UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL FRANCISCO DE MIRANDA

Unidad Curricular Farmacología I

BIOTRANSFORMACIÓN DE LOS
FARMACOS

FACILITADOR:
Dra. Fadua Zoghbe
*Medico Cirujano
*Anestesiólogo
*Medico Ocupacional
*Docente Universitario
 BIOTRANSFORMACIÓN

Una capacidad metabólica

singular que los animales
superiores y el ser humano han
adquirido en el transcurso de la
evolución, es la de metabolizar
compuestos extraños para el
organismo, sin relevancia para
su metabolismo energético,
para facilitar su eliminación del
organismo.
 BIOTRANSFORMACIÓN

Conversión química o
transformación, de fármacos o
sustancias endógenas en
compuestos más fáciles de
eliminar.
En términos de metabolismo estas
modificaciones pueden producir
metabolitos activos, metabolitos
inactivos, productos
metabólicos con menor, mayor o
distinta actividad farmacológica.
 BIOTRANSFORMACIÓN

XENOBIOTICOS

Suelen ser de
naturaleza lipofílica

A diferencia de los
compuestos volátiles

O los hidrosolubles

LA ELIMINACIÓN DE LOS COMPUESTOS LIPÓFILOS ES MUCHO MÁS PROBLEMÁTICA,

POR LO QUE SU ACUMULACIÓN EN EL ORGANISMO PUEDE LLEGAR A
DESENCADENAR FENÓMENOS DE TOXICIDAD.
BIOTRANSFORMACIÓN
CONTRIBUYE DE FORMA MAYORITARIA A LA FUNCIÓN DE
FACILITAR LA ELIMINACIÓN DE LOS XENOBIÓTICOS LIPÓFILOS

MEDIANTE UN CONJUNTO DE REACCIONES, GLOBALMENTE

DENOMINADAS DE BIOTRANSFORMACIÓN,
EN LAS QUE SE MODIFICA DE MANERA MÁS O MENOS COMPLEJA
LA ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS XENOBIÓTICOS PARA
AUMENTAR SU HIDROSOLUBILIDAD Y ASÍ FACILITAR SU
ELIMINACIÓN.

SIGUEN EN IMPORTANCIA AL HÍGADO, EN CUANTO A SU

CAPACIDAD PARA METABOLIZAR XENOBIÓTICOS.

TAMBIÉN CONTRIBUYEN A ESTOS PROCESOS DE

BIOTRANSFORMACIÓN LOS MICROORGANISMOS SAPROFÍTICOS
QUE COLONIZAN EL TRACTO INTESTINAL.
BIOTRANSFORMACIÓN

El fenómeno de la biotransformación de
xenobióticos.
 A) Los xenobióticos (fármacos) con
los que entramos en contacto solo
pueden eliminarse con facilidad del
organismo si son volátiles o
hidrosolubles.
 B) Los compuestos lipófilos, cuya
tendencia es la de acumularse en los
entornos lipídicos del organismo,
necesitan sufrir reacciones de
biotransformación (de Fase I y/o
Fase II) que los hagan hidrosolubles
para facilitar su eliminación renal o
biliar-fecal.
 BIOTRANSFORMACIÓN

 Los fármacos son xenobióticos.

 En su tránsito a través del organismo, son absorbidos y
distribuidos a través de los fluidos corporales hasta
alcanzar los tejidos y órganos diana, en donde ejercen su
acción farmacológica y farmacodinámica específica.
 Solo una pequeña parte alcanza el tejido/receptor/enzima
diana mientras que la mayor parte sufre modificaciones
(metabolizados) y finalmente son eliminados.
 Los fármacos pues, son susceptibles de ser metabolizados
mediante las reacciones de biotransformación lo que
facilita asimismo su eliminación del organismo.
BIOTRANSFORMACIÓN

ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS

IMPLICADAS
 Etapas en la biotransformación de
xenobióticos (compuestos foráneos,
ajenos al metabolismo celular), sufren
distintos procesos en el organismo,
encaminados a facilitar su eliminación y
evitar su acumulación y potenciales
efectos tóxicos.
LOS PROCESOS SE AGRUPAN EN FASES.
 En la Fase I, los xenobióticos sufren
reacciones de funcionalización de
distinta naturaleza, destinadas a
introducir nuevos grupos funcionales en
la melécula.
 En la Fase II, los metabolitos son
conjugados con moléculas endógenas,
lo que finalmente facilita notablemente
su eliminación del organismo (Fase III).
 BIOTRANSFORMACIÓN

ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS IMPLICADAS

Las reacciones de fase I son catalizadas por un

grupo de enzimas que se encuentran tanto:
En la fracción citosólica celular
se encuentran otras
En la fracción microsomal actividades enzimáticas, no
destaca sobre todo la oxidativas, incluidas también
presencia de una actividad en las reacciones de fase I tales
monooxigenasa singular. como las esterasas, reductasas,
deshidrogenasas e hidrolasas,
etc.
• Son enzimas que hacen uso del
oxígeno molecular
• Del que utilizan uno de los átomos
MONOOXIGENASAS
para oxigenar al xenobiótico LAS
(oxidación + incorporación de
oxígeno a una molécula orgánica)
• Al tiempo que el otro átomo
termina reducido a H2O.
BIOTRANSFORMACIÓN
 BIOTRANSFORMACIÓN
Existen dos grandes familias de
oxigenasas en el hígado:
Dependientes de citocromo
Y las flavín monooxigenasas
P450 (denominadas P450,
(denominadas FMO).
CYP)
A diferencia de las
segundas, la acción de los
CYP requiere de la
coparticipación de una
enzima auxiliar
(CYPreductasa), a través de
la cual fluyen los electrones
necesarios para la reducción
de uno de los átomos de
oxígeno hacia la formación
de H2O.
 BIOTRANSFORMACIÓN

 Las monooxigenasas dependientes

del citocromo P450 (denominadas
de manera abreviada P450) es un
conjunto de hemoproteínas de
peso molecular alrededor de los 50
Kda (kilodalton).
 Los genes que las codifican
(denominados CYP, de manera
abreviada) son posiblemente los
más estudiados y mejor conocidos,
dentro de las enzimas de
metabolización de fármacos.
BIOTRANSFORMACIÓN
 Nomenclatura y clasificación de
los principales CYP humanos.
 Existen en el genoma humano
alrededor de 50 genes CYP.
 La clasificación de los genes
CYP en familias y subfamilias se
basa en el grado de homología
existente en la secuencia de
aminoácidos.
 Alrededor de 10 genes CYP, que
codifican por sendas enzimas
P450, son relevantes en el
metabolismo de fármacos
(realzados en negrita).
 BIOTRANSFORMACIÓN
MECANISMO DE LA CATÁLISIS DEL CITOCROMO P450
 El citocromo se encuentra en estado
Fe+3, y en estas condiciones se une el
xenobiótico (1).
 El citocromo es reducido (Fe+3 →
Fe+2) gracias al citocromo P450
reductasa que recibe sus electrones a
partir de NADPH (2).
 Es en ese momento cuando el oxígeno
molecular entra en el centro catalítico
de la enzima asociándose al grupo
hemo (3).
 Un segundo electrón canalizado a
través del citocromo b5 permite
reducir parcialmente a la molécula de
oxígeno unida que, junto con un H+,
libera uno de sus átomos en foma de
H2O (4).
 El otro átomo de oxígeno oxida al
xenobiótico que se encuentra en el
centro catalítico de la enzima (5)
 y finalmente se libera de la enzima
(6).
 BIOTRANSFORMACIÓN
Los citocromos son enzimas que están implicados en un importante
número de reacciones químicas
 Hidroxilación
aromática
 Hidroxilación
alifática
 N-Dealquilación
 O-Dealquilación
 Deanimación
 N-Oxidación
 Sulfoxidación
 BIOTRANSFORMACIÓN

LAS FLAVÍN-MONOOXIGENASAS

A diferencia de los
citocromos, son
Estas enzimas están
enzimas que poseen
implicadas en la
Existen distintas como coenzima
Ocupan el segundo oxigenación de
isoformas que se flavina-adenosina
lugar en importancia compuestos
localizan dinucleótido (FAD) y
en cuanto a las nitrogenados (con la
mayoritariamente en son capaces de
oxidaciones formación de N-
el hígado, pero utilizar directamente
metabólicas. óxidos),
también en pulmón. NADPH como
organofosforados y
cofactor para reducir
organosulfurados.
uno de los dos
átomos de oxígeno
• A diferencia de los citocromos P450, la
interacción del xenobiótico con la enzima es
singular:
mucho más laxa.
acción catalítico es
• La oxidación se produce a través de un Su mecanismo de
intermedio reactivo oxidante generado en el MONOOXIGENASAS:
mismo centro catalítico de la enzima
(hidroperoxi-flavin monooxigenasa) que oxida
LAS FLAVÍN-
al fármaco.
BIOTRANSFORMACIÓN
 BIOTRANSFORMACIÓN

Finalmente existen otras reacciones de

oxidación, catalizadas por diversas enzimas.
*En primer lugar las aminooxidadas *En segundo lugar la xantina
MAO (monoaminooxidasa) y DAO oxidasa,
(diaminooxidasa) *Que convierte hipoxantina en
*Encargadas de la desaminación xantina y finalmente en ácido úrico,
oxidativa de substratos endógenos pero que es capaz de oxidar
(la mayor parte de aminas biógenas, también distintos fármacos
tales como dopamina, serotonina, (teofilina, 6-mercaptopurina,
norepinefrina y epinefrina). alopurinol).
 BIOTRANSFORMACIÓN

Reacciones de oxidación son también las deshidrogenaciones

catalizadas por alcohol y aldehído deshidrogenasas, enzimas
poco específicas que se encuentran abundantes en el citosol
de los hepatocitos, y participan en el metabolismo de
alcoholes de cadena corta, principalmente etanol.

Las reacciones de reducción son catalizadas

fundamentalmente por la NADPH citocromo reductasa
microsomal, así como por la enzima citosólico diaforasa.
Existen actividades nitro- y azo-reductasas en las que
participan enzimas citosólicas, así como la flora bacteriana, lo
que se pone de manifiesto en aquellos fármacos que sufren
un ciclo enterohepático.
 BIOTRANSFORMACIÓN

 Con relación a las reacciones de hidrólisis, el hígado posee una

importante actividad esterásica con al menos tres familias de
esterasas identificadas, en relación al metabolismo de los
xenobióticos (esterasas tipos A, B y C).
 Finalmente, por su importancia cabe destacar las reacciones de
hidrólisis de ésteres y de amidas, y las de hidratación. Dentro de
esta última, cabe señalar la catalizada por la epoxidohidrolasa,
enzima que convierte un epóxido en un diol por su relevancia en
la detoxificación de epóxidos aromáticos cancerígenos.
 BIOTRANSFORMACIÓN

Las reacciones de fase II facilitan la

Los conjugados con ácido
conjugación de los xenobióticos, o
glucorónico son formados por la
de los metabolitos generados en
enzima UDP-glucoronil transferasa,
las reacciones de fase I, con
de la que existen varias isoformas
moléculas endógenas tales como el
con distintas especificidades en
ácido glucorónico, glutation, sulfato
cuanto a substrato.
o aminoácidos.

La enzima utiliza un éster

uridíndifosfato del ácido
glucorónico (UDPGA), como
donador de ácido glucorónico y es
capaz de formar O-, N- y S-
glucoronatos.
En el hígado predomina la isoforma
UGT1A1, pero también existe
actividad UGT en la mayor parte de
los tejidos.
 BIOTRANSFORMACIÓN
La conjugación con glutation está catalizada por la glutationtransferasa (GST), enzima de la que se
conocen seis isoformas que difieren en cuanto a la especificidad por el substrato y su distribución
tisular.

La enzima usa directamente GSH, formando tioéteres.

Los conjugados con glutation son eliminados directamente por la bilis, y en menor medida por la orina.

En este último caso, antes de ser excretado, el conjugado con GSH sufre un proceso metabólico por el
que secuencialmente es eliminado el resto γ-glutámico, la glicina, de la molécula de GSH y finalmente
es acetilado el grupo amino de la cisteína, dando origen a derivados del ácido mercaptúrico que son
los metabolitos que finalmente aparecen en la orina.

Existe actividad GST en aquellos tejidos que están en contacto con el O2, o bien en los que existe un
metabolismo oxidativo importante.
 BIOTRANSFORMACIÓN

 En el hígado tienen también lugar otras reacciones

de fase II. Cabe mencionar la conjugación con
sulfato (donador PAPS, fosfoadenosil-fosfosulfato),
la conjugación con aminoácidos (principalmente
glicina, cisteína), y la N-acetilación catalizada por la
NAT-2.
 BIOTRANSFORMACIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN, BIOACTIVACIÓN Y
DETOXIFICACIÓN
 BIOTRANSFORMACIÓN
CIRCU
L
A
CI
O
N
E
N
T
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R
O
H
E
P
A
TI
C
A
 BIOTRANSFORMACIÓN
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS
La variabilidad del paciente Una característica durante el metabolismo de un fármaco, es
que puede variar significativamente entre diferentes pacientes. Esto afecta a la eficacia
y la toxicidad del fármaco para pacientes con un metabolismo muy alto o muy bajo.
Existen diversos factores que pueden afectar el metabolismo en un paciente, como:
 Condición fisiológica: Variaciones en la herencia genética, Edad (reducida en ancianos
y recién nacidos), Sexo, Especie y Raza
 Condición clínica: (Trastornos hepáticos, Insuficiencia cardíaca avanzada)
 Interacciones con otros medicamentos concurrentes
 Fases del metabolismo: generalmente hay dos fases del metabolismo de los fármacos.
Fase I: reacciones no sintéticas tales como la escisión (por ejemplo, oxidación,
reducción, hidrólisis), la formación o modificación de un grupo de funciones. Fase II:
reacciones sintéticas tales como conjugación con una sustancia endógena (por
ejemplo, sulfato, glicina, ácido glucurónico). Los metabolitos formados en la Fase II por
reacciones sintéticas son más polares, y por lo tanto pueden ser excretados en la orina
o la bilis más fácilmente. Estas fases no son secuenciales y se refieren al tipo de
reacción, no el orden en las que se llevan a cabo.
 BIOTRANSFORMACIÓN

VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL: CONSECUENCIAS

 Existe una gran variabilidad interindividual en la respuesta a los
medicamentos, tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad,
de forma que diferentes pacientes responden de forma dispar a la misma
medicación.
 Esto es debido a factores genéticos y no genéticos.
 La farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica del
individuo según el genotipo.
 Su objetivo es optimizar el tratamiento a nivel individual, ir a una terapia
personalizada más segura y eficiente que permita al clínico seleccionar el
fármaco correcto, a la dosis adecuada, para el paciente indicado.
 En la primera parte de esta revisión se analizan diferentes aspectos de la
relación entre genética y respuesta terapéutica, así como el concepto,
historia, objetivos y las diferentes áreas de estudio de la farmacogenética.
 BIOTRANSFORMACIÓN
INTERACCIÓN POR CAUSAS FARMACOCINÉTICAS

INDUCCION ENZIMATICA

• Inducción enzimática El fármaco inductor (desencadenante) estimula

un exceso de producción de una isoenzima metabolizadora,
generalmente del complejo CYP.
• La inducción es un proceso dosis-dependiente y necesita días o
semanas para instaurarse (relacionado con la síntesis de la isoenzima).
• El proceso de inducción enzimática puede dar 3 posibles resultados:

Ineficacia del fármaco objeto por

mayor metabolismo Ej. Tolerancia
farmacocinética: El fármaco es
inductor de su propio metabolismo
(ej. carbamazepina) y días después
del comienzo de tratamiento puede
ser necesario un ajuste de dosis
para evitar ineficacia
Toxicidad por generación de
metabolitos tóxicos Ej. Paracetamol
Utilidad terapéutica Ej. Fenobarbital
en neonatos con ictericia para
inducir metabolismo de bilirrubina
Ej. Administración de rifampicina
junto a anfotericina B para reducir
nefrotoxicidad
 BIOTRANSFORMACIÓN
Ej. azatioprina + alopurinol (inhibidor de xantina oxidasa) ↓ mielodepresión por mercaptopurina (metabolito de azatioprina)

INTERACCIÓN POR CAUSAS FARMACOCINÉTICAS

IMHIBICION ENZIMATICA

• Se trata de un proceso de mayor relevancia clínica que el de la

inducción enzimática.
• Es especialmente importante en pacientes con VIH en tratamiento
TARGA: combinan inhibidores de proteasa (inhibidores enzimáticos) y
politerapia.
• Al ralentizar el metabolismo de algunos fármacos, 3 respuestas
posibles:

• Aumento del efecto del fármaco objeto Ej. terfenadina + antimicótico imidazólico
(inhiben CYP3A) ↑ taquicardia
• Pérdida de actividad de profármacos Ej. clopidogrel + omeprazol (inhibidor)
• Utilidad terapéutica Ej. azatioprina + alopurinol (inhibidor de xantina oxidasa) ↓
mielodepresión por mercaptopurina (metabolito de azatioprina)
 GRACIAS
POR SU
ATENCION