GRANULACIÓN VÍA HÚMEDA

Laura Bravo, Valentina Niño, Stephania Osorio, Bryan Saavedra

Laboratorio de Tecnología Farmacéutica I,
Universidad Santiago de Cali, Cali-Colombia, Calle 5 #62-00
2022

OBJETIVO

● Evaluar la formación de un granulado obtenido por vía húmeda.

● Caracterizar granulométricamente una formulación farmacéutica.

INTRODUCCIÓN

La granulación es la aglomeración de partículas de polvo primarias en estructuras más

grandes llamadas gránulos. Normalmente, este gránulo se utiliza como intermedio en la
fabricación de comprimidos, cápsulas y prensas de tabletas, proporciona dureza a las
tabletas y aumenta las tasas de disolución, aunque también se puede utilizar como producto
final. Las principales razones para utilizar la mezcla en polvo para la granulación son las
siguientes:
● Evitar que sus componentes se separen.
● Características de flujo mejoradas.
● Propiedades de compactación mejoradas.

La granulación se puede realizar en seco o en húmedo dependiendo de si se agrega un

solvente a la mezcla de polvo. La elección del método de granulación depende, por un lado,
del uso previsto de los gránulos y, por otro lado, de las propiedades fisicoquímicas de los
ingredientes activos y excipientes en la formulación, especialmente su resistencia a la
humedad y al calor. De esta forma, la granulación se puede realizar por vía húmeda,
utilizando un agente aglutinante (líquido) o por acción mecánica (presión o fuerza). En la
granulación húmeda, realizada durante la práctica, se utilizan agua, alcohol u otros
disolventes orgánicos, que se dividen en acuosos y anhidros. En la acción mecánica se
utiliza la fuerza o presión del compresor. [1]

Los gránulos se deben evaluar con respecto a sus propiedades organolépticas, dispersión
granulométrica, densidad aparente y volumen aparente, friabilidad y compresibilidad, que
son de interés cuando se utilizan gránulos para hacer tabletas, y se seleccionan gránulos
plásticos que no recuperan su forma original tras la deformación, a diferencia del elástico.
[2]

El objetivo de la granulación es mejorar la solubilidad del producto, uniformar el contenido

del API, evitar la volatilidad de polvos y prevenir la segregación de materias primas. Para
realizar la granulación por vía húmeda, se comienza adicionando gotas de aglutinante a la
mezcla de componentes en polvo, lo cual causa la humectación de esta y, a su vez, causa
coalescencia y unión de partículas, formando así los aglomerados, los cuáles se tamizan a
través de una malla y se secan para controlar la humedad del granulado. Una vez seco, el
granulado se tamiza nuevamente con el fin de homogeneizar el tamaño de partícula. [3]
Durante la granulación por vía húmeda los aglutinantes cumplen un rol importante, ya que
estos brindan cohesividad a los polvos y, de esta forma, puede añadirse a formulaciones,
proporcionándoles la coherencia necesaria para formar el granulado, el cual luego se
transforma en una masa aglutinada para finalmente ser una tableta y obtener de esta forma
un comprimido más resistente. [4]

Los criterios tenidos en cuenta para elegir el aglutinante es que este sea compatible con los
demás componentes de la mezcla, además de brindar suficiente cohesión a los polvos. De
esta forma, los aglutinantes más utilizados son los polímeros naturales (almidón de maíz,
gelatina, goma acacia), los polímeros sintéticos (PVP, carboximetilcelulosa), y azúcares
(glucosa, sucrosa). [4]

El API empleado durante la práctica fue el carbonato de calcio, el cual es ampliamente

utilizado en la industria farmacéutica como excipiente farmacéutico, siendo material de
relleno en la fabricación de comprimidos, en formas de densificación sólidas como diluyente
y como coadyuvante de la disolución en tabletas efervescentes. [5]

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

I. Caracterización del API

A continuación se presentan los datos del API utilizado:

Nombre: Carbonato de Calcio

Presentación: Polvo (1 kg)
Lote: BSD2022121
Fecha de elaboración: **/**/**
Fecha de vencimiento: 23/11/2031
Proveedor: Protokimica

El promedio de los resultados obtenidos por cada grupo correspondientes a índice de

kawakita se encuentran consignados en la tabla 1, mientras que los correspondientes a
velocidad de flujo y ángulo de reposo se encuentran en la tabla 2.

Masa (g) = 20,0806

N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C
0 23,25 0,8637 1 0 0
50 19,25 1,0431 0,8280 0,1720 290,6976
100 18 1,1156 0,7742 0,2258 442,8697
150 17 1,1812 0,7312 0,2688 558,0357
200 16,875 1,1903 0,7256 0,2744 728,8629
250 16,375 1,2267 0,7041 0,2959 844,8800
300 15,75 1,2750 0,6774 0,3226 929,9442
350 15,75 1,2750 0,6774 0,3226 1084,9349
400 15,75 1,2750 0,6774 0,3226 1239,9256
 Tabla 1. promedio grupal del índice de kawakita del carbonato de calcio

Figura 1. N vs N/C de la masa promedio de carbonato de calcio

Para determinar el índice de Car, Razón de Hausner, índice de compresibilidad, ángulo de reposo y
velocidad de flujo se utilizaron las siguientes ecuaciones:

𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑠𝑒𝑛𝑡𝑎𝑑𝑎 − 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒

𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑠𝑒𝑛𝑡𝑎𝑑𝑎
* 100
Ecuación 1. Índice de Car

𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑠𝑒𝑛𝑡𝑎𝑑𝑎
𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
Ecuación 2. Razón de Hausner

1
𝑚
Ecuación 3. Índice de compresibilidad

−1 𝑎𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎
𝑡𝑎𝑛 ( 𝑟𝑎𝑑𝑖𝑜
)
Ecuación 4. Ángulo de reposo

𝑚𝑎𝑠𝑎 (𝑔)
𝑡𝑖𝑒𝑚𝑝𝑜 (𝑠)
Ecuación 5. velocidad de flujo

Índice de Car Razón de Hausner Índice de compresibilidad

32,2588 1,4762 0,3095

Tabla 2. índice de Car, razón de Hausner e índice de compresibilidad de los datos obtenidos en promedio
por el grupo

Masa (g) Tiempo (s) Altura (cm) Radio (cm) Ángulo de reposo (θ) Velocidad de flujo
20 86,75 3,275 4,125 38,43961844 0,32845937
Tabla 3. promedio grupal de la velocidad de flujo y ángulo de reposo

De acuerdo a los resultados y observado en la práctica, se puede deducir que la mezcla de

polvo no tenía una muy buena fluidez por el tiempo que tardó en descender y
adicionalmente porque necesitó de vibración mecánica constante, a su vez el ángulo de
reposo obtenido demuestra que efectivamente su nivel de fluidez está dentro de un rango
muy metódico y no se esperaría un desempeño muy óptimo durante la compresión.

La humedad de equilibrio obtenida fue del 0%, la cual se midió a 100°C por 15 minutos.
El contenido de agua (humedad) en la muestra influye notablemente en el flujo de polvos. El
agua tiende a formar aglomerados no fluyentes y si es excesiva se tiende a pegar de las
paredes. La cantidad óptima de humedad de un granulado se considera entre el 3 y 5%. [6]
Teniendo en cuenta esto, es correcto afirmar que el granulado no tuvo una óptima humedad
de equilibrio, ya que se encuentra por debajo de la especificación, lo cual podría llevar a una
acumulación estática y se pueden secar medicamentos, afectando el comportamiento
previsto de disolventes utilizados en la producción. El exceso de estática además de causar
productos a secar, también se podrían desmoronar, o permanecer juntos, dando lugar a
problemas durante el prensado de tabletas y envasado.

II. Mezcla del API y diluyente

Seguido a ello se realizaron dos mezclas de 20 g cada una. Para ello se tomaron 40 g en
total, utilizando el 70% de CaCO3 (28 g) y el 30% de celulosa microcristalina (12 g),
empleando un mezclado en bolsa durante 10 min. Luego se le determinó el índice de
kawakita a cada mezcla, como se muestra a continuación:

Mezcla 1:

Masa (g) = 20,0026

N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C

0 33 0,6063 1 0 0

50 24 0,8336 0,72732726 0,27267274 183,369996

100 23 0,8699 0,69697666 0,30302334 330,007587

150 22 0,9094 0,66670332 0,33329668 450,049489

200 22 0,9094 0,66670332 0,33329668 600,065985

250 22 0,9094 0,66670332 0,33329668 750,082481

300 21 0,9527 0,63640181 0,36359819 825,086605

 350 21 0,9527 0,63640181 0,36359819 962,601039

400 21 0,9527 0,63640181 0,36359819 1100,11547

Tabla 4. índice de kawakita de la mezcla 1

Figura 2. N vs N/C de la mezcla 1

Índice de Car Razón de Hausner Índice de compresibilidad

36,3598 1,5713 0,3737

Tabla 5. índice de Car, razón de Hausner e índice de compresibilidad de la mezcla 1

Masa (g) = 20,0133

N Volumen (mL) Dn Di/Dn 1-(Di/Dn) o C N/ (1-(Dn/Di) o N/C

0 34 0,588626471 1 0 0

50 25 0,800532 0,73529412 0,26470588 188,888889

100 23 0,870143478 0,67647059 0,32352941 309,090909

150 23 0,870143478 0,67647059 0,32352941 463,636364

200 22 0,909695455 0,64705882 0,35294118 566,666667

250 22 0,909695455 0,64705882 0,35294118 708,333333

300 21 0,953014286 0,61764706 0,38235294 784,615385

350 21 0,953014286 0,61764706 0,38235294 915,384615

 400 21 0,953014286 0,61764706 0,38235294 1046,15385
Tabla 6. índice de kawakita de la mezcla 2

Figura 3. N vs N/C de la mezcla 2

Índice de Car Razón de Hausner Índice de compresibilidad

38,2353 1,61904 0,3968

Tabla 7. índice de Car, razón de Hausner e índice de compresibilidad de la mezcla 2

III. Preparación de la mezcla aglutinada

Posteriormente, se adiciona la mezcla 1 a un recipiente junto con el aglutinante, siendo en

este caso PVP k-30 al 5%, el cual fue añadido a la formulación de la mezcla para así darle
cohesión a los polvos y finalmente formar el granulado. Este se adicionan en pequeñas
tandas y, luego de cada una, se homogeneizaba la mezcla. Finalmente fueron necesarios
25 ml de PVP k-30 al 5% para obtener una granulación óptima, a la cual se le adiciona
colorante azul. Cabe resaltar que la posición del aglutinante en el granulado puede afectar
la calidad del granulado producido. Para la elección del aglutinante se deben tener en
cuenta varios criterios, como la compatibilidad con el resto de componentes del granulado.
También debe proporcionar suficiente adherencia al polvo para así permitir el procesamiento
normal (ajuste de tamaño, lubricación, comprensión y encapsulado) permitiendo que la
tableta se descomponga y libere el fármaco. Al mezclar PVP con carbonato de calcio y
celulosa microcristalina, se evidenciaron interacciones como la homogeneización, ésta se
mezcló adecuadamente con la solución y cuando se añadió PVP, su forma fue compactada,
los polvos quedaron finos y el color quedó uniforme.
 Por su parte, a la mezcla 2 se le adicionaron 20 ml de agua desionizada como aglutinante,
y, teniendo la mezcla en su punto final de granulación, se le adiciona colorante rojo
escarlata. En la interacción entre el agua desionizada con la mezcla de Carbonato de calcio
y celulosa microcristalina se gastó menos cantidad que en la solución de pvp, pero aún así
su forma fue más compacta y poco a poco su color se homogeneizó.
Ambas mezclas se tamizaron por la malla de mayor tamaño de poro. Cada una de ellas se
sometió a secado en estufa y a una temperatura de 70 °C, con el fin de alcanzar una
humedad en equilibrio menor a 5%.

IV. Mezcla con el agente lubricante

Se pesó la mezcla seca y se le adiciona 1,5% de estearato de zinc y se mezclaron por 10

minutos. Posteriormente, la mitad de la mezcla se pasó por la malla del tamaño de poro
más fino.

V. Caracterización de los gránulos obtenidos por vía húmeda

Se realizaron 4 mezclas, como se muestra a continuación, y se procedió a determinar su

índice de kawakita para así hallar su densidad aparente. También se determinó ángulo de
reposo y velocidad de flujo.

Muestra Mezcla Masa (g) Densidad Tiempo (s) Altura Radio Ángulo Velocidad
aparente (cm) (cm) (θ) de flujo

1 Mezcla 1 + Solución 20,0212 0,5785 281 1 3 18,4349 0,0712

PVP seca

2 Mezcla 1 + Solución 20,0125 0,6012 243 1,4 3,5 21,8014 0,0824

PVP lubricada

3 Mezcla 2 + H₂O 20,0099 0,6521 161 1,3 3 23,4286 0,1243

desionizada seca

4 Mezcla 2 + H₂O 20,0233 0,6958 173 1,6 4 21,8014 0,1157

desionizada
lubricada
Tabla 8. Datos obtenidos de las 4 muestras

Con los datos obtenidos se realizó la comparación entre el compuesto vs. densidad
aparente (figura 4) y el compuesto vs. su velocidad de flujo (figura 5).
 Figura 4. comparación de la densidad aparente

Figura 5. comparación de la velocidad de flujo

Además, con los datos obtenidos en la tabla 8, y teniendo en cuenta que la densidad
aparente y la velocidad de flujo de la mezcla seca fue de 0,3987 y 0,4112, respectivamente,
se procedió a determinar el porcentaje de aumento de cada mezcla con la siguiente
ecuación:
 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑒𝑧𝑐𝑙𝑎 −𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑒𝑧𝑐𝑙𝑎 𝑠𝑒𝑐𝑎
% 𝑎𝑢𝑚𝑒𝑛𝑡𝑜 = 𝑑𝑒𝑛𝑠𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑚𝑒𝑧𝑐𝑙𝑎
* 100

Los resultados obtenidos se encuentran a continuación:

Muestra Densidad aparente % de aumento

1 0,5785 31,0804

2 0,6012 33,6826

3 0,6521 38,8591

4 0,6958 42,6991

Se realizó una prueba para determinar la velocidad de flujo y ángulo de reposo de las
muestras y según los datos obtenidos se puede determinar que la velocidad de flujo fue
notablemente mayor en la mezcla con la solución PVP k-30 al 5% que la mezcla con agua

CONCLUSIONES

● Al determinar factores como el ángulo de reposo, índice de Car e índice de Hausner,

es posible determinar medidas que proporcionan información importante para el
análisis de la velocidad de disolución de productos en polvo.
● Es importante tener en cuenta varios factores que intervienen en el grado de fluidez
de un polvo y entre ellas están la cohesión entre moléculas, la composición química
del material, el tamaño de partícula y la humedad.

REFERENCIAS

[1] Ochoa L, Igartua M, Hernández R, Gascón A, Pedraz J. Granulación por fusión en

mezcladores granuladores de alta velocidad. Revista de la facultad de química farmacéutica
de la Universidad de Antioquia de Colombia [Internet]. 2006;13(1):40–7. Disponible en:
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-40042006000100006#:~:t
ext=Uno%20de%20los%20equipos%20m%C3%A1s,su%20aplicaci%C3%B3n%20a%20esc
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[2] Navascués I, Hernández F. Operaciones farmacéuticas con los comprimidos (mezcla,

granulación, compresión). Tremédica [Internet]. 2002;3(8). Disponible en:
https://www.tremedica.org/wp-content/uploads/n8-NavascuesHernandez.pdf

[3] Granulación en húmedo: la guía definitiva para principiantes y profesionales [Internet].

Trustar. 2019 [citado 19 de abril de 2022]. Disponible en:
http://www.trustarpack.com/info/wet-granulation-the-ultimate-guide-for-beginn-38586092.htm

[4] DVA Editorial Team. Excipientes farmacéuticos | Tipos de aglutinantes farmacéuticos

[Internet]. DVA. 2018 [citado 28 de febrero de 2022]. Disponible en:
http://repositorio.ug.edu.ec/bitstream/redug/703/33/TESISC~4.pdf
[5] Lucas F. Evaluación del desempeño de la cáscara de huevo como relleno en
comprimidos de acetaminofen, comparado con carbonato de calcio comercial [Internet].
[Guatemala]: Universidad de San Carlos de Guatemala; 2010. Disponible en:
https://biblioteca-farmacia.usac.edu.gt/Tesis/QF1190.pdf