GRANULACIÓN VÍA HÚMEDA

Andrés Mauricio Lopera Hernández (1006054383); Santiago Castro Rengifo (1007671853); Maria
Jose Chavez (1006428040); Iveth Patricia Betancourth Orobio (1004607580)
andres.lopera00@usc.edu.co, santiago.castro02@usc.edu.co, maria.chavez05@usc.edu.co,
iveth.betacourth00@usc.edu.co
Facultad de Ciencias Básicas, Universidad Santiago de Cali, ZD 370, Cali, Colombia.

Objetivos
● Realizar los análisis fisicoquímicos correspondientes al api, con el fin de lograr la obtención de un
excipiente granulado que finalmente será encapsulado, determinando su humedad y
funcionamiento del mismo.

Introducción
Los granulados son preparaciones constituidas por agregados sólidos y secos de partículas de polvo,
suficientemente resistentes para permitir su manipulación. Los granulados están destinados a la
administración por vía oral, estos contienen uno o más principios activos, con o sin excipientes y, si es
necesario, colorantes autorizados por la autoridad competente conocidos como tuska, y aromatizantes
permitidos por el invima. (2)

La granulación es una operación contraria a la división, que tiene como fin la aglomeración de sustancias
finamente divididas o pulverizadas mediante presión o mediante la adición de un agente aglutinante
disperso en un medio líquido. El resultado deseado es la obtención de un granulado que constituya una
forma farmacéutica definitiva o un producto intermedio para la fabricación de comprimidos (tabletas o,
mejor aún, comprimidos), o que sirva de material de relleno para las cápsulas duras. (1)

Con respecto a la granulación se hablará sobre la obtención por vía húmeda, se trata del método más
utilizado en la industria farmacéutica como etapa previa de la fabricación de los comprimidos. Se basa en
la adición de un agente aglutinante (binder) disperso en un líquido para formar una disolución o una
suspensión. Casi siempre se emplea como solvente agua; a veces, alcohol u otro disolvente orgánico. (1)

De acuerdo a lo mencionado anteriormente, la práctica se basó en la obtención de gránulos por vía

húmeda, usando agua y una solución de PVP como agentes aglutinantes. Además, se realizaron análisis
tales como índice de Kawakita (a partir del cual se obtiene la densidad aparente, densidad asentada, el
índice de Carr, la razón de Hausner, porosidad, gráfica del índice de Kawakita e índice de
compresibilidad) a el API y luego a la mezcla con el agente diluyente; determinación de humedad de
equilibrio del API; y la velocidad de flujo y ángulo de reposo del API y de los granulados obtenidos con
agua y solución de PVP lubricados y NO lubricados.

Metodología

Preparación de solución aglutinante (PVP al 5%)

1
Se pesaron 10 g de Polivinilpirrolidona (PVP) y se diluyeron en 200 mL de agua destilada. En el proceso
de mezclado se agitó hasta obtener una solución completamente homogénea, la cual se utilizó como
solución aglutinante para la mezcla del API (Carbonato de calcio) con el agente diluyente (Celulosa
microcristalina).

Determinación de Humedad de equilibrio.

Se pesaron 5 g de Carbonato de calcio y con ayuda de la balanza de humedad de infrarrojo se obtuvo la

humedad de equilibrio del API, por un tiempo de 15 minutos a 100ºC.

Caracterización del API

Índice de Kawakita

Para esta caracterización se realizó el índice de kawakita al Carbonato de calcio, para este índice se
tomaron 20 g de carbonato y se adicionaron en una probeta de 250 mL, y se realizaron golpes continuos
con el fin de determinar el espacio que ocupa o volumen, este proceso se repitió en proporciones de 50
golpes hasta un total de 500 y que los volúmenes fueran constantes.

Velocidad de flujo y ángulo de reposo

Se tomaron 20 g de carbonato de calcio previamente pesados, luego se situo la muestra en un embudo de

plástico y se tomó el tiempo de caída. Luego con el polvo que cayó del embudo, se le tomaron las
medidas del diámetro y la altura.

Caracterización de la mezcla de CaCO3 y celulosa microcristalina

Índice de Kawakita

Se pesaron 40 g de la mezcla, se separaron en dos porciones de 20g cada una y se adicionaron en una
probeta de 250mL, inicialmente se tomó el volumen que ocupaban y luego se realizó pequeños golpes
para provocar la sedimentación de esta, este proceso se realizó con golpes continuos de 50 en 50 hasta un
total de 500 golpes, hasta que el volumen fuera continuo. Este procedimiento se realizó por duplicado.

Adición de la solución aglutinante

En un platon, adicionamos la mezcla de carbonato y microcristalina, y luego se le adicionaron pequeñas

cantidades de solución de PVP al 5% hasta obtener una consistencia húmeda y que la mezcla fuese
compacta, luego a esta mezcla se le adiciono colorante, posteriormente se pasó por una malla para
homogeneizar el tamaño de los gránulos y finalmente se llevó a secado a 80ºC por un tiempo de 2 días.

El procedimiento anteriormente mencionado se realizó de nuevo pero esta vez se empleó agua como
solución aglutinante, cuando obtuvimos la mezcla compactada se pasó por la malla para homogeneizar el
tamaño de los gránulos y se adiciono colorante, finalmente se llevó a secado a 80ºC por un tiempo de 2
días.

Al someter la mezcla aglutinada los valores utilizados de muestra fueron 40g para cada uno, la primera
mezcla fue API y agua, en la segunda mezcla se tiene el API con la solución de PVP al 5%, (API+18mL
de agua desionizada gastados y API+26mL de Solución de PVP k-30 al 5%).

2
Adición de lubricantes

Pasado este tiempo, se adiciona el agente lubricante (Estearato de zinc) y se mezcla por 10 minutos, a esta
mezcla le realizamos la caracterización de índice de kawakita, velocidad de flujo y ángulo de reposo.

Resultados y discusión

Parte 1. Caracterización del API

A continuación se tienen los resultados obtenidos del API utilizado (Carbonato de Calcio), inicialmente se
le realizó la medición de la densidad aparente y su índice de Kawakita los cuales se encuentran
registrados en la Tabla 1.

Grupo de: Maria Jose, Santiago, Iveth y Mauricio

Masa 1
20,3610
(g):
N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C
0 18 1,1312 1 0 0
50 18 1,1312 1 0 0
100 17 1,1977 0,9444 0,0556 1800
150 15 1,3574 0,8333 0,1667 900
200 15 1,3574 0,8333 0,1667 1200
250 15 1,3574 0,8333 0,1667 1500
300 15 1,3574 0,8333 0,1667 1800
350 15 1,3574 0,8333 0,1667 2100
400 15 1,3574 0,8333 0,1667 2400
Tabla 1. Índice de Kawakita del Carbonato de Calcio grupo propio

Con respecto a los valores de la Tabla 1, se obtuvieron los resultados del Índice de Carr con respecto a su
coeficiente de correlación, coeficiente de determinación y su debida ecuación de la recta como lo muestra
la Figura 1 y Tabla 2.

Masa 1
Densidad aparente (g/mL) 1,131166667
Densidad asentada (g/mL) 1,3574
Densidad verdadera (g/mL) 2,71
Porosidad (%) 50,08856089
Índice de Carr 16,66666667
Razón de Hausner 1,2

3
 Pendiente 3,428571429
Índice de compresibilidad 0,291666667
Ecuación de la recta Y=3,4286x +
814,29
Coeficiente de correlación ( R ) 0,718421208
Coeficiente de determinación 0,516129032
(R^2)
Tabla 2. Resultados Índice de Carr

Figura 1. Curva de calibración obtenida del índice de Kawakita

Ahora bien, de acuerdo a las tablas anteriores ( Tabla 1 y 2 respectivamente) y Figura 1, se puede
establecer un análisis de dicho API donde; se encuentra que tanto su densidad aparente como asentada
difiere de la densidad verdadera lo que es coherente puesto que las partículas distribuidas en la probeta
debieron carecer de una mayor compresión por el proceso manual realizado, teniendo en cuenta que un
proceso mecánico posee mayor eficiencia y efectividad. Además, se tiene que al graficar la curva de
calibración los datos se encuentran dispersos teniendo un coeficiente de determinación (R 2)
evidentemente alejado de 1. De igual manera, de acuerdo a la tabla presentada en los anexos, se puede
establecer que el carbonato de calcio tiene un flujo bueno puesto que la razón de Hausner y el índice de
carr obtenidos experimentalmente se sitúan dentro de este rango.

Los índices de Kawakita correspondientes a los demás grupos de trabajo se observan en las Tablas 3, 4 y
5 expuestas a continuación. De acuerdo con los datos obtenidos, se puede establecer que la relación entre
los 4 grupos presentan comportamientos similares, con menor dispersión de volumen y densidad dado por
nuestro grupo de trabajo en particular. Sin embargo, siendo la misma materia prima empleada sus valores
no difieren mucho uno de los otros.
Grupo de: Kamel Hernández, Santiago Chara, Melisa Hernández, Alice Ibarguen
Masa 2 20,0066
(g):
N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C
4
 0 26 0,7695 1 0 0
50 21 0,9527 0,8077 0,1923 260
100 20 1,0003 0,7692 0,2308 433
150 19 1,0530 0,7308 0,2692 557
200 19 1,0530 0,7308 0,2692 743
250 18 1,1115 0,6923 0,3077 813
300 17 1,1769 0,6538 0,3462 867
350 17 1,1769 0,6538 0,3462 1011
400 17 1,1769 0,6538 0,3462 1156
Tabla 3. Índice de Kawakita grupo 2

Grupo de: John Edward, Dayana, Dio Nereida, Angela

Masa 3 20,0088
(g):
N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C
0 24 0,8337 1 0 0
50 18 1,1116 0,7500 0,2500 200
100 17 1,1770 0,7083 0,2917 343
150 17 1,1770 0,7083 0,2917 514
200 16,5 1,2127 0,6875 0,3125 640
250 16,5 1,2127 0,6875 0,3125 800
300 16 1,2506 0,6667 0,3333 900
350 16 1,2506 0,6667 0,3333 1050
400 16 1,2506 0,6667 0,3333 1200
Tabla 4. Índice de Kawakita grupo 3.

Grupo de: Stephania, Valentina, Bryan y Laura

Masa 4 19,9459
(g):
N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C
0 25 0,8003 1 0 0
50 20 1,0003 0,7692 0,2308 217
100 18 1,1115 0,6923 0,3077 325
150 17 1,1769 0,6538 0,3462 433
200 17 1,1769 0,6538 0,3462 578
250 16 1,2504 0,6154 0,3846 650
300 15 1,3338 0,5769 0,4231 709
350 15 1,3338 0,5769 0,4231 827
400 15 1,3338 0,5769 0,4231 945
Tabla 5. Índice de Kawakita grupo 4.

En la Tabla 6 se muestran los resultados obtenidos con respecto a los ángulos de reposo de los 4 grupos, su altura,
tiempo de caída, diámetro y radio.

5
 Muestra Tiempo Altura Diámetro Radio ( r ) Ángulo Tipo de Masa (g) Velocidad
(s) (h) (cm) (d) (cm) (cm) (θ) flujo de flujo
(g/s)
Grupo 1 130 3 7,2 3,6 39,8056 POCO 20,3610 0,1566
Maria Jose FLUJO
Grupo 2 - 3 7,2 3,6 39,8056 POCO 20,0066 -
Kamel FLUJO
Grupo John 3 32 3,7 8,5 4,25 41,0424 POCO 20,0088 0,6253
FLUJO
Grupo 4 - - - - - - 19,9459 -
Stephania
Promedio 5 81 3,233333 7,63333333 3,81666666740,269989 POCO 20,1849 0,2492
333 3 17 FLUJO
Tabla 6. Ángulos de reposo Carbonato de calcio

A partir de dicha tabla, se observa que tres de los cuatros grupos acercaron sus datos como se discutió
anteriormente, teniendo en cuenta que el proceso se realizó por separado y con distintas muestras de la
misma materia prima. Del mismo modo, se encuentra que el carbonato de calcio tiende a tener
interacciones y fuerzas de adhesión con el material, en este caso el embudo, impidiendo que este API se
deslice y caiga rápidamente, y por ende tenga poco flujo . Esto debido a que el carbonato de calcio se
caracteriza por tener propiedades de flujo engañosas, algunas partículas de calcio se pueden atascar
fácilmente, dificultando la movilización de la MP por el material de vidrio.

Parte 2. Mezcla de API y Lubricante

En las tablas 7 y 8 presentamos los resultados del índice de Kawakita de la mezcla API - Lubricante, se
realizó por duplicado y finalmente el promedio entre los dos resultados como se observa en la tabla 9.

Masa 1 (g) 20,0848

N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Di/Dn) o N/C
0 30 0,6695 1,0000 0,0000 0
50 24 0,8369 0,8000 0,2000 250
100 20 1,0042 0,6667 0,3333 300
150 20 1,0042 0,6667 0,3333 450
200 20 1,0042 0,6667 0,3333 600
250 20 1,0042 0,6667 0,3333 750
300 20 1,0042 0,6667 0,3333 900
350 20 1,0042 0,6667 0,3333 1050
400 20 1,0042 0,6667 0,3333 1200
Tabla 7. Índice de Kawakita API - Microcelulosa masa 1

Masa 2 (g) 19,7319

N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Di/Dn) o N/C
0 29 0,6804 1,0000 0,0000 0

6
 50 24 0,8222 0,8276 0,1724 290
100 23 0,8579 0,7931 0,2069 483
150 23 0,8579 0,7931 0,2069 725
200 23 0,8579 0,7931 0,2069 967
250 22 0,8969 0,7586 0,2414 1036
300 21 0,9396 0,7241 0,2759 1088
350 21 0,9396 0,7241 0,2759 1269
400 21 0,9396 0,7241 0,2759 1450
Tabla 8. Índice de Kawakita API - Microcelulosa masa 2

Masa prom (g) 19,9084

N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Di/Dn) o N/C
0 30 0,6749 1,0000 0,0000 0
50 24 0,8295 0,8136 0,1864 268
100 22 0,9260 0,7288 0,2712 369
150 22 0,9260 0,7288 0,2712 553
200 22 0,9260 0,7288 0,2712 738
250 21 0,9480 0,7119 0,2881 868
300 21 0,9711 0,6949 0,3051 983
350 21 0,9711 0,6949 0,3051 1147
400 21 0,9711 0,6949 0,3051 1311
Tabla 9. Promedio de las dos masas índice de Kawakita

A continuación obtenemos los resultados obtenidos del índice de Carr para las 3 tablas anteriores,
finalmente se presentan las curvas de calibración para cada tabla y sus respectivas ecuaciones de las
reglas.

Masa 1
Parámetro Valor
Densidad aparente (g/mL) 0,6695
Densidad asentada (g/mL) 1,0042
Densidad verdadera -
(g/mL)
Porosidad (%) -
Índice de Carr 33,3333
Razón de Hausner 1,5000
Pendiente 2,8333
Índice de compresibilidad 0,3529
Ecuación de la recta Y=2,8333x + 50

7
Coeficiente de correlación 0,9966
(R)
Coeficiente de 0,9931
determinación (R^2)
Tabla 9. Índice de Carr masa 1

Masa 2
Parámetro Valor
Densidad aparente 0,6804
(g/mL)
Densidad asentada 0,9396
(g/mL)
Densidad verdadera -
(g/mL)
Porosidad (%) -
Índice de Carr 27,5862
Razón de Hausner 1,3810
Pendiente 3,1437
Índice de 0,3181
compresibilidad
Ecuación de la recta Y=3,1437x + 206,03
Coeficiente de 0,9842
correlación ( R )
Coeficiente de 0,9686
determinación (R^2)
Tabla 10. Índice de Carr masa 2

Masa prom
Parámetro Valor
Densidad aparente 0,6749
(g/mL)
Densidad asentada 0,9711
(g/mL)
Densidad verdadera -
(g/mL)
Porosidad (%) -
Índice de Carr 30,5085
Razón de Hausner 1,4390
Pendiente 3,0032
Índice de 0,3330
compresibilidad
Ecuación de la recta Y=3,0032x + 103,88
Coeficiente de 0,9983
8
 correlación ( R )
Coeficiente de 0,9966
determinación (R^2)
Tabla 11. Índice de Carr masa promedio

Figura 2. Curva de calibración masa 1

Figura 3. Curva de calibración masa 2

Figura 4. Curva de calibración masa promedio

9
De acuerdo a la Tabla 11 y Figura 4 correspondientes a los valores promedios, se puede observar un
mejora significativa en los índices de kawakita de la mezcla de celulosa microcristalina y carbonato de
calcio con relación al API puro (carbonato de calcio) como se analizó inicialmente, puesto que la
microcelulosa al ser el diluyente le confiere propiedades al API que mejoran en cierta parte la
uniformidad de partículas lo que permitió mejores resultados evidenciados en la menor dispersión de
valores y un coeficiente de determinación más cercano a 1.

Parte 3. Preparación de la mezcla aglutinada

Como bien se sabe, el PVP es ampliamente utilizado en la industria farmacéutica por sus diferentes
aplicaciones, dentro de ellas la humectación de polvos como agente aglutinante. En este proceso de
aglutinación anteriormente realizado, pueden existir fuerzas intermoleculares como lo son los puentes de
hidrógeno que en este caso, predomina tanto en la aglutinación con PVP (siendo este soluble en agua,
etanol y otros compuestos) como en la aglutinación con agua, puesto que estos compuestos poseen la
capacidad de formar puentes de hidrógeno, en especial con la celulosa que la que le confiere dicha
característica a la mezcla. El PVP es un buen aglutinante para mezclas con lactosa y celulosa, por su parte
el agua es altamente absorbida por la microcelulosa.

Parte 4. Tamizaje de las mezclas

Las mezclas finalmente se acomodaron a tamizado, con un número de malla de 16 y un aproximado de

abertura de 1.18mm (3), rompiendo así, los aglomerados de los gránulos. La mezcla de API con agua
desionizada, tuvo un tamizado rápido, ligero, con buen deslizamiento ya que en la primera pasada se
evidenciaron granos en varias fracciones más pequeños y poco cohesivos, y en la segunda se siguieron
viendo granos pequeños y algunas partículas pulverizadas (Imagen 1), mientras que con la mezcla de API
con PVP al 5% se tuvo un tamizado un poco más demorado, se hicieron 3 veces con un resultado de
granos en varias fracciones y medianamente pequeños (Imagen 2).

10
 Imagen 1. Tamizado de API más Agua desionizada sin someter a secado

Imagen 2. Tamizado de API más PVP al 5% sin someter a secado

Luego de este proceso se situaron las mezclas a una estufa a 70°c durante 15 días y al retirarlas se pudo
observar que en la mezcla de API con agua muchas partículas estaban de forma pulverizada (o fino) y no
se notaba con un color tan uniforme, lo que quiere decir que el API no pudo absorber muy bien toda la
solución de líquida, y por otro lado, la mezcla del API con PVP al 5%, tuvo buenos resultados
organolépticos y hubo buena uniformidad de color.

Posteriormente, se hizo el respectivo proceso para hallar los valores necesarios para determinar cuál fue el
mejor aglutinante, donde lo que se obtuvo fue con relación al tiempo, diámetro, altura, radio densidad
aparente y velocidad de flujo que se encuentran registrados en la tabla 12.

Granulado Masa (g) Tiempo Altura Diámetro Radio Ángulo de Volumen Densidad Velocidad
(s) (cm) (cm) (cm) reposo Aparente Aparente de flujo
(mL) (g/mL) (g/s)

Agua desionizada + 20,0132 1,72 1,5 7,5 3,75 21,8014 32 0,6254 11,6356
malla No. 16
Agua desionizada + 20,0087 1,53 1,8 7,5 3,75 25,6410 28 0,7146 13,0776
malla No. 16
Solución de PVP al 20,0092 2,66 1 9 4,5 12,5288 26 0,7696 7,5223
5% + malla No.16
Solución de PVP al 20,0878 1,65 1,5 7,2 3,6 22,6199 27 0,7440 12,1744
5% + malla No.16
Tabla 12. Valores después del tamizaje

Parte 5. Caracterización de los granulados obtenidos por vía húmeda

11
Los resultados obtenidos en la densidad aparente, porcentaje de mejora y velocidad de flujo con respecto
a los gránulos se registran en la Tabla 13.

Tipo de mezcla Densidad Porcentaje de mejora Velocidad de Porcentaje de

Aparente (g/mL) (%) flujo (g/s) mejora (%)
Mezcla seca (sin 0,8637 0,0000 0,2492 0,0000
agente aglomerante)
Mezcla granulada con 0,7696 10,8948 7,5223 -2918,6065
PVP seca
Mezcla granulada con 0,6254 27,5875 11,6356 -4569,2433
agua seca
Mezcla granulada con 0,7440 13,8579 12,1744 -4785,4756
PVP lubricada
Mezcla granulada con 0,7146 17,2615 13,0776 -5147,9037
agua lubricada
Tabla 13. Caracterización de los gránulos.

La Figura 5 y 6 muestran las densidades y velocidades de flujo representadas en un diagrama de barras

con el fin de observar las mezclas y diferencia entre cada mezcla.

Figura 5. Comparación densidad aparente

12
 Figura 6. Comparación de la velocidad de flujo

De las tabla 13 y las figuras 5 y 6, se puede analizar que la mezcla granulada con PVP lubricada y la otra
mezcla granulada con agua lubricada tuvieron valores similares con relación a la densidad aparente,
mientras que en la velocidad de flujo, la mezcla aglutinada con agua es mayor en comparación a la otra
mezcla aglutinada con PVP; de lo mencionado anteriormente, se deduce que el agua como aglutinante en
conjunto con el estearato de zinc brindó una muy buena velocidad de flujo (la mejor velocidad de flujo).
La mezcla lubricada de PVP presentó una velocidad más lenta en comparación al del agua, sin embargo,
según con el análisis organoléptico se demuestra que se obtiene un mejor granulado con menos cantidad
de finos.

Conclusiones

● La granulación por vía húmeda es uno de los procesos de granulado más recomendados para tener
un mejor flujo , gran tamaño y esfericidad en el gránulo lo que genera una buena mezcla
homogénea. Se infiere que algunos de sus riesgos son la pérdida de material, un proceso un poco
largo y costoso dependiendo de las características de los componentes a granular, el objetivo final
del comprimido deseado y la instrumentación disponible.
● El agua brindó una buena velocidad de flujo al momento de interactuar con la mezcla de
carbonato de calcio con el agente diluyente celulosa microcristalina mientras que con el PVP se
observa como es mejor aglutinante en cuanto a las propiedades organolépticas aportadas al
gránulo.

Referencias

1. Hernández F. Laboratorios Roche (Suiza). Notas galénicas. Operaciones Farmacéuticas con los
comprimidos (mezcla, granulación, compresión) [Internet]. Tremédica. 2002. Disponible en:
https://www.tremedica.org/wp-content/uploads/n8-NavascuesHernandez.pdf.

2. BOE. Granulados [Internet]. Real Farmacope Española. 2008. Disponible en:

http://www.ugr.es/~adolfina/asignaturas/TF2/GRANULADOS%20(RFE).pdf

13
 3. UTEST. Tamices-Importados [Internet]. Tamices. Available from:
https://www.utest.com.tr/es/26142/Tamices-Importados

4. Diego Gorostieta Hernández Q. “Evaluación del efecto del aglutinante y la velocidad de agitación
de un granulador de alto corte, en las características fisicoquímicas de un granulado de valproato
de magnesio”. [Toluca de lerdo, estado de México]: Universidad autónoma del estado de México;
marzo del 2019. Disponible en
https://ri.uaemex.mx/bitstream/handle/20.500.11799/105031/TESIS%20DIEGO
%20GOROSTIETA%20MCyTF%20Version%20final.pdf?sequence=1&isAllowed=y

Anexos

En la Tabla () se presentan los valores teóricos con respecto a los resultados del índice de Carr y su
interpretación del mismo.

Tabla (). Resultados teóricos del índice de Carr

En la Tabla () se observa los valores teóricos con respecto al ángulo de reposo y la interpretación de sus
resultados.

Tabla (). Valores teóricos ángulo de reposo

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