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Inmunologa II

Anemia Hemoltica Autoinmune

Anemia Hemoltica
Aumento en la destruccin de los
eritrocitos con una disminucin en
su supervivencia a menos de 100
das.
Se desarrolla anemia cuando la
destruccin celular sobrepasa las
capacidades de la eritropoyesis.
Mecanismos de destruccin de
eritrocitos: Intravascular y
extravascular.

Anemia Hemoltica Autoinmune


Comprenden aquellas formas de anemia
hemoltica en que la destruccin
eritrocitaria est mediada por
mecanismos inmunolgicos.
Puede estar mediada por anticuerpos
(inmunidad humoral), por clulas
efectoras (inmunidad celular) o por
ambas simultneamente. Por otra parte,
y atendiendo a la naturaleza del
antgeno, se dividen
en aloinmunes o autoinmunes, segn el
antgeno proceda de otro individuo o del
propio enfermo.

Clasificacin y etiopatogenia.
Idioptica o
primarias
Etiolgico
Secundarias
Autoinmune
Anticuerpos
Calientes

Anemia
Hemoltica

Patognico
Aloinmune

Anticuerpos
fros

Aloinmunes
Inducidas por antgenos eritrocitarios extraos.
Sensibilizacin feto-maternal (enfermedad hemoltica del
recin nacido)
Transfusin de hemates procedentes de otro individuo.
(Reacciones hemolticas transfusionales)

Autoinmunes

AHAI idiopticas, que constituyen aproximadamente el 50% de los


casos, no existe defecto global de la inmunidad, y la presencia del
anticuerpo eritrocitario constituye el nico trastorno inmunolgico
detectable.
En las secundarias es frecuente observar alteraciones importantes
de la inmunidad general, como ocurre en las AHAI secundarias a
procesos linfoproliferativos (SLP), lupus eritematoso sistmico (LES),
inmunodeficiencias severas combinadas, etc.

Acs calientes: Los autoanticuerpos


muestran su mxima reactividad a 37C
y son predominantemente de clase IgG.
Acs Fros: autoanticuerpos reaccionan
con los hemates a temperaturas
inferiores a 37ogrados, a menudo menos
de 30 y la mayora son de tipo IgM.
*En un reducido grupo de pacientes,
generalmente con LES, se demuestra la
existencia concomitante de AF y AC (AHAI
mixtas), presumiblemente dirigidos contra
antgenos eritrocitarios diferentes.

Anticuerpos Calientes
Las AHAI por AC pueden aparecer a
cualquier edad, aunque son ms
frecuentes despus de los 45 aos, sobre
todo en las formas secundarias a SLP. En
aproximadamente la mitad de los casos
son idiopticas, y de las AHAI secundarias
las ms frecuentes son las asociadas a
SLP como linfomas, leucemia linfoide
crnica, etc, y enfermedades autoinmunes
como el LES. Los enfermos con
inmunodeficiencias, como la
agammaglobulinemia e inmunodeficiencia
severa combinada, tienen un riesgo
aumentado de desarrollar procesos
autoinmunes, entre ellos la AHAI por AC.

Los anticuerpos de la AHAI por AC


reaccionan con el antgeno ptimamente a
37o y son generalmente de naturaleza IgG,
siendo ms raros los anticuerpos IgM o
IgA.
En los casos de AHAI por AC en los que la
IgG fija C, la cantidad de ste es
insuficiente para activar el complejo ltico
terminal (C6-C9) y la hemlisis es
extravascular.

Anticuerpos fros
Estas crioaglutininas se encuentran con
frecuencia en el suero de sujetos sanos a
ttulos bajos y sin trascendencia clnica. Solo
cuando se producen en grandes cantidades
o muestran elevada amplitud trmica, son
capaces de producir hemolisis.
Los anticuerpos fros se unen a los eritrocitos
en las zonas corporales perifricas y activan
la cascada de complemento. En funcin del
grado de activacin de dicha cascada se
producir la lisis directa del hemate
(hemolisis intravascular) o en menor medida
la destruccin esplnica (hemlisis
extravascular).

La AHAI por AF es menos frecuente que la


producida por anticuerpos calientes y
representa 10-20% de las AHAI, predomina
en el sexo femenino y en mayores de 5060 aos.
Se puede presentar en forma aislada
(idioptica) o asociada a infecciones.
Policlonal Secundario a infecciones
Monoclonal Forma idioptica.

Mecanismos patognicos de la
hemolisis inmunolgica.
La destruccin eritrocitaria en las AHI se produce por dos
posibles vas a partir de la reaccin del anticuerpo con el
antgeno eritrocitario.
a) lisis directa del hemate, mediada por complemento
b) destruccin por opsonizacin y fagocitosis de los eritrocitos
por macrfagos de bazo e hgado, mediada por receptores
especficos.
El proceso de unin del eritrocito recubierto de opsoninas (IgG,
C3b, o ambas) al macrfago a travs de su receptor especfico
se conoce como inmunoadsorcin, y se sigue de la fagocitosis
y destruccin parcial o total del hemate.

La activacin del complemento por parte del


anticuerpo puede proseguir hasta sus ltimos
componentes, con activacin del complejo
terminal, que provoca la lisis intravascular directa
del eritrocito, o no pasar de la formacin del
fragmento C3b.
El fragmento C3b es inestable y tiende a ser
degradado con rapidez a un fragmento algo
menor, iC3b, que a su vez es degradado
ulteriormente a un fragmento pequeo, C3dg. Los
fragmentos C3b e iC3b tienen actividad opsnica,
el C3dg no.

Activacin del Complemento


Es activada por la va clsica del complemento
en donde interviene reacciones antgenoanticuerpo
Es activada por la IgG, (IgG1 e IgG3) y la IgM
Unin del C1q con la region Fc3 de los
anticuerpos
C1q es una macromolcula compuesta por 18
cadenas polipeptdicas agrupadas en 6 tallos
Para la activacion de C1q debe existir una
separacin entre los dos Fc de 25-35 nm

Se necesita 10-20 molculas de anticuerpo IgM para fijar cantidades


apreciables de C1q en la membrana
Se necesitan 3.000 de IgG para conseguir el mismo resultado
La unin de la Ig al C1q permite la acoplacion de los fragmentos C1r
y C1s
El complejo C1qrs pone en marcha la activacin de los componentes
C4 y C2

El complejo C4b2a acta como activador del C3


C3 se fragmenta a C3a (soluble en el plasma y con
actividad inflamatoria y quimiotctica) y un fragmento
mayor, C3b que se fija firmemente a la membrana del
hemate
El C3b en la membrana puede seguir tres destinos:
Activar el componente C5, poniendo as en marcha el
proceso de activacin del complejo ltico terminal
Actuar como opsonina conduciendo a la fagocitosis del
hemate
Degradacin por los inhibidores del complemento

Activacin del Complejo terminal

El ensamblaje de los componentes C6- C9 es un proceso


poco eficiente debido a la accin de mltiples inhibidores
La activacin del C en el hombre no pasa de la formacin
de C3b
En el plasma se encuentra el factor I, principal inhibidor
de la va clsica que degrada el C3b a un fragmento
menor, iC3b.
iC3b carece de capacidad para activar el C5, pero que
an conserva actividad opsnica.

En la membrana se encuentra el DAF (decay


accelerating factor, CD55) el cual interfiere con la funcin
del C3b
MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis, CD 59) y HRF
(homologous restriction factor), cuales interfieren con el
ensamblaje del C8-C9 y la polimerizacin del C9.

Opsonizacin
Los dos tipos de opsoninas son por Ig y fragmentos
derivados del C
Slo las IgG de los subtipos IgG1 e IgG3 tienen actividad
opsnica
De los componentes del complemento, slo los
fragmentos C3b e iC3b

Inmunoadherencia
El fagocito requiere la presencia de
receptores especficos para IgG o
C3 en la membrana del macrfago
Los receptores para las IgG
reconocen una regin especfica del
fragmento Fc de la IgG presente en
las IgG 1 y 3
Existen tres tipos de receptores para
la IgG, Fc-RI, Fc-RII y Fc-RIII

Fc-RII (CD32), presente en


monocitos, neutrfilos,
eosinfilos y linfocitos B,
tiene funcin
inmunorreguladora
Los receptores Fc-RI (CD64)
y Fc-RIII (CD16) se
encuentran primordialmente
en neutrfilos, monocitos y
macrfagos y son los
responsables de la
fagocitosis y hemlisis

Receptores del Complemento


CR1 (CD35), presente en macrfagos, neutrfilos,
monocitos, linfocitos y eritrocitos, capta el C3b
CR2 (CD21), presente en linfocitos B y clulas dendrticas,
capta el C3dg tiene papel en la inmunomodulacin
CR3 (CD11b/18), presente en monocitos, neutrfilos y
clulas NK, capta el iC3b preferentemente y es el ms
importante desde el punto de vista de la hemlisis por
inmnunoadsorcin y fagocitosis.
CR4 (CD11c/18), capta el C3dg exclusivamente y su
funcin no ha sido esclarecida.

Fagocitosis
Fagocito ingiere un fragmento o la
totalidad del eritrocito, segn la
intensidad del estmulo
La fagocitosis parcial es ms
frecuente, y conduce a prdida de
una cantidad de membrana
Resulta en un hemate ms
pequeo que ha perdido su forma
bicncava y es esferoidal.

El nmero de molculas de opsoninas que


recubren el hemate tiene importancia
desde el punto de vista patognico:
Cifras inferiores a 100 molculas de
IgG/hemate no acortan la vida media
eritrocitaria
Cifras superiores a las 300-400/hemates se
asocian a una prueba de Coombs positiva y
suelen acompaarse de hemlisis.
La mayora de las AHAI muestran cifras
superiores a 300-400/hemates.

Inmunidad celular en las AHI


Est mediada fundamentalmente linfocitos T
citotxicos y clulas NK capaces de reconocer
clulas diana "marcadas" por anticuerpos IgG.
Tienen receptores para la IgG, sobre todo los
FcRIII (CD 16)
Pueden utilizar este mecanismo de citlisis los
monocitos, neutrfilos y eosinfilos

La clula citotxica se
fija a la membrana de
la clula diana, libera
sustancias citotxicas
de dos tipos, la
perforina, y un grupo
de protenas
conocidas
colectivamente como
granzimas

Especificidad de los anticuerpos


% de AHAI por AcC idiopticas o
secundarias, el antgeno se localiza en el
complejo del grupo Rh en una regin presente en
todos los individuos con excepcin de los raros
Rh"null.
Estos anticuerpos anti-Rh son de naturaleza IgG
y nunca fijan C

En las restantes AHAI por AC el antgeno se localiza en


otras protenas o lipopolisacridos de la membrana no
bien definidos,
Dirigidos en algunos casos contra determinantes
antignicos presentes en la protena de la banda 3 o de
la glicoforina A.
Un considerable porcentaje de estos anticuerpos,
tambin de naturaleza IgG, son capaces de fijar C.

Los anticuerpos responsables de las AHAI por


anticuerpos fros (AF) van siempre dirigidos
Contra antgenos de naturaleza polisacrida.

El anticuerpo en la hemoglobinuria paroxstica


a frgore (HPF) va dirigido contra el antgeno
polisacrido P de la membrana eritrocitaria.

Diagnstico diferencial

La prueba de coombs puede ser positiva sin acompaarse


de hemlisis activa.
Como en el 30% de los pacientes con VIH.
En pacientes con LES en que la causa principal de
anemia puede ser otra (por ejemplo, la anemia de
procesos inflamatorios crnicos)
La clnica, historia personal y familiar, presencia de
hepatopata y otros estudios de laboratorio permiten en
general establecer el diagnstico correcto en esos
casos.

Las AHAI por AF suelen presentar pocos


problemas diagnsticos, ya que los
hallazgos serolgicos son habitualmente
muy caractersticos, con prueba de
Coombs positiva a complemento y ttulos
de crioaglutininas muy elevados.

Manifestaciones clnicas
Anemias hemolticas autoinmunes por
anticuerpos calientes:
Se deben a la propia hemlisis.
Sntomas iniciales vagos como mareos, cefaleas,
acfenos.
Disnea, cansancio.
Palidez, fiebre, ictericia, taquicardia, hiperpnea.

Puede llegar hasta insuficiencia cardiaca o


fracaso cardiovascular agudo.
Esplenomegalia, leve o moderada y muy
marcada en las AHAI secundarias a SLP.

Anemias hemolticas autoinmunes por


anticuerpos fros:
Sintomatologa propia de la anemia
Exacerbaciones precipitadas por exposicin al
fro.
Hemolisis intravascular con exposicin al fro.
Algunos pacientes presentan isquemia acra en
forma de acrocianosis, acroparestesias,
fenmenos de Raynaud.
La obstruccin puede causar necrosis y
ulceracin.

Otras infecciones
Los anticuerpos IgA provocan aglutinacin
pero no hemolisis.
En infecciones por M. pneumoniae el
cuadro hemoltico es agudo, aparece
durante la recuperacin y es brusco.
En HPF del adulto idioptica o secundaria
a SLP, la hemlisis es crnica.

En HPF en nios por infeccin vrica, el cuadro


es agudo con:
Postracin, dolores lumbares y abdominales,
escalofros y fiebre.
La hemlisis es intensa, con hemoglobinuria,
aunque limitada y de pocas horas.

Hallazgos de laboratorio
Hb de 3g/dL o menos.
Hematocrito de menos del 10 %.
Reticulocitosis.
Hiperbilirrubinemia.
Disminucin de la haptoglobina.
Aumento de LDH
Algunos pacientes crnicos pueden no presentar anemia o
anemia leve.

Pruebas diagnsticas
Las dos pruebas esenciales son:
Cuantificacin de reticulocitos
Prueba de Coombs directa.

Hay que recalcar que en un 25 30% de los


pacientes, el recuento reticulocitario es normal o
bajo.

Patrones de positividad en las


pruebas de Coombs
4 tipos de reaccin:
Tipo 1 (IgG solo): AHAI causadas por frmacos. Nunca
en LES.
Tipo 2 (IgG + C): AHAI por AC secundarias a SLP e
inmunodeficiencias; tambin en idiopticas y en LES.
Tipo 3 (solo complemento): AHAI por AC idiopticas,
secundarias a SLP y en LES.
AHAI por AF y HPF.
Tipo 4 (ni IG ni C): muy infrecuente.

Ac fros y calientes
En AHAI por AF es importante determinar la
temperatura optima de reaccin del Ac.
Los AF de gran amplitud trmica (28 -30 C)
son los de gran importancia clnica.
Los Ac fros que se unen a antgeno a los 5
C no suelen dar sntomas.

Esferocitos y otros hallazgos.


Constantes en las AHAI y junto con las prueba
de Coombs establece el diagnstico de anemia
hemoltica de naturaleza autoinmune de manera
inequvoca.

Policromasia.
Cuadro leucoeritroblstico, eritrofagocitosis por
monocitos y neutrfilos.
Linfocitos anormales
poliaglutinacin. (AF).
Recuento plaquetario normal.
Leucocitos variables (mas frecuente la
leucocitosis)

Bilirrubina indirecta elevada (mas de 5 mg/dL)


Aumento de bilirrubina directa (cuando hay dao
heptico).
Haptoglobina descendida en AHAI intravascular,
aunque menos en la extravascular.
LDH elevada
Hemosiderinuria (H. intravascular)

Esferocitos y policromasia

AHAI por AC. Neutrfilo con eritrofagocitosis y


esferocitosis

AHAI por aglutininas fras. Aglutinacin eritrocitaria

Tratamiento
El tratamiento de las AHAI comprende por una parte:
el de la enfermedad subyacente (tratamiento etiolgico)
el proceso hemoltico en s mismo (tratamiento patognico).

En las AHAI secundarias, el control de la enfermedad de


base (linfoma, LES, etc.) puede hacer revertir totalmente
el proceso hemoltico, y es el tratamiento de eleccin.
El tratamiento del proceso hemoltico se basa en el
empleo de esteroides, inmunosupresores y
esplenectoma.