Institutomexicano

Instituto mexicanodeldelseguro
segurosocial
social
Hospitalde
Hospital deespecialidades
especialidades“Centro
“Centromédico
médiconacional
nacional
deoccidente”
de occidente”
Serviciode
Servicio degastroenterología
gastroenterologíayyendoscopia
endoscopia
digestiva.
digestiva.

Colangitis biliar primaria y

síndrome de sobreposición.
Residente de primer año de gastroenterología:
Dr Alvaro Ismael Calleros Camarena.

Lunes 30 de septiembre del 2019

Abreviaturas
• CBP: Colangitis biliar primaria
• ANA: Anticuerpos antinucleares
• AMA: Anticuerpos antimitocondriales
• FA: Fosfatasa alcalina
• GGT: Gama glutmail transpeptidasa
• EHT: Enfermedad hepática terminal
• CHC: Carcinoma hepatocelular.
• UDCA: Ácido Ursodeoxicólico
• OCA: Ácido Obeticólico.
 Agenda

Factores de Manifestaciones
Introducción Patogénesis Pruebas séricas Histología
riesgo clínicas

Tratamiento de Tratamiento de
Patologías
las los síntomas Tratamiento Diagnóstico Epidemiología
relacionadas
complicaciones asociados

CBP en
Síndrome de
condiciones Comentarios Conclusiones.
sobreposición.
especiales
Objetivo

Conocimiento de la enfermedad, sus factores de riesgo y

manifestaciones para conseguir realizar diagnósticos
adecuados, sin uso de pruebas cruentas innecesarias y dar el
mejor manejo para cada paciente de manera individualizada.
 Introducción

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology
 Patogénesis
Perdida de tolerancia
a PDC-E2

Producción de anticuerpos y
Disminución de HCO3 cascada inflamatoria
y fosfatidil colina
intraductales
Daño por sales
biliares

Apoptosis y scenesencia

Fibrosis.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Patogénesis

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

autoanticuerpos
Prevalencia de

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

 Factores de riesgo para CBP
Factores de riesgo Sobrevivientes a bomba nuclear de Nagasaki OR 32.5
medioambientales
Tabaquismo OR 1.6-1.8
Aerosol para cabello OR 1.5-1.8
Terapia de reemplazo hormonal. OR 1.6
Infecciones de tracto urinario
Factores genéticos Gemelos monozygotos OR 57100

Familiar con CBP OR 10.7

Familiares con otros trastornos autoinmunes. OR 6

HLA DQ21, Genes relacionados con la vía inflamatoria de Il-12.

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

 Manifestaciones clínicas
Prurito
colestático 20-
70%
Complejo de
Depresión Sicca

Síndrome de
Dolor
piernas
abdominal
inquietas

Fatiga 50-80% En una cohorte de UK de 770 pacientes

61% fueron detectados en etapas asintomáticas
50% desarrollaron síntomas 5 años después
95% después de 20 años.
Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Pruebas séricas.
Elevación leve de Alargamiento de
Elevación de FA y
Aminotransferasas Hiperbilirrubinemia tiempo de
GGT
(<500ui/ml). protrombina.

Elevación de cobre Hipoalbuminemia, AMA´s 90-95%.

Eosinofilia leve
sérico. trombocitopenia. ANA’s 25-70%

Elevación selectiva ANAs sp100 o gp220

de IgM 80-95% de Anti kelch-like 12
los pacientes. Anti hexoquinasa 1

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology Lindor KD, et al. AASLD (2018).
 Pruebas séricas. Aparecen
6-10 años
antes

0.5% de la No se
relacionan
población
con la
general severidad.

Anticuerpos
antimitocondriales.

sífilis, TB, 10% de

miocarditis
y otras AMAs -.

AMAs:
>1:40
Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology
 Histología
Especifico
“Colangitis linfocítica
• Lesiones Floridas
granulomatosa no supurativa.“
Sensible
• Colangitis no supurativa focal y segmentaria.
• Granulomas próximos a ductos biliares

Poco sensible
• Hepatitis de interfase
• Focos de inflamación lobular

Enfermedad avanzada
• Ductopenia
• Puentes de fibrina

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Estadios de CBP
Clasificación de Ludwig y
Schewer.
• Estadio I: infiltrado
linfocitario en los tractos
portales
• Estadio II: mayor grado de
infiltración, se extiende más
allá de la placa limitante.
• Estadio III: puentes de
fibrosis
• Estadio IV: cirrosis.

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

Lindor KD, et al. AASLD (2018).
 Estadios de CBP

Estadios por Nakanuma Estadios por Nakanuma

• Medición de la actividad • 0 estadio 1: progresión

mínima a cirrosis
inflamatoria
• 1-3 estadio 2: leve
• Identifica 4 estadios, califica de 0- progresión a cirrosis.
3:Fibrosis, perdida de ductos • 4-6 estadio 3: moderada
biliares, y depósitos de gránulos progresión a cirrosis.
positivos a orceinas. • 7-9 estadio 4:
• Pronótico a 10 años. progresión avanzada

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Epidemiología.
Se estima que una de cada 1000 mujeres mayores de 40 años viven con CBP.

Prevalencia de 3.5 por 100,000 habitantes.

Incidencia 0.1-3 casos por año por 100,000 habitantes.

Nativos americanos incidencia mucho más alta 71.5/100,000.

Relación mujer:hombre de 3-22:1

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

 Condiciones extrahepáticas relacionadas con
CBP

Hasta 84% de los

pacientes con CBP cursan
con EAI concomitantes

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

 Diagnóstico de CBP
Sospecha
Cuadro
clínico 2 de los siguientes
Evidencia bioquímica de colestasis.
AMA >1/40 o ANA sp100 o gp210
Patrón Histología típica.
Ictericia
colestásico

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017). Lindor KD, et al. AASLD (2018).
 Estratificación de riesgo de CBP
• Alto o bajo riesgo según respuesta a UDCA y progresión de la enfermedad
• Supervivencia de 80% a 10 años en pacientes con UDCA. Pacientes sin manejo tienen una sobrevida de 8-9 años. 25% desarrollan EHT

Pruebas de Medición de
Perfil Marcadores Caracteristicas
Demográficos: Sintomas: función presión
serológico: de fibrosis: histológicas:
hepática: portal:

Ductopenia,
Menores de inflamación,
fatiga y Bilirrubinas Presencia
45. Sexo ELF/APRI fibrosis. GPVH
prurito y albúmina de ANAS
masculino Estadio
Avanzado.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Definición de inadecuada respuesta a
tratamiento.
Falla al tratamiento.
• Definiciones cualitativas binarias: toman en cuenta bilirrubinas y FA.
• Sistema de pronóstico continuo: Muestran mejor predicción que las mejores definiciones
cualitativas binarias.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 The UK-PBC Risk Scores

For Patients with PBC at any stage

Event Liver transplantation and liver-related death

Measurement LLN ULN

BIL12

TA12

ALP12

albumin

platelets

#####

Risk of event up to 5 years (%) #####

#####

Risk of event up to 10 years (%)

#####
#####

Risk of event up to 15 years (%)

#####

http://www.uk-pbc.com/resources/tools/riskcalculator/
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
 https://www.globalpbc.com/globe
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
 Curso y complicaciones.
PBC puede existir por periodos largos de tiempo de manera
asintomática.
Presentación Pronóstico Supervivencia sin
Asintomáticos 66-83% desarrollarán síntomas en 10 tratamiento
años
Estadio histológico I y II Cirrosis 4-6 años Sintomático 5-7 años
Sintomáticos Supervivencia 9 años
Asintomático 10 años 50-
Bilirrubinas 2-3.9 mg/dl Sobrevida 4 años 70%
Bilirrubinas >4 mg/dl Sobrevida 2 años

MELD, para evaluar la mortalidad y necesidad de trasplante en estos pacientes.

Lindor KD, et al. AASLD (2018).
Primary billiary cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology
 Complicaciones
Cirrosis

Disminución
Hipertensión
de vitaminas
portal
liposolubles

Carcinoma
Osteoporosis
hepatocelular

Prurito

Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology

 Terapias para disminuir la progresión de la
enfermedad.
Lenta UDCA- Buena
progresión… respuesta en
Utilidad parámetros
terapéutica? bioquímicos.

Alto riesgo
Bajo riesgo
respuesta
permanecen
incompleta a
igual
manejo.

Lindor KD, et al. AASLD (2018).

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Ácido Ursodeoxicólico.

UDCA tiene Efectos adversos,

Su uso se recomienda
en todo paciente con
CBP.
propiedades aumento de 3kg en 12
La dosis adecuada es
antiapoptoicas en meses, adelgazamiento
entre 13-15mg/kg/ día.
hepatocitos y del cabello, diarrea o
colangiocitos. flatulencia.

Disminución de tasa de
progresión a EHT o No hubo mejoría en
Se considera seguro
trasplante en pacientes pacientes con bajo
durante el embarazo.
con PBC moderada o riesgo
severa.

Lindor KD, et al. AASLD (2018).

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Ácido Obeticólico.

OCA es un ácido biliar semisintético, hidrofóbico, con alta afinidad por FXR.

EL uso de dosis de 10mg día se ha asociado con disminución significativa de

transaminasas, FA y BT.

El manejo con OCA se asocia a aumento del prurito en 10% de los pacientes.

Cambios transitorios y reversibles del perfil lipídico (disminución de HDL,

aumento de LDL)
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Medicamentos sin autorización FDA

Budesonide

• En pacientes con CBP y hepatitis de interfase florida hay estudios

anecdóticos que demuestran mejoría histológica con su uso en
combinación con UDCA.

Fibratos

• Estudios de uso de bezafibrato 400mg + UDCA con normalización de FA

en 45% de los pacientes que no respondienron a UDCA solos, así como
disminución del prurito, efectos similares se observaron con fenofibrato.

Lindor KD, et al. AASLD (2018).

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Manejo de los síntomas y manifestaciones
extrahepáticas.
Prurito

• Uso de emolientes, crema de avena, mantener la piel hidratada.

• Baños con agua fría
• Terapia psicológica para disminuir adicción al rascado
• Buscar por otras alergias, IgE, eosinofilia
• Colestiramina, colestipol, colesevelam.
• Rifampicina,
• Antagonistas orales de opiáceos, naltrexona, nalmefene.
• Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, gabapentina, uso empírico,
• No se recomienda el uso de antihistaminicos.
• Trasplante hepático /plasmaféresis /diálisis de albúmina.
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Fatiga
• Fatiga central se asocia con deterioro cognitivo, pobre
memoria y concentración.
• Fatiga periférica se asocia a cansancio corporal, falta de
energía anhedonia, astenia adinamia.
• No existe tratamiento especifico, no mejora con trasplante.
• Descartar y tratar otras patologías.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Fenómeno de Síndrome de
Complejo de Sicca
Raynaud CREST
• Lagrimas y saliva • Uso de guantes, • Envío a
artificiales. calentadores de reumatólogo.
• Pilocarpina o extremidades,
cevimelina en evitar clima frio,
casos bloqueadores de
refractarios. canales de
calcio.

Lindor KD, et al. AASLD (2018).

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Manejo de las complicaciones de la
enfermedad hepática crónica.
Osteoporosis
• puntaje T en cabeza de fémur -1.5
• Suplementación de calcio y vitamina D.
• Bifosfonatos
Substitución de vitaminas liposolubles.
• Deficiencia de vitaminas ADEK es poco común.
• FR: ictericia de larga duración, osteomalacia o aquellos que están esperando
trasplantes.
• vitamina K profiláctica: colestasis severa y sangrado, previo a cualquier procedimiento
invasivo.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Manejo de las complicaciones de enfermedad
hepática crónica.
Hiperlipidemia. Varices

Se recomienda manejo hipolipemiante en pacientes con Varices esofágicas de manera temprana (sexo masculino,
síndrome metabólico albúmina baja, bilirrubinas e INR elevados).

En pacientes con CBP y plaquetas por debajo de 140mil, o

un puntaje de riesgo de mayo >4.5 se recomienda
endoscopia.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Manejo de las complicaciones de enfermedad
hepática crónica.
Carcinoma hepatocelular.

• 0.36/100mil personas año

• FR Sexo masculino y respuesta inadecuada a UDCA
• Se recomienda tamizaje con USG y AFP cada 6 meses en pacientes con CBP y cirrosis.

Trasplante hepático

• Se debe considerar si ya existen complicaciones de cirrosis

• MELD>15, bilis arriba de 3mg/dl, Prurito intratable, Score de Mayo >7.8
• Supervivencia 85% a 5 años.
• Se ha asociado el uso de Tacrolimus con la aparición de CBP en el hígado trasplantado.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
 CBP y embarazo

Cuando el
Colestiramina y
Confusión con UDCA seguro prurito sea
Empeoramiento rifampicina
colestasis del durante el intolerable la
de los síntomas seguros en
embarazo embarazo plasmaféresis
tercer trimestre
puede ayudar.

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Síndrome de sobreposición.
CBP clásica se caracteriza por tener solo un mínimo de hepatitis lobular
y de interfase, sin embargo, 8-10% cuentan con características de HAI.

Síndrome de Forma
CBP con HAI
sobreposición Hepatitica de
secundaria
CBP-HAI. CBP

Lo importante es hacer el diagnóstico de que pacientes se beneficiarán de manejo con inmunosupresoeres

además de UDCA.
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of gastroenterology
 Definición y diagnóstico

Todo paciente que

Pacientes con HAI
desarrolle
que desarrollan HAI con AMA
síntomas de HAI o
elevación de FA o positivos no es
no responda a
síntomas como Dx.
UDCA requiere
prurito, sx Sicca
biopsia hepática

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Criterios de Paris

CBP y al menos dos de los siguientes.

• FA>2 X LSN o GGT>5 X LSN
• AMA >1:40
• Lesón florida en cortes histológicos

Y dos de las siguientes 3 características

• ALT>5 X LSN
• IgG >2veces el límite superior normal o anti músculo liso positivos.
• Hepatitis de interface moderada o severa
Lindor KD, et al. AASLD (2018).
Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).
 Tratamiento de síndrome de sobreposición.
CBP y HAI al Se considera peor pronostico
mismo Sin estudios prospectivos para manejo concomitante de UDCA y esteroides.
tiempo o CBP Se recomienda dar manejo con UDCA e inmunosupresión.
primero. Prednisona y shunt a azatioprina.
Si hay datos de remisión suspender la inmunosupresión y vigilar.

Pacientes Se desconoce si se benefician del uso de UDCA.

con HAI que
desarrollan
Igual se recomienda iniciarlo.
datos clínicos
de CBP

Hirschfield GM, et al. Journal of Hepatology. (2017).

 Comentarios

Nenúfares, Claude Monet

Paris Francia. 1909.
Conclusiones
• CBPes una enfermedad crónica que se caracteriza por la progresión lenta
pero segura a EHT
• La evaluación de riesgo y progresión a EHT deben realizarse con el
propósito de llevar a los pacientes a trasplante de manera oportuna
• Las manifestaciones extrahepáticas pueden ser incapacitantes, hay que
preguntar de manera activa por los mismos para dar manejo en caso
posible, así como buscar causas alternas o enfermedades autoinmunes
agregadas.
• El síndrome de sobreposición es una entidad poco entendida, la cal tiene
peor pronóstico que CPB sola. El manejo inmunosupresor se recomienda
aunque aun faltan estudios prospectivos que demuestren camios en la
progresión de la enfermedad con su uso.
Bibliografía
• Mayo MJ, Thiele Dl. Primary billiari cirrhosis. Yamada´s textbook of
gastroenterology, 6th ed. Pags 2000-2013
• Hirschfield GM, et al. EASL clinical practice guideliness: the diagnosis and
management of patients with primary biliary colangitis. Journal of Hepatology.
(2017), 67: 147-162.
• Lindor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C, Mayo M. Primary billiary cholangitis: 2018
practice guidence from the american association for the study of the liver
diseases. (2018). DOI 10.1002/hep.30145
• Angulo P, et al. Utilization of the mayo risk score in patients with primary biliary
cirrhosis receiving ursodeoxicholic acid. Liver. 1999.19: 115-121.
• Dickinson ER, Et al. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decisión
making. Hepatology. 1989. 10. 1-7
• Beuers U. et al. Changing nomenclatura for PBC: from “cirrhosis” to “Cholangitis”.
Journal of hepatology. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.08.013.