ANEMIAS HEMOLÍTICAS EXTRACORPUSCULARES

Barbara Catalina Perez Gomez

Diagnostico Hematologico

Profesora Tutora: TM Analise Rehl

20 de Diciembre de 2021
El término hemólisis o trastorno hemolítico hace referencia a la lisis de los glóbulos rojos, lo que
acorta su vida media. Esta situación obliga a la médula ósea a aumentar su producción en un
esfuerzo por mantener el nivel normal de hemoglobina circulante. Cuando esta producción
aumentada equilibra la destrucción acelerada, desaparece la anemia, pero continúa la hemólisis,
estableciéndose una anemia hemolítica compensada. En casos donde el aumento de la eritropoyesis
no alcanza a compensar totalmente la destrucción excesiva es cuando se desarrolla el cuadro clínico.

Las anemias hemolíticas constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas cuyo

denominador común es la destrucción excesiva de los eritrocitos. Se caracterizan por ser
regenerativas y etiologicamente se clasifican en intra y extracorpusculares. En el hemograma esto
traducido como reticulocitosis (Valor relativo >1,5%; Valor absoluto >75.00/µL) y al frotis como
policromatofilia.

La destrucción de los eritrocitos puede suceder a nivel intravascular o extravascular, dependiendo

si ella ocurre en el torrente circulatorio o fuera de él gracias al sistema fagocítico mononuclear
(SFM).

• Hemolisis Intravascular: Se genera por anticuerpos de tipo IgM principalmente, los cuales
tienen la capacidad de activar el complemento y generar el complejo de ataque a la
membrana donde se van a producir poros, los que finalmente producirán la hemólisis del
eritrocito al interior del vaso sanguíneo.
Se produce liberación de hemoglobina al plasma (Hemoglobinemia). En casos severos va a
tener la haptoglobina ausente. También se observará hemoglobinuria, cuyo signo
característico es la orina oscura y aumento de LDH por la destrucción celular.
• Hemolisis Extravascular: Es un mecanismo natural de destrucción de los glóbulos rojos
seniles, sin embargo, en la anemia hemolítica extravascular este mecanismo se encuentra
exacerbado. En este último caso, cuando el origen es inmunológico, el eritrocito debe estar
sensibilizado con ac de tipo IgG la cual activa parcialmente el complemento hasta la fracción
C3b. Estos eritrocitos sensibilizados por IgG y/o C3b quedaran retenidos por el SFM del bazo
y en menos cantidad por las células de Kupffer del hígado. La presencia de macrófagos en
el bazo que tiene receptores para la fracción Fc de la IgG y del fragmento C3b, los retendrá
y los fagocitará de forma total o parcial, en este último caso retirando solo una porción de
membrana de los eritrocitos, formando esferocitos, lo cual lo podemos visualizar al frotis
en las anemias hemolíticas de origen autoinmune.
En este caso puede o no estar aumentada la hemoglobina al plasma, pero debido a la
eritrofagocitosis se produce hipertrofia del SFM generando hepatoesplenomegalia.

Las anemias hemolíticas extracorpusculares se deben a causas ajenas al GR, tienen en común que
son adquiridas y generalmente secundarias a patologías. Los factores externos lo destruyen
prematuramente, los cuales pueden ser clasificados como de tipo inmunológico y no inmunológico.
 Anemia hemolitica

Extracorpuscular Intracorpuscular

Inmunologica No Inmunologica

Inducida por
Aloinmune Autoinmune
farmacos

Hemolisina
EHRN RHT Ac frios Ac calientes
bifasica

ANEMIAS HEMOLÍTICAS INMUNES (AHI)

Estas anemias ocurren por la presencia de anticuerpos. La destrucción del eritrocito inicia con la
unión de anticuerpos de tipo IgG o IgM a proteínas o carbohidratos ubicados en la membrana celular
del eritrocito, el cual es reconocido por el sistema inmune y destruido. Esta destrucción puede
suceder a nivel intravascular o extravascular. Son de tipo adquiridas.

Una prueba importante en el diagnóstico diferencial entre la anemia hemolítica inmune (AHÍ) y no
inmunes es la prueba de antiglobulina humana directa (PAD) la cual permite dilucidar anticuerpos
que estén adheridos al eritrocito in vivo, positiva para AHÍ.

El sistema inmune puede atacar a los eritrocitos como consecuencia de un proceso autoinmune o
aloinmune, lo cual permite clasificar las AHÍ en tres categorías:

• Anemias hemolíticas aloinmunes.

• Anemias hemoliticas autoinmunes
• Anemias hemolíticas inducidas por fármacos.

Anemias hemolíticas aloinmunes:

Se producen por la acción de aloanticuerpos. Estos se generan cuando un individuo se expone a

antígenos desconocidos presentes en otro individuo de la misma especie, generando anticuerpos
contra ellos. Los cuadros clínicos asociados a este tipo de anemia son la Enfermedad Hemolítica del
Recién Nacido (EHRN) y las Reacción Hemolítica Transfusional (RHT).

EHRN: Es una anemia causada por destrucción de los glóbulos rojos del feto o del neonato que están
sensibilizados con anticuerpos maternos de clase IgG, capaces de atravesar la placenta, generando
una hemolisis extravascular.
Estos anticuerpos maternos se generan a causa de las hemorragias feto-maternas de eritrocitos
fetales a la madre, produciendo aloinmunizacion cuando la madre carece de los antígenos fetales
heredados del padre. Estas hemorragias ocurren principalmente en el tercer trimestre del embarazo
o en el parto, por lo cual el primer embarazo no se verá afectado.

La EHRN se asocia a Ac dirigidos principalmente contra Ag del sistema RH por su gravedad, sin
embargo, también se puede producir por Ac contra Ag del sistema ABO, Kell, Duffy, Kidd, MSN entre
otros. Siendo la incompatibilidad ABO la causa mas frecuente (95% de los casos) pero generalmente
causa una enfermedad leve y sin importancia clínica.

EHRN por Sistema RH:

Se produce cuando la madre es Rh D negativo y el feto es Rh D positivo, es la EHRN más grave que
puede ocurrir. Para que exista esta incompatibilidad Rh se requiere de una sensibilización previa,
generada en el primer embarazo ya que la madre reconoce como extraño el antígeno D del feto, se
aloinmunizara con la consecuente producción de anticuerpos anti-D, produciéndose la anemia
hemolítica en el segundo embarazo.
Solo el 16% de las madres que son Rh D negativas se sensibilizan, porque generalmente la cantidad
de hemorragia-feto materna no alcanza los volúmenes necesarios para sensibilizar a la madre, la
cual debe ser mayor a 0,05 ml.
Su prevalencia ha disminuido con las estrategias de profilaxis y exámenes previos a la embarazada,
reportándose en 1 a 6,8 x 1000 recién nacido vivo, logrando una disminución de la mortalidad
perinatal desde 46/100.000 nacimientos a cifras cercanas a 1,6/100.000 nacimientos (MINSAL,
2015).
Fisiopatología y clínica:
El feto afectado desarrolla anemia producto del retiro por el SFM del bazo de sus eritrocitos
sensibilizados con anticuerpos maternos. Esta anemia provoca una estimulación a nivel de médula
ósea para acelerar la eritropoyesis, lo que induce la liberación de eritroblastos a circulación
periférica. Cuando la médula no es capaz de suplir la demanda de glóbulos rojos, la eritropoyesis
ocurre a nivel hepático y esplénico provocando hepatoesplenomegalia.
Cuando la anemia es severa junto con la hipoproteinemia, inducen una falla cardíaca con edema
generalizado, efusión y ascitis, condición conocida como hidropesía fetal. En los casos más severos
esta podría presentarse entre las 18 a 20 semanas de gestación.

En el feto la hemólisis libera hemoglobina que se metaboliza a bilirrubina, la forma no conjugada es

transportada a través de la placenta para ser conjugada en el hígado materno y luego ser excretada
por la madre, así los niveles aumentados de bilirrubina en la circulación fetal y en el líquido
amniótico no le causaran complicaciones. Por el contrario, después del nacimiento el proceso de
destrucción eritrocitario persiste ya que los anticuerpos maternos permanecen en la circulación del
neonato por, aproximadamente 25 días después del nacimiento y la bilirrubina no conjugada se
acumula en la circulación fetal ya que la inmadurez hepática hace que el proceso de conjugación
sea poco eficiente, especialmente en recién nacidos prematuro, incluso con hemólisis moderada la
bilirrubina no conjugada puede alcanzar niveles tóxicos (> 18 mg/dL) para el recién nacido, ya que
atraviesa la barrera hematoencefálica y se infiltra en el tejido cerebral produciendo una
encefalopatía bilirrubínica irreversible, cuadro conocido como kernicterus.

La tasa de destrucción de eritrocitos depende del título de anticuerpos, la especificidad de éste y la

cantidad de determinantes antigénicos por célula roja.

Signos y síntomas del RN:

• Ictericia
• Hepatoesplenomegalia
• Edematosos, a causa de la menor síntesis de proteínas.

Diagnostico:
Embarazada:
• DAI positivo
Toda embarazada debe efectuarse una clasificación sanguínea completa en el primer control
prenatal, lo que incluye la Detección de Anticuerpos Irregulares (DAI), la cual de ser negativa deberá
repetirse en cada trimestre y en caso de un resultado positivo se deberá realizar la identificación del
anticuerpo irregular (IAI) y su titulación en paralelo. La titulación será importante para establecer el
titulo crítico del anticuerpo, por lo que la madre deberá realizarse la titulación por lo menos cada 2
a 4 semanas, ya que si en algún momento la madre alcanza este título critico se deberá evaluar la
posibilidad de realizar procedimientos invasivos.

Recién Nacido:
• PAD positivo
 • Hemograma:
o Anemia: Hemoglobina <13,5 gr/dl ; Hematocrito <42%; RBC: 4,0-6,6 x 106 µL.
o Leucocitosis con Neutrofilia relativa y absoluta con desviación a la izquierda.
Valor de referencia (VR) Neutrófilos Linfocitos
Relativo 40-70% 20-40%
Absoluto 4.000-14.000 µL 3.000-6000 µL
(VR Leucocitos: 6.000-24.000 µL)
o Leve trombocitosis. (VR: 100.000-470.000 µL)
• Frotis:
o Características eritrocitos: Policromatofilia exacerbada, macrocitosis fisiológica,
poiquilocitosis y recuento >10 eritroblastos.
o Características de leucocitos: Leucocitosis, desviación a la izquierda, neutrofilia
relativa y absoluta.
Profilaxis:
En la actualidad, se utiliza una inmunoglobulina Rh que actúa como interferente, llamada RhoGAM
y es un concentrado de una anti-D obtenida del plasma humano (hemoderivado) que se va a unir a
los antígenos D de los GR del feto que pasan a la circulación materna y evita el reconocimiento de
los sitios antigénicos y por lo tanto la madre no crea los anticuerpos anti-D y no se sensibiliza.
La RhoGAM baja las posibilidades de inmunización a un 0,1%.
En Chile existen diversas presentaciones y no existe diferencia significativa en efectividad ni dosis a
utilizar.
Las recomendaciones del uso de profilaxis con IgG anti D son:
• Embarazada RhD negativo, con progenitor del feto RhD (+) y DAI negativo.
• Toda madre RhD negativo con RN RhD (+), con PAD negativo después de 72 hrs del parto.
• Toda madre RhD negativo no sensibilizada con mortinato que imposibilite conocer el
Grupo, Rh y PAD.
• Embarazada RhD negativo, con síntoma de aborto, aborto espontáneo o inducido.
• Embarazada RhD negativo, después de una lesión al abdomen durante un embarazo.

Reacción hemolítica transfusional (RHT):

Una RHT ocurre cuando se transfunden glóbulos rojos que poseen antígenos frente a los cuales el
receptor posee anticuerpos, con la consecuente destrucción de ellos. Esto ocurre cuando se
transfunde con grupo sanguíneo ABO incompatible, el cual ocurre inmediatamente, ya que los todos
los individuos poseemos anticuerpos naturales para ese grupo sanguíneo. En cambio para otros
grupos sanguíneos el paciente debió haber sido inmunizado previamente contra antígenos que este
no posee, generando anticuerpos irregulares.
En general el riesgo de aloinmunización es de 1,0 a 1,4% por unidad transfundida.
La incidencia en nuestro país es entre 1/6.000 y 1/20.000 unidades transfundidas, debido
mayormente a errores de identificación en las diferentes etapas de la cadena transfusional.
Se puede clasificar las reacciones de acuerdo con el tiempo de aparición de los síntomas como,
reacciones hemolíticas aguda (RHTA) o reacciones hemolíticas tardías (RHTT)
RHTA:
Ocurre a poco tiempo de instalada la transfusión hasta las primeras 24 horas de esta. Para que se
desarrolle los aloanticuerpos del paciente deben estar en títulos altos.
La causa más típica de este tipo de reacción es la incompatibilidad ABO, dado que los anticuerpos
anti-A y anti-B ya están formados, son de clase IgM y capaces de fijar y activar completamente el
sistema del complemento.
La incompatibilidad ABO ocurre principalmente por errores humanos como mal etiquetaje de la
muestra del paciente, extracción de sangre a un paciente equivocado, errores de transcripción,
errores en la identificación de la unidad de glóbulos rojos, esto ocasiona el 86% de las muertes por
reacciones hemolíticas transfusionales.

Fisiopatología y síntomas:
Se inicia con la formación de un complejo inmune donde la IgM es capaz de activar el sistema del
complemento, la cascada de la coagulación y el sistema de las cininas.
La activación del complemento provoca hemólisis intravascular en forma inmediata, con liberación
de hemoglobina la cual satura a la haptoglobina por lo que comienza a ser eliminada por la orina
generando hemoglobinuria. También se liberan los fragmentos C3a y C5a que actúan como potentes
anafilotoxinas, responsables de los síntomas de fiebre, escalofríos, hipotensión y shock. El estroma
eritrocitario liberado contiene sustancias tromboplásticas que activan la cascada de la coagulación
induciendo Coagulación intravascular diseminada (CID). La activación del sistema de las cininas
libera bradicinina, la que provoca hipotensión y liberación de catecolaminas que causan
vasoconstricción en órganos tales como el riñón. El cuadro puede generar una falla renal producto
de la isquemia renal causada por la combinación de la hipotensión, la vasoconstricción y la CID. Otro
de los síntomas característicos de esta reacción es, dolor lumbar, enrojecimento y dolor en el
recorrido de la vena puncionada, disnea y taquicardia.
Tratamiento:
La severidad de la reacción se correlaciona con el volumen de glóbulos rojos incompatibles
transfundidos, por lo cual al estar frente a una RHTA debemos suspender inmediatamente la
transfusión y es importante mantener la vía con solución salina, para la posterior administración de
medicamentos.
• Hidratación y diuréticos vía intravenosa para prevenir falla renal.
• Administración de drogas vasoactivas para mejorar perfusión.
• Se requiere monitorear los mecanismos hemostáticos para evaluar la necesidad de
transfundir plaquetas, crioprecipitado y/o plasma fresco congelado.
Laboratorio:
• Hemoglobinemia → Centrifugar la muestra de manera inmediata para visualizar coloración
rojiza del plasma y comparar con la muestra pre transfusional.
• Hemoglobinuria
• Haptoglobina baja
• LDH aumentada
• Bilirrubina aumentada
• PAD + (Si los glóbulos rojos no han sido hemolizados)
Prevención:
Como se nombra anteriormente este tipo de reacciones está asociado mayormente a errores de
tipo administrativo, por lo tanto es importante corroborar siempre que las muestras de sangre y los
formularios sean completados correctamente, que la muestra de sangre corresponda al paciente,
que la unidad a transfundir sea la correcta, chequear siempre que todo este correcto antes de
transfundir y finalmente el procedimiento riguroso, descritos en los manuales es la forma más
segura para evitar estos errores, así como la aplicación de un completo programa de gestión de
calidad.

RHTT:
Se clasifica como tardía ya que el momento de su aparición es posterior a las 24 horas post
transfusión. Se produce en pacientes previamente inmunizados por embarazos, abortos o
transfusiones, en los cuales se forman aloanticuerpos contra antígenos del eritrocito foráneo.
Habitualmente está relacionado con IgG que fijan complemento pero no lo activan por lo tanto la
hemolisis es extravascular de tipo leve.
Los ac irregulares presente en el paciente generalmente se asocian a ag de sistemas sanguíneos
como el Rh, Kell, Duffy y Kidd.
La aparición de una anemia inexplicada o ictericia después de días de hacer recibido una transfusión
debe hacer pensar en una reaccione hemolítica tardía.

Signos y síntomas
• Fiebre moderada posterior 3-7 días post-transfusional
• Malestar y debilidad general
• Ictericia leve
• Ocasionalmente hemoglobinuria.
Laboratorio:
• Anemia
• Puede estar los marcadores típicos de hemolisis: aumento de bilirrubina, LDH,
Haptoglobina disminuida.
• PAD positivo si los eritrocitos no fueron hemolizados.
• DAI positivo post transfusión.
• Frotis:Poiquilocitosis.
Tratamiento
• Paciente no requiere terapia especial.
Prevención
• Manteniendo un registro adecuado de aloanticuerpos y evitar reexposición.
• Conocer historia transfusional del paciente en otras instituciones para saber si le han
detectado e identificado el Ac causal
• Identificar el Ac para que las siguientes unidades a transfundir sean Ag negativo.

Las muestras para las PC deben ser frescas (máximo 72 horas), especialmente si el paciente ha
recibido una transfusión en los últimos 3 meses y frente a toda transfusión reciente.
Anemias Hemolíticas Autoinmunes (AHAI):
Se producen por alteraciones en los mecanismos reguladores normales de la respuesta inmune, con
la consecuente formación de autoanticuerpos que reaccionan con antígenos eritrocitarios propios,
induciendo su destrucción.
En condiciones normales, los linfocitos T supresores inducen tolerancia a los antígenos propios al
inhibir la actividad de las células B, por lo que la pérdida o alteración de esta función puede resultar
en la producción de autoanticuerpos. Las causas de la disfunción de este sistema regulador no están
del todo dilucidadas, pero existen evidencias que agentes microbianos y drogas lo alteran, así como
asociación con desórdenes relacionados con fallas en la inmunorregulación, como son Lupus
eritematoso sistémico (LES) y desórdenes linfoproliferativos.
Los autoanticuerpos pueden ser inocuos o nocivos dependiendo de la temperatura máxima a la que
son activos. Uno de los criterios más usados en la clasificación de las AHAI, se basa en la temperatura
de reacción del anticuerpo in vitro.
• AHAI por anticuerpos calientes
• AHAI por anticuerpos fríos
• AHAI inducidas por fármacos.
La incidencia anual de las AHAI es 1 en 80.000 personas, siendo el tipo caliente hasta un 70%, la
enfermedad de aglutininas frías entre un 16- 32%, la hemoglobinuria paroxística a frío el 2%, y la
anemia hemolítica inducida por fármacos entre el 12-18% de los casos.
La severidad de la enfermedad autoinmune se ha relacionado con ciertas propiedades de los
autoanticuerpos, como título en el suero, avidez por los eritrocitos y capacidad de fijar el
complemento, así como número y distribución de los antígenos en los glóbulos rojos.

AHAI por anticuerpos calientes:

El anticuerpo involucrado reacciona con mayor fuerza a 37ºC que a temperaturas más bajas,
generalmente es de tipo IgG, por lo que el tipo de hemólisis es extravascular. También puede estar
involucrados los ac de tipo IgA (infrecuente) e IgM, aunque raramente se presentan solos. En casos
donde hay exceso de IgG se tienen a formar dobletes que fijan complemento y producen hemólisis
intravascular, pero este fenómeno es infrecuente.
La especificidad de estos anticuerpos es variable, sin embargo, la mayoría reconoce antígenos de
alta frecuencia, principalmente del sistema Rh.
Epidemiologia:
Aproximadamente entre un 30 a 50% son de origen idiopático y el porcentaje restante son
secundarias a otras enfermedades, tales como:
• Síndromes linfoproliferativos, especialmente leucemia linfática crónica y mieloma múltiple.
• Enfermedades autoinmunes como LES, artritis reumatoide y Síndrome de Evans.
• Tumores sólidos como timona y carcinoma ovárico.
Este tipo de anemia puede presentarse a cualquier edad, aunque se observa frecuentemente en
pacientes sobre los 40 años afectando con mayor frecuencia a mujeres.
Síntomas:
El curso de la enfermedad puede tener un desarrollo gradual de los síntomas o agudo con síntomas
fulminantes.
Los hallazgos clínicos incluyen, debilitamiento progresivo, episodios febriles, hemoglobinuria,
ictericia moderada, hepatoesplenomegalia y linfoadenopatías.
Fisiopatología:
La lisis extravascular ocurre por la intervención de macrófagos con receptores de IgG o C3b
presentes en los eritrocitos, explicados anteriormente.
Cuando se produce la remoción de parte de la membrana celular y el eritrocito se libera nuevamente
a circulación, la célula queda con una menor proporción membrana – contenido, lo que trae como
consecuencia la aparición de esferocitos, caracterizados por su rigidez, baja sobrevida y aumento
de fragilidad frente a cambios osmóticos.
Laboratorio:
Hematológicos:
• Anemia.
• Reticulocitosis
• Frotis: policromatofilia,
macrocitosis y esferocitosis.
Esferocitos: son glóbulos rojos que en lugar
de presentar forma bicóncava como en los
glóbulos rojos normales presentan forma esférica, más pequeños de lo normal y uniformemente
coloreados sin palidez central. Su presencia también está asociada a esferocitosis hereditaria y
quemaduras graves.

Bioquímicos:
• Bilirrubina no conjugada moderadamente elevada.
• En casos severos podemos observar hemoglobinemia, haptoglobina disminuida, LDH
aumentada y hemoglobinuria.
Inmunohematológicos:
• PAD positiva (95% de los casos)
• DAI positiva cuando hay hemolisis activa.
Tratamiento:
En pacientes con una enfermedad asociada a la AHAI, el tratamiento de ésta puede revertir el
proceso hemolítico, aunque en adultos es infrecuente la remisión completa de la enfermedad.
Además, se requiere el uso de corticoesteroides, que actúan inhibiendo la síntesis de anticuerpos y
la fagocitosis de hematíes sensibilizados. Los tratamientos adicionales utilizados en estos casos
incluyen esplenectomía, terapia inmunosupresora, plasmaféresis, vinca alcaloides, danasol y IVIG.
La transfusión sanguínea como tratamiento, sólo debe ser considerada dependiendo del grado de
hemólisis y si es esencial para la sobrevida del paciente, por ello solo se recomienda transfundir sólo
el volumen necesario, fresco, con la menor cantidad de plasma posible, y con un monitoreo
constante del paciente durante y después de la transfusión.

AHAI por anticuerpos fríos:

Los anticuerpos fríos son llamados crioaglutininas que reaccionan con mayor intensidad cerca de los
4° C y son activos hasta temperaturas de 22°C.
En el plasma de un alto porcentaje de individuos sanos es posible detectar autoanticuerpos fríos
benignos, pero se encuentran en títulos inferiores a 64, por lo que no producen aglutinación ni
hemolisis in vivo. Sin embargo, estos autoanticuerpos se transforman en patológicos cuando
aumenta su título o aumentan el rango térmico de reactividad in vitro hasta 30°C o más.
Se reconocen dos cuadros clínicos causados por este tipo de anticuerpo:
• Enfermedad de las aglutininas frías
• Hemoglobinuria paroxística a frigore.

Enfermedad de las aglutininas frías (EAF):

Representa aproximadamente el 15% de todas las AHAI.
La especificidad está dada por autoanticuerpos de tipo IgM contra antígenos I en un 90% e i en un
8%. Se asocian a causas que incluyen:
• Idiopático (generalmente asociado a adultos mayores con predominio en mujeres)
• Secundaria a síndromes linfoproliferativos (Leucemia linfática crónica)
• Condición transitoria secundaria a infecciones por: 2 a 3 semanas después.
o Mycoplasmas pneumoniae (Ac especificidad anti i)
o Mononucleosis infecciosa (Ac especificidad anti I)

Signos y Síntomas:
• Acrocianosis algunas zonas del cuerpo expuestas a bajas temperaturas
• Ictericia, hepatomegalia, esplenomegalia y hemoglobinuria no tan frecuente, estos se
generan en la forma crónica de la enfermedad.
• Secundaria a cuadros infecciosos: palidez e ictericia, la acrocianosis y hemoglobinuria son
infrecuentes.
Fisiopatología:
En una persona con EAF ocurre la reacción Ag-Ac frente a la exposición al frío de zonas distales del
cuerpo en las que la temperatura puede llegar a 28-31°C (dedos de manos y pies, nariz, orejas)
produciendo hemaglutinación, la cual obstruye la microcirculación capilar provocando
entumecimiento, dolor y coloración azul de la piel, esta alteración se conoce como fenómeno de
Raynaud, que en situaciones severas puede generar gangrena de la zona afectada.
El complejo Ag-Ac fija y activa complemento, produciendo hemólisis intravascular. Sin embargo
cuando los glóbulos rojos que fueron aglutinados por la IgM vuelven a la circulación sanguínea
donde la temperatura es mayor estos tienden a eludirse debido a que estos actúan a 30°C y no se
encontrarán en su ambiente óptimo de reacción, aun así las fracciones de complemento siguen
opsonizando a las células, induciendo su remoción por el SFM. Por esta razón se observa
hepatomegalia y esplenomegalia en este tipo de pacientes.
En pacientes con esta enfermedad se reconocen ambos tipos de hemólisis: intra y extravascular.
Laboratorio:
Hemograma:
• Anemia moderada sobre todo en periodos de invierno y climas fríos.
 • Recuento de plaquetas y leucocitos normales.
• Reticulocitosis.
• Disminución RBC, aumento de VCM y CHCM (a causa de los aglutinados ya que, en vez de
pasar una célula por el contador, pasan dos juntas lo que hace que el equipo lo lea más
grande. CHCM muy útil en estos casos, generalmente muy aumentado)
• No se cumple la relación hematocrito y hemoglobina
• Presencia de GR aglutinados al frotis
En estos tres últimos puntos la solución es incubar la muestra a 37°C por 15 a 20 minutos. Volvemos
a pasar por el contador hematológico y el valor de HTO y HB se correlaciona y al frotis desaparece
la aglutinación espontanea.
Esto se observa macroscópicamente en el tubo de muestra, especialmente en épocas frías del año.
Bioquímica:
• Bilirrubina indirecta levemente aumentada (no mayor a 3 mg/dl)
• LDH aumentado.
Inmunología:
• PAD positivo para complemento y negativo para IgG.
Positivo con SAGH poliespecífico o anti-complemento. Lo que se detectará aquí es el
COMPLEMENTO (recordar que la IgM va a fijar complemento, pero cuando el glóbulo rojo llegue
a la circulación y alcance los 37°C lo único que quedará en el GR serán las fracciones del
complemento, detectables con el PAD). Si se usa un SAGH monoespecífico solo para IgG
tendremos un resultado negativo.
• IAI y Titulación de Ac mayor a 1000 a 4°C.
Tratamiento:
En la enfermedad idiopática no hay tratamiento específico, salvo que el paciente se mantenga en
ambiente temperado. En los cuadros secundarios a infecciones es necesario tratar la enfermedad
de base. Dado que casi la totalidad de la IgM se encuentra en circulación, en caso de ser necesario
puede realizarse plasmaféresis para retirar estas aglutininas frías.

Hemoglobinuria paroxística a frigore:

Hemólisis producida por un autoanticuerpo que es una hemolisina bifásica llamada de Donath
Landsteiner. Es el cuadro clínico más infrecuente todas las AHAI, su incidencia es <2% y es de
carácter autolimitada asociada a la exposición al frio.
Frecuentemente se observa en niños y jóvenes de forma secundaria a infecciones virales: Virus
Influenza, Citomegalovirus, Virus Epstein-Barr, Adenovirus, sarampión, entre otros. Por
Mycoplasma pneumoniae en niños y sifilis no tratada en adultos.
La especificidad principal de esta hemolisina bifásica es para el antígeno P del sistema globósido,
pero también se han descrito especificidades anti-i y anti-Pr.
Sintomatología:
El paciente, luego de la exposición al frío, presenta síntomas como fiebre, dolor en abdomen,
espalda y extremidades, escalofríos, náuseas, vómitos, y hemoglobinuria significativa.
Fisiopatología:
La hemolisina bifásica IgG se une al eritrocito del paciente tras la exposición al frío, se activa la
fijación del complemento y cuando los eritrocitos sensibilizados llegan a zonas con mayor
temperatura se gatilla la hemólisis intravascular, produciéndose como su nombre lo indica
hemoglobinuria paroxística o intermitente importante.
Laboratorio:
• PAD: positivo si se realiza precozmente y usando SAGH específico para complemento o
suero poliespecífico a 37ªC.
• Prueba de Donath-Landsteiner: positiva.
Este examen consiste en demostrar el comportamiento bifásico de la inmunoglobulina, por lo que
se expondrá la muestra a diferentes temperaturas. Incubar el suero del paciente con eritrocitos O
positivos a 4º C por 60 minutos y posteriormente incubar la muestra a 37º C por 30 minutos, donde
produce una intensa hemolisis.
Tratamiento:
En los cuadros secundarios a infecciones es necesario tratar la enfermedad de base, mientras que
en los cuadros idiopáticos, lo más adecuado es la prevención al evitar la exposición al frío.

AHAI inducida por fármacos:

Entre los efectos colaterales de los medicamentos está el inducir producción anormal de
autoanticuerpos que van dirigidos a GR y otras células, que luego serán destruidas.
Tiene una incidencia baja, constituyendo entre el 12 a 18% de los casos de AHAI. Es importante
determinar acuciosamente los fármacos que ingiere un paciente que presenta hemólisis sin una
explicación aparente, en busca de una causa etiológica de esta situación.
Se han descritos 3 mecanismos a través de los cuales los fármacos inducen la AHAI:
1. Mecanismo de adsorción de la droga o hapteno
2. Mecanismo de complejo inmune/neoantígeno
3. Mecanismo de autoanticuerpos

Mecanismo del hapteno:

El fármaco o metabolito de este se fija inespecíficamente a la membrana del GR e induce la
producción de anticuerpos antidroga, los cuales se unen al fármaco sin interactuar directamente
con el GR.
Los anticuerpos son usualmente de tipo IgG, que actúan a 37°C y no activan complemento, por lo
que las células sensibilizadas son secuestradas por el SFM, con lisis extravascular. Este mecanismo
se presenta en pacientes que han recibido altas dosis del fármaco. La droga más característica es la
penicilina; se ha descrito también en cefalosporinas, eritromicina y tetraciclinas.
Laboratorio:
• PAD positiva para IgG
Dado que personas sanas pueden tener títulos bajos de anticuerpos anti-penicilina, es necesario
demostrar presencia de títulos altos para implicar a la droga como causa de la anemia hemolítica.
La PAD permanece positiva varias semanas después y puede observarse un patrón de campo mixto
en la PAD producto de que sólo algunas células están cubiertas con la droga.

Mecanismo de complejo inmune/ neoantígeno:

Un modelo nuevo plantea la formación de un neoantígeno, es decir la droga interactuaría de forma
no covalente con componentes de membrana del eritrocito formando un determinante antigénico
nuevo, constituido por la droga y componentes de la membrana, este estimularía al sistema inmune
generando autoanticuerpos capaces de fijar y activar el complemento con la consiguiente hemólisis
intravascular. Algunos de los fármacos son la quinidina, cefotaxima, rifampicina, cefalosporinas,
entre otras.
Laboratorio:
• PAD positivo para complemento (C3d)
• Hemoglobinuria Hemoglobinemia cuando hay hemólisis intravascular severa
Tratamiento:
Suspensión inmediata de la droga, acompañado de la administración de esteroides sólo si la
hemólisis es muy severa.

Mecanismo de autoanticuerpos:
El fármaco o droga induce la formación de autoAc de tipo IgG que reconocen los Ag del sistema Rh
del GR, sin la necesidad que el fármaco este unido al eritrocito, pero aún no está comprobado el
mecanismo por el cual la droga induce a la formación de autoac. El autoAc se genera después de
varios meses de terapia continua por lo que la hemólisis puede presentarse luego de 18 semanas a
4 años de iniciada una terapia.
La droga más característica en producir este cuadro es alfa metildopa, también pude ser producida
por Ldopa y AINES.
Laboratorio:
• PAD positiva para IgG
• Los estudios hematológicos denotan disminución de la hemoglobina con reticulocitosis y
esferocitosis.
Tratamiento:
Suspensión de la droga y en casos más graves la transfusión sanguínea.
ANEMIAS HEMOLITICAS NO INMUNOLOGICAS:

La destrucción de GR por diferentes mecanismos, pero común y característico de que siempre el

PAD es negativo.

• Daño mecánico:
o Anemia hemolítica microangiopática:
Es una hemólisis intravascular causada por la destrucción de eritrocito a través de un traumatismo
mecánico en pequeños vasos. Cualquier factor que cause daño en la microcirculación o que cause
depósito de fibrina en estos, tiende a presentar puntos de impacto en donde el glóbulo rojo
circulante se fragmenta con su consecuente lisis. Cuando la fibrina atrapa el glóbulo rojo, luego este
escapa, queda fragmentado en el proceso formando esquistocitos.
Sus causas están asociados mayormente a síndrome hemolítico urémico (SHU), Purpura
trombocitopénica trombótica (PTT) y coagulación intravascular diseminada (CID).

Esquistocitos: son eritrocitos fragmentados de 2 a 3 µm que se presentan en formas muy variadas.

Dentro de los esquistocitos se consideran las células en mordida o bite cells, células a las cuales a
nivel esplénico se les ha retirado los cuerpos de Heinz. También se consideran las denominadas
células blíster quienes son precursores de las células en mordida que están presentes en pacientes
con deficiencia de G6PD, donde aparecen con una vacuola localizada periféricamente.
Cuerpos de Heinz. Corresponden a precipitados de hemoglobina desnaturalizada. Se presentan en
caso de anemia hemolítica intracorpuscular por déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenada (G6PD)
y anemias hemolíticas inducidas por fármacos.
Otras situaciones asociadas a esquistocitos son: Preclamsia/eclamsia, prótesis valvulares,
quemaduras microangiopáticas del embarazo y puerperio.

Laboratorio:
Exámenes compatibles con hemólisis:
• Anemia
• Reticulocitosis
• Haptoglobina disminuida
• LDH elevada
• Bilirrubinemia indirecta (no conjugada) aumentada.
Frotis:
• Trombocitopenia (se debe al consumo de plaquetas en los trombos que se forman en la
microvasculatura)
• Poiquilocitosis: esquistocitos.
• Policromatofilia
• Eritroblastos en sangre periférica en casos graves.
• Ocasionalmente se pueden ver esferocitos.

o Anemia hemolítica macroangiopática: Anemia hemolítica cardiaca traumática:

asociado al reemplazo de la válvula aortica, se produce por la fragmentación de los
eritrocitos debido al alto estrés por la fricción sobre una superficie extraña y el flujo
turbulento alrededor de la válvula. Hemolisis leve.
• Infecciones:
o Malaria: Eritrocitos parasitados como aquellos que no lo están, presentan fragilidad
osmótica alterada, lo cual trae como consecuencia hemólisis intra y extravascular.
o Sepsis por Clostridium perfringes: la anemia hemolítica es fatal, ya que la hemólisis
puede ser rápida y masiva. El diagnóstico se sospecha cuando se presenta fiebre,
ictericia y hemólisis intravascular. Se confirma con cultivos.
• Venenos:
o Serpientes: Cobra. Es poco frecuente, ya que solo se presenta cuando la mordedura
se produce directamente sobre un vaso sanguíneo. Los pacientes pueden presentar
anemia grave (Hb de 3-5 g/dl), reticulocitosis, leucocitosis, hiperbilirrubinemia,
esferocitosis, hemoglobinemia y hemoglobinuria.
o Arañas: Loxosceles laeta: Loxoscelismo cutáneo-visceral: es la complicación más
seria del Loxoscelismo, con un 25% de mortalidad, y se da en el 15% de los casos.
Posterior a las 12-24 hrs. después de la mordedura, se inician síntomas, signos y
complicaciones derivadas principalmente de una hemólisis intravascular masiva:
fiebre alta y sostenida, anemia violenta y progresiva, ictericia, hematuria,
hemoglobinuria que pueden conducir a insuficiencia renal (nefrosis
hemoglobinúrica), crisis hipertensivas, arritmias. El paciente se agrava
rápidamente, aparece compromiso sensorial progresivo, que puede llegar a la
inconsciencia, coma y muerte. Los exámenes de laboratorio muestran: anemia,
trombocitopenia, tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial
activada (TTPA) aumentados, compromiso hepático, hematuria y hemoglobinuria
• Otras causas:
o Quemaduras: Se produce una hemólisis intravascular con presencia de
esquistocitos, esferocitos y crenocitos.
o Arsénico: La anemia hemolítica se genera porque la hemoglobina es capaz de fijar
la arsina al interior del GR, generando su hemolisis intravascular.
Signos y síntomas: orina oscura, ictericia, náuseas y vómitos.
Laboratorio: Anemia, reticulocitosis, leucocitosis, hemoglobinuria.
 o Hemoglobinuria de la marcha: ocurre en deportistas profesionales que corren
largas distancias, lo cual genera un trauma en los pequeños vasos del pie. Es una
anemia hemolítica intravascular transitoria.
Signos: Orina oscura después del ejercicio.
Laboratorio: Anemia con Reticulocitosis leve. Hemoglobinemia y hemoglobinuria.

Valores de exámenes:
EXAMEN FONASA ISAPRE PARTICULAR
Hemograma $4.190 $24.746 $25.542
Grupo sanguíneo Adulto $3.380 $18.711 $19.353
Grupo sanguíneo RN $3.380 $20.010 $20.652
PAD $1.890 $1.890 $12.393
DAI $3.380 $24.366 $25.008
PC $2.960 $5.826 $6.388
IAI $7.090 $102.158 $103.505
Titulación de ac irregulares $26.590 $69.755 $74.807
Transfusión de GR o plasma en $36.921 $36.921 $38.705
adulto
transfusión de GR o plasma en $42.497 $42.497 $44.571
niño
Bilirrubina total y conjugada $2.050 $11.795 $12.184
LDH $3.260 $14.163 $14.782

Valores de referencia:

LDH:
• Adultos 135 -240 U/l
• Niños (2 - 15 años) 120 -300 U/l
• Recién nacidos (4 a 20 días) 240 - 600 U/l

Bilirrubina:
• Adultos: Total: de 0.1 a 1.2 mg/dL; Directa: hasta 0.3 mg/dL; Indirecta: hasta 0.9 mg/dL.
• Recién nacidos: Aumento de las cifras de bilirrubina por debajo de 0,5 mg/dl/hora o 5
mg/dl/día bilirrubina directa menores a 1 mg/dl o inferiores al 20% de la bilirrubina total.

Hiperbilirrubinemia: elevación de bilirrubina por encima de 5 mg/dl.

Hemoglobinemia: Aumento de hemoglobina libre en el plasma, al que confiere un color rojizo

cuando supera los 50 mg/dl.

REFERENCIAS:

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https://www.alemana.cl/wls/arancel/buscarExamenes.htm?idClasificacion=3&pagina=7&cantidad
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embarazada RhD negativo. Revista Chilena de obstetricia y ginecología, 76(3), 188 – 206.
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LaboATLAS microfotografía. (17 de Diciembre del 2021). Eritroblastosis del recién nacido.
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Ministerio de Salud. (17 de Diciembre del 2021). Guia Perinatal 2015: Enfermedad hemolítica e
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Navarrete, J., Siria, N., González, M. y Navarrete, R. (2018). Anemia hemolítica autoinmune por
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Palomo , I., Pereira, J., & Palma, J. (2005). Anemias Hemoliticas Extracorpusculares. En I. Palomo G.,
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Rodak, B. (2004). Defectos extracorpusculares que conducen a un aumento de la destrucción

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