CAPÍTULO:6

metabolismo de los fármacos

Presentado por:
Juliana Sierra
Angie Romero
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DEFINICIÓN

conjunto de modificaciones
químicas que sufren los fármacos
en el organismo por la acción de
diferentes enzimas.

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 Los seres humanos entran en contacto con miles de sustancias
Enfrentando los químicas extrañas o xenobióticos (sustancias extrañas para el
organismo) a través de la dieta y la exposición a contaminantes
xenobióticos ambientales. Los humanos,por fortuna, han desarrollado un
medio para eliminar muy rápido los xenobióticos para que no se
acumulen en los tejidos y causan daño. Las plantas son una
fuente común de xenobióticos en la dieta, que proporcionan
muchos productos químicos, en su estructura diversos, algunos
de ellos se asocian con la producción de pigmentos y otros, que
en realidad son toxinas (llamadas fitoalexinas) que protegen a las
plantas de los depredadores.

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 Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos se han
categorizado, a lo largo de la historia, como:

LAS FASES DEL FASE 1: suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis

que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
METABOLISMO LOS convierte químicamente más activo, cambio de actividad
MEDICAMENTOS o inactividad

FASE 2: suelen ser reacciones de conjugación que por lo

general inactivan el fármaco, suele actuar sobre el grupo
reactivo introducido en la FASE 1.

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 Las enzimas metabolizadoras de xenobióticos están presentes
en la mayoría de los tejidos del cuerpo, con los mayores
niveles localizados en el tracto GI (hígado, intestino delgado y
grueso). El intestino delgado juega un papel crucial en el
metabolismo de los medicamentos.
SITIOS DEL
Los medicamentos administrados por vía oral están expuestos
METABOLISMO DE LOS primero a la flora GI, que puede metabolizar algunas drogas.
Durante la absorción, los fármacos se exponen a las enzimas
MEDICAMENTOS metabolizadoras de los xenobióticos en las células epiteliales
del tracto GI, que constituye el sitio inicial del metabolismo de
los medicamentos. Una vez absorbidas, las drogas ingresan a
la circulación portal y son trasladadas al hígado, donde
pueden ser metabolizadas en extensión (el “efecto de primer
paso”).

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 ● CYP: la superfamilia del citocromo P450: Las enzimas
citocromo P450 son las principales responsables del
metabolismo de la mayoría de los fármacos antineoplásicos.
Estas enzimas catalizan reacciones de fase I de
biotransformación de xenobióticos, generalmente
introduciendo o exponiendo un grupo funcional hidrofílico en
el fármaco.

● Monooxigenasas que contienen flavina: forma otra

superfamilia de enzimas de la FASE 1 se expresan con
mayor abundancia en el hígado y se encuentran adheridas al
REACCIONES DE FASE 1 retículo endoplásmico.

● Enzimas hidrolíticas: Las enzimas hidrolíticas aceleran las

reacciones en las que una sustancia se rompe en
componentes más simples por reacción con moléculas de
agua. ... La enzima que controla la descomposición de la
urea recibe el nombre de ureasa; aquellas que controlan la
hidrólisis de proteínas se denominan proteasas.

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 Hay un gran número de enzimas de conjugación de fase 2,

todas las cuales se consideran de naturaleza sintética

porque dan como resultado la formación de metabolitos con

masa molecular incrementada. Por lo regular, las reacciones

de fase 2 también terminan la actividad biológica del

REACCIONES DE FASE 2 fármaco, aunque hay excepciones: para la morfina y el
ENZIMAS DE minoxidil, los conjugados de glucurónido y sulfato,
CONJUGACIÓN respectivamente, son más activos en su farmacología que

las matrices.

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 ● GLUCURONIDACIÓN es una de las más importantes
reacciones de fase II. Participa en la eliminación de un gran
número de metabolitos endógenos tales como la bilirrubina y
una amplia gama de xenobióticos, mediante la
transformación de estos últimos en compuestos solubles en
agua.

● SULFATACIÓN Las SULT, localizadas en el citosol,

conjugan el sulfato derivado de PAPS a hidroxilo y, con
menor frecuencia, a grupos amino de compuestos
REACCIONES DE FASE 2 aromáticos y alifáticos. Al igual que todas las enzimas
metabolizadoras de xenobióticos, las SULT metabolizan una
ENZIMAS DE amplia gama de sustratos endógenos y exógenos.

CONJUGACIÓN ● CONJUGACIÓN DEL GLUTATIÓN catalizan la

transferencia de glutatión a electrófilos reactivos,
una función que sirve para proteger las macromoléculas
celulares de la interacción con electrófilos que contienen
heteroátomos electrofílicos y, a su vez, protegen el ambiente
celular contra daños

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 ● N-ACETILACIÓN citosólicos son responsables del
metabolismo de fármacos y agentes ambientales que
contienen un grupo amino aromático o hidracina. La adición
del grupo acetilo del cofactor acetil coenzima A, con
frecuencia da lugar a un metabolito que es menos soluble
en agua porque la posible amina ionizable es neutralizada
por la adición covalente del grupo acetilo.

● METILACIÓN Con la excepción de una secuencia de firma

REACCIONES DE FASE 2 que se conserva entre los MT, la conservación en la
secuencia es limitada, lo que indica que cada MT ha
ENZIMAS DE evolucionado para mostrar una función catalítica única.
Aunque el tema común entre los MT es la generación de un
CONJUGACIÓN producto metilado, la especificidad del sustrato es alta y
distingue las enzimas individuales.

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 Cualquier xenobiótico que ingrese al cuerpo debe eliminarse
mediante el metabolismo y la excreción, a través de la orina o
bilis/ heces. Los mecanismos del metabolismo y la excreción
evitan que los compuestos extraños se acumulen en el cuerpo
y posiblemente causen toxicidad. En el caso de las drogas, el
metabolismo inactiva con normalidad su efectividad terapéutica
PAPEL DEL y facilita su eliminación. La extensión del metabolismo puede
determinar la eficacia y la toxicidad de un medicamento al
METABOLISMO controlar su vida media, biológica.

XENOBIÓTICO EN EL Si un medicamento se metaboliza de manera acelerada, pierde

muy rápido su eficacia terapéutica. Esto puede ocurrir si las
USO SEGURO Y EFICAZ enzimas específicas involucradas en el metabolismo son
demasiado activas o son inducidas por factores dietéticos o
DE LAS DROGAS ambientales. Si un medicamento se
metaboliza demasiado lento, puede acumularse en el torrente
sanguíneo y, en consecuencia, la eliminación plasmática del
fármaco disminuye, el AUC se eleva, y la exposición al fármaco
puede exceder los niveles clínicamente apropiados.

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 .
Los xenobióticos pueden influir en el metabolismo de los
medicamentos,activando la transcripción e induciendo la expresión
de genes que codifican las enzimas metabolizadoras de fármacos.
Por lo tanto, un compuesto extraño puede inducir su propio
metabolismo, al igual que lo hacen ciertas drogas. Una
consecuencia potencial de esto es una disminución en la
INDUCCIÓN DEL concentración del fármaco, en el plasma, a lo largo del tratamiento,
lo que resulta en la pérdida de eficacia, ya que el metabolismo
METABOLISMO DE LOS autoinducido del medicamento excede la tasa con la que la nueva
droga ingresa al cuerpo.
FÁRMACOS

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 Existen dos elementos clave, asociados con el desarrollo exitoso
de los medicamentos: eficacia y seguridad. Ambos dependen del
PAPEL DEL metabolismo de los medicamentos. Es necesario determinar qué
enzimas metabolizan un nuevo candidato a fármaco para predecir
METABOLISMO DE LOS si el compuesto puede
causar interacciones farmacológicas, o ser susceptible a una
FÁRMACOS EN EL marcada variación interindividual en el metabolismo, debido a
polimorfismos genéticos.
DESARROLLO DE
MEDICAMENTOS

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