Universidad de Guayaquil

Facultad de Ciencias Químicas

Carrera de Bioquímica y Farmacia

Bioquímica I

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN GRUPAL

Tema: Enfermedades relacionadas al mal plegamiento o mutaciones de las

proteínas

ALZHEIMER

CUARTO SEMESTRE
CI 2022 – 2023
 Enfermedades relacionadas al mal plegamiento o mutaciones de las proteínas
ALZHEIMER

1. Introducción:

Como ya sabemos, las proteínas son esenciales para todos los procesos
biológicos. Para llegar a ser funcionalmente activas, las cadenas polipeptídicas recién
sintetizadas han de plegarse adoptando conformaciones tridimensionales únicas, basadas
en la información codificada en sus secuencias de aminoácidos.

Las células poseen una serie de mecanismos de control de calidad de la síntesis

de proteínas que vigilan el plegamiento de las proteínas y corrigen los posibles fallos en
dicho plegamiento. Para que las proteínas alcancen su estado nativo generalmente se
requiere de un grupo de proteínas auxiliares, conocidas como chaperonas moleculares,
esenciales para el correcto plegamiento de la cadena polipeptídica en su entorno
fisiológico natural.

Ahora bien, las proteínas como tal son sintetizadas en el retículo endoplasmático
(RE) y son plegadas correctamente con la ayuda de las chaperonas moleculares. El
retículo endoplásmico es un orgánulo multifuncional necesario para la biosíntesis de
lípidos y la síntesis y plegamiento de proteínas. Sin embargo, determinadas condiciones
fisiológicas y patológicas pueden perturbar su funcionamiento adecuado y, por
consiguiente, generar estrés en el RE, lo que perjudica gravemente a los procesos de
plegamiento de proteína, este estrés, dentro de este orgánulo importante, es el causante
de numerosas enfermedades neurodegenerativas o también llamadas proteinopatías,
como la diabetes tipo II y el Alzheimer, siendo este último el objetivo principal por lo que
se realiza esta investigación.

2. Objetivo:

 Identificar y determinar cómo el mal plegamiento de las proteínas dentro del RE

(retículo endoplasmático) contribuye a la formación de enfermedades
neurodegenerativas o proteinopatías principalmente al desarrollo del Alzheimer.
 ALZHEIMER
3. ¿Qué es el Alzheimer?
Según la neuróloga Raquel Sánchez (2018), es una enfermedad
neurodegenerativa progresiva por la cual el paciente tiene olvidos, se desorienta, deja de
comunicarse y cada vez es más dependiente para realizar las actividades diarias. Es la
forma más común de demencia en las personas mayores.

3.1 Características:
Los cambios cerebrales que se producen en la enfermedad de Alzheimer pueden
afectar el estado de ánimo y el comportamiento. Los problemas pueden incluir las
siguientes características:
 Depresión
 Apatía
 Aislamiento social
 Cambios de humor.
 Desconfianza en los demás
 Irritabilidad y agresividad
 Cambios en los patrones de sueño
 Desorientación
 Pérdida de la inhibición
 Delirios, como creer que te robaron.

3.2 Síntomas:
 Cognitivos: deterioro mental, dificultad para pensar y comprender, confusión,
confusión en las horas de la tarde, delirio, desorientación, dificultad para
concentrarse, incapacidad para crear nuevos recuerdos, incapacidad para hacer
operaciones matemáticas sencillas, incapacidad para reconocer cosas comunes,
invención u olvido. (Mayoclinic.org, 2022)
 Comportamiento: agitación, agresión, cambios de personalidad, deambular y
perderse, dificultad con el cuidado personal, falta de autocontrol, irritabilidad o
repetición sin sentido de palabras propias.
  Estado de ánimo: altibajos emocionales, apatía, descontento general, enfado o
soledad.
 Psicológicos: alucinación, depresión o paranoia.
 También comunes: habla confusa, incapacidad para combinar movimientos
musculares o pérdida de apetito.

3.3 Gravedad de la enfermedad:

La enfermedad de Alzheimer tiende a desarrollarse lentamente y empeora en forma
gradual a lo largo de varios años. Con el tiempo, afecta la mayoría de las áreas del
cerebro. Hay cinco etapas asociadas con la enfermedad de Alzheimer:
a. Enfermedad de Alzheimer preclínica: La enfermedad comienza mucho
antes de que sea evidente algún síntoma. Esta etapa se denomina
enfermedad de Alzheimer preclínica y generalmente se identifica solo en
entornos de investigación. No se notan síntomas durante esta etapa, ni
tampoco lo harán quienes te rodean.
b. Deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer: pueden
tener problemas para juzgar la cantidad de tiempo necesaria para una
tarea o pueden tener dificultad para juzgar correctamente el número o
secuencia de pasos necesarios para completarla. La capacidad para tomar
decisiones acertadas puede presentar más dificultades para las personas
con deterioro cognitivo leve. (Mora & Ponce, 2021)
c. Demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer: Las personas
podrían tener dificultades para recordar la información recién obtenida y
hacer la misma pregunta una y otra vez
d. Demencia moderada debido a la enfermedad de Alzheimer: tienen
cambios leves en su memoria y capacidad de pensamiento. Estos cambios
no llegan a ser lo suficientemente significativos como para afectar el trabajo
o las relaciones. (Clinic, 2020)
e. Demencia severa debido a la enfermedad de Alzheimer: la función
mental continúa disminuyendo, y la enfermedad perjudica cada vez más el
movimiento y las capacidades físicas y experimentan una disminución total
de caminar, hablar y son incapaces de mantener su cabeza rígida.

3.4 Tratamiento para la enfermedad:

 No hay cura, pero los medicamentos y las estrategias de control pueden mejorar los
síntomas temporalmente, por lo tanto, el tratamiento consiste en:
 Potenciadores cognitivos
 La galantamina, la rivastigmina y el donepezilo, que son inhibidores de
colinesterasa. Estos medicamentos pueden ayudar a reducir o controlar algunos
síntomas cognitivos y conductuales.
Nombre del fármaco Marca Aprobado para Aprobado por la FDA
Aduncanumab Aduhelm Enfermedad de Alzheimer 2021
Donepezil Aricept Todas las etapas 1996
Galantamine Razadyne Leve a moderada 2001
Memantina Namenda Moderada a grave 2003
Rivastigmina Exelon Todas las etapas 2000
Donepezil y memantina Namzanic Moderada a grave 2014

4. Mutaciones dentro del ADN (sustitución)

Cada célula humana contiene las instrucciones que una célula necesita para hacer
su trabajo. Estas instrucciones se componen de ADN, que está bien embalado en
estructuras llamadas cromosomas. Cada cromosoma está compuesto por miles de
segmentos llamados genes. Los genes desempeñan la función de mantener sanas las
células del cuerpo. Los problemas con los genes,
incluso los pequeños cambios en un gen pueden
causar enfermedades como el Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer es causada

por una serie de mutaciones de un solo gen en los
cromosomas 21, 14 y 1. Cada una de estas
mutaciones hace que se formen proteínas
anormales, como las siguientes:

- Las mutaciones en el cromosoma 21 causan la formación de una

proteína precursora amiloidea anormal; aquí se desarrolla la formación de
acúmulos proteicos como el depósito de BETA - AMILOIDE en las placas
seniles y ovillos neurofibrilares (hiperfosforilación de proteína TAU)
- Una mutación en el cromosoma 14 hace que se forme presenilina 1
anormal
 - Y una mutación en el cromosoma 1 hace que se forme presenilina 2
anormal.

5. Identificación de los aminoácidos sustituidos o reemplazados dentro de la

cadena polipeptídica.
A nivel de la proteína APP: Normalmente, la proteína precursora amiloide es
escindida por la α-secretasa y por la ß-secretasa, desprendiendo un fragmento inocuo de
40 aminoácidos que son fácilmente eliminados del cerebro. Cuando se produce una
mutación en el gen de la proteína precursora se origina una escisión diferente de la
misma por la γ-secretasa, que da lugar a una producción excesiva de ß-amiloide 1-42 que
se deposita en las láminas aplastadas de los depósitos característicos de ß-amiloide en
las placas seniles.

Ilustración 1: Representación del complejo y-secretasa y su relación con la proteína APP.

 Ilustración 2: Corte histológico de corteza cerebral que presenta placas y ovillos de proteína β-
amiloide

A nivel del gen PSEN1: Casi todas las mutaciones en el gen PSEN1 cambian
nucleótidos en un segmento particular del PSEN1. Este cambio de nucleótido se refiere a:

 (A>G) en el exón 5 del gen PSEN1. Esta alteración genética conduce a un

cambio de aminoácido en el codón 120 de glutamato (GAA) a glicina
(GGA) que conduce a la mutación E120G. (Lladó, y otros, 2009)
 Ilustración 3: Secuencia de ADN del exón 5 de PSEN1 donde se muestra la mutación E120G
(flecha). A: secuencia directa. B: secuencia inversa.

A nivel del gen PSEN2: dos de las mutaciones PSEN2 más frecuentes cambian
aminoácidos que se utilizan para codificarla presenilina 2.

● Una mutación reemplaza el aminoácido asparagina por el aminoácido isoleucina

en la posición 141.

Ilustración 5: Asparagina Ilustración 4: Isoleucina

● La otra mutación cambia el aminoácido metionina por el aminoácido valina en la

posición 239.
 Ilustración 7: Metionina.

Estas mutaciones parecen interrumpir el procesamiento de la proteína precursora

de amiloide, lo que provoca una sobreproducción de péptido B-amiloide lo que también,
debido a su acumulación en el cerebro forma placas seniles o amiloides que son los
principales aspectos en el desarrollo del Alzheimer. (Conicet, 2017)

6. Estructura o nivel de organización de la proteína que se ve afectada ¿en qué

consiste esta afectación?
Proteína afectada Estructura o nivel de organización que se ve afectada

El retículo endoplasmático (RE): la acumulación continua

de βA o p-tau en el RE interfiriera con el funcionamiento
normal de este organelo y lleva a una condición celular
Proteína precursora conocida como estrés de retículo endoplasmático.
del amiloide

Las proteínas deben adquirir un correcto plegamiento y estructura tridimensional.

Cuando este plegamiento se realiza de forma anómala debido a situaciones de estrés en
el ambiente intra o extracelular, mutaciones u otros eventos, se puede producir la pérdida
de las funciones fisiológicas de la proteína, así como la generación de estructuras que
resultan tóxicas para la célula, traduciéndose en acontecimientos patológicos. Estos
eventos de mal plegamiento resultan en la agregación de proteínas en tejidos específicos
y han sido asociados a muchos DPC.
El retículo endoplasmático (RE) tiene un rol esencial en el proceso de plegamiento
de proteínas y ha sido descrito como un componente clave en el restablecimiento de la
proteostasis y en la disminución del estrés celular. Un gran número de condiciones
pueden provocar alteraciones en la proteostasis, como por ejemplo en la EA, la
acumulación continua de βA o p-tau en el RE interfiriera con el funcionamiento normal de
este organelo y lleva a una condición celular conocida como estrés de retículo
endoplasmático. Para aliviar el estrés de RE, las células gatillan una red de eventos de
señalización intracelular conocidos como la respuesta a proteínas mal plegadas. (Rivera &
Durán, 2020)
 La UPR tiene como objetivo el restablecimiento de la homeostasis del RE a
través de la disminución de la carga de proteínas mal plegadas en su
interior.
 Este proceso está compuesto por tres sensores proteicos principales: la
proteína quinasa PERK, la enzima dependiente de inositol 1 (IRE1) y el
factor de transcripción activador (ATF) 6 α y β

7. Identificar la o las proteínas afectadas y el nivel de organización.

Ilustración 8: Respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) y su rol en la enfermedad de Alzheimer. El

estrés de retículo induce una respuesta adaptativa conocida como la UPR. La respuesta de la UPR está
controlada por 3 sensores de estrés principales: IRE1, PERK y ATF6.
 Los genes involucrados son: Proteína precursora del amiloide (APP) Presenilina 1
(PSEN1) Presenilina 2 (PSEN2). Las mutaciones de estos genes originan la producción
de cantidades excesivas de un fragmento de proteína tóxica llamado péptido beta-
amiloide. Este péptido puede acumularse en el cerebro y formar depósitos llamados
placas amiloides, que son características de la enfermedad de Alzheimer.
 Las mutaciones en los genes APP, PSEN1 y PSEN2 están fuertemente implicadas
en el EA de inicio temprano. Cabe destacar que la región de los residuos 21-23 del
péptido Aβ se considera un “sitio caliente” para las mutaciones, debido al gran
número de variantes genéticas reportadas en esta área de la molécula. Las
mutaciones dentro de esta área típicamente muestran un fuerte compromiso
vascular y se asocian primariamente con angiopatía amiloide cerebral, hemorragia
cerebral y demencia.
 En la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano, da mutaciones implicadas son
heredadas en forma autosómica dominante y causan niveles aumentados del
péptido Aβ42, con un inicio en la cuarta o quinta década de vida
Proteína
implicada Nivel de organización
 La APP es una proteína integral de membrana con un dominio
extracelular N-terminal largo, un dominio intramembranoso y una corta
región C-terminal citoplásmica. 
 La función fisiológica de la proteína APP es incierta, aunque se sugiere
APP que participa en una variedad de funciones, incluyendo la adhesión
celular, la regulación de las interacciones célula/célula o célula/matriz y
la mediación del crecimiento de las neuritas
 Los genes PSEN1 (cromosoma 14) y PSEN2 (cromosoma 1) dan
PSEN 1 origen a dos proteínas transmembrana de 467 y 448 aminoácidos
denominadas presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2)
PSEN 2 respectivamente. Ambas proteínas son expresadas en el cerebro y en
los tejidos periféricos.
 PS1 y PS2 son subunidades de un complejo proteico denominado
‫ץ‬-secretasa. Este complejo enzimático corta varias proteínas de
membrana, incluyendo a APP, en su dominio transmembrana.
 La proteína tau es expresada ampliamente en el sistema nervioso
Proteína TAU central y periférico, pero también está presente en riñones, pulmón y
testículos.
 A nivel neuronal tau es más abundante en los axones, aunque también
se le encuentra en los compartimentos somato dendríticos

8. Función biológica y clasificarla según su función de la proteína.

 En una actualización sobre la enfermedad de Alzheimer constituyente a la causa
frecuente de demencia se establecieron los siguientes aspectos relacionados con los
cromosomas 21 y 17:
 La función de la proteína Tau está relacionada justamente con su unión a los
microtúbulos, debido a que el pegado contribuye a la estabilidad y permite el
movimiento de cargas sobre ellos, ya sea desde el soma hacia el axón o
viceversa. “Las neuronas producen varias formas de Tau, especialmente dos
llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo hay niveles muy altos de 3R y muy bajos
de 4R, pero que alcanzan una proporción de 50 y 50 por ciento en el cerebro
adulto”.
 El gen que codifica para Tau está en el cromosoma 17 y se descubrió que
puede dar origen a diferentes formas de la proteína, entre ellas la 3R y 4R. La R
significa los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y
separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la adhesión
es más estable. (UAM & CBMSO, 2022)

Ilustración 9: Función de la proteína TAU en el mantenimiento de la morfología de los podocitos

glomerulares. Una disminución en los niveles de proteína tau se traduce en una disminución de la
filtración glomerular (flechas naranjas). 1. Membrana basal glomerular. 2.Espacio de Bowman. 3a.
Pedicelos (procesos pediculados de los podocitos). 3b. Podocito. 4, Capilar glomerular. 5. Tau
  La proteína precursora amiloide (APP): localizado en el cromosoma 21, tiene
las características estructurales de las proteínas de membrana, un largo segmento
extracelular amino terminal y un corto segmento intracelular carboxilo terminal.
Función: La APP la encontramos expresada en muchas células y tejidos del
organismo, algunas de las células en las que la podemos encontrar son las neuronas, las
células musculares lisas de la pared vascular y las plaquetas.

9. Clasificación de la proteína según su morfología y su composición.

Proteína Morfología Composición
La proteína TAU forma parte del Está involucrada en varios
Proteína TAU citoesqueleto de las células y se procesos celulares como la
expresa principalmente en las estabilización de microtúbulos, el
neuronas. mantenimiento axonal y el
transporte intracelular
Es una proteína integral de Su función aún no ha sido
Proteína APP membrana, y es expresada en elucidada, aunque estudios
muchos tipos de tejidos, y está recientes han revelado que
concentrada en podría participar como regulador
la sinapsis entre neuronas.  frente a la sinapsis neuronal y de
la plasticidad neuronal

PROTEÍNA APP
 La proteína precursora del amiloide es miembro de una familia que comprende dos
proteínas semejantes a ella, la APLP1 y la APLP2.
 La APP está presente en dendritas, cuerpos celulares y axones de neuronas y es
su función neuronal es desconocida. (Aging, 2021) (Aigng, s.f.)
 La APP es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso, glicosilada en aparato
de Golgi y liberada en la membrana como una proteína transmembrana, quedando
la porción 613-671 que contiene el b-amiloide parcialmente incluido en la
membrana.
PROTEÍNA TAU
 TAU forma parte de una familia de proteínas asociadas a microtúbulos, que se
expresa principalmente en neuronas.
 TAU participa en el ensamble de monómeros de tubulina dentro de los
microtúbulos para dar lugar a la red de microtúbulos neuronales; los cuales
contribuyen al mantenimiento de la forma celular y sirven como vía de transporte a
través de los axones.
  Tau también establece vínculos entre microtúbulos y otros elementos del
citoesqueleto como los neurofilamentos u otras proteínas como son espectrina y
filamentos de actina.

10. Conclusiones:
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno cerebral que destruye lentamente la
memoria y la capacidad de pensar y, con el tiempo, la habilidad de llevar a cabo las tareas
más sencillas. En la mayoría de las personas con esta enfermedad,
los síntomas aparecen por primera vez más tarde en la vida. 
Con la siguiente investigación, pudimos conocer que las proteínas deben alcanzar
un estado nativo gracias a un grupo de proteínas auxiliares (chaperonas) que se encargan
del correcto plegamiento de la cadena peptídica, y cuando no alcanza este correcto
plegamiento causa las denominadas enfermedades neurodegenerativas o proteinopatías.
El mal plegamiento de las proteínas y aminoácidos, en este caso en la enfermedad del
Alzheimer, se da esencialmente dentro del retículo endoplasmático, que es el orgánulo
responsable en la biosíntesis de un sinnúmero de proteínas y aminoácidos, pero varias
condiciones fisiológicas (como el estrés del RE) pueden perturbar su adecuado
funcionamiento y trabajar de manera errónea al momento de plegar proteínas y
aminoácidos; este tipo de estrés dentro del retículo endoplasmático es causado por la
acumulación excesiva del mal plegamiento del péptido beta-amiloide, siendo esta la causa
principal del desarrollo excesivo de las placas seniles las mismas causan la pérdida
progresiva de la memoria y perdida de varas facultades cognitivas influyendo así al
desarrollo de la enfermedad del Alzheimer
Ahora bien, las proteínas al no recibir un correcto plegamiento desarrollan
mutaciones y a su vez se pierden las funciones fisiológicas de estas, provocando y
agravando cada vez más la enfermedad; por lo tanto, concluimos que la causa principal
de la EA se debe exclusivamente al mal plegamiento de las proteínas APP y TAU dentro
del RE. Es importante resaltar que el Alzheimer es una enfermedad neuro generativa de
inicio tardío, donde el paciente en primeras instancias no muestra síntomas y si muestra
la enfermedad es demasiada avanzada, por lo tanto, afecta de manera significativa e
inmediata al paciente afectado, a su entorno familiar y social.
 GLOSARIO

1. EA: Enfermedad del Alzheimer.

2. RE: Retículo endoplasmático.
3. DCP: Desordenes de conformación proteica.
4. APP: Integrante principal de los ovillos neurofibrilares. Es un polipéptido que se
encuentra preferentemente en los axones. La proteína tau experimenta una serie
de cambios en la enfermedad de Alzheimer y se deposita en el cuerpo neuronal en
vez de en los axones.
5. TAU: La proteína tau forma parte del citoesqueleto de las células y se expresa
principalmente en las neuronas.
6. Ovillos neurofibrilares: Filamentos neurofibrilares helicoidales cuyo componente
principal es la proteína tau. Se observa en la corteza cerebral de los enfermos de
Alzheimer. (Congreso Virtual de Psiquiatría, 2021)
7. Gen: Fragmento de ADN que por trascripción y traducción da lugar a una molécula
de proteína o de un grupo de moléculas de proteína. Ocupa un locus definido de
un cromosoma.
8. Neuropéptidos: Péptidos que actúan como neurotransmisores.
9. Proteinopatías: Enfermedades causadas por el mal plegamiento de las proteínas.
10. Apolipoproteína-E (Apo E): Es la molécula responsable del transporte de lípidos
en diversos órganos. Esta proteína que se une al amiloide y lo elimina, evitando el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. 
11. UPR: Tiene como objetivo el restablecimiento de la homeostasis del RE a través
de la disminución de la carga de proteínas mal plegadas en su interior.
12. Placas seniles: Las placas amiloides son el resultado de la acumulación de una
proteína en el espacio extra neuronal característico de las personas afectadas por
la enfermedad de Alzheimer.

Bibliografía
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