Etiopatogenia y Fisiopatología del Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por un cuadro de atrofia y

destrucción de las neuronas corticales, sobre todo en los lóbulos parietal y
temporal. Cuando el grado de atrofia es importante se observa aumento del
tamaño de los ventrículos (hidrocefalia) secundario a la destrucción del tejido
encefálico.
Las principales manifestaciones histopatológicas de la enfermedad de
Alzheimer son la presencia de placas neuríticas que contienen sustancia
amiloide y ovillos neurofibrilares; estos ovillos, hallados en el citoplasma de
neuronas anormales, consisten en proteínas fibrosas entrelazadas entre si en
forma arremolinada, lo que provoca que dichos ovillos sean resistentes a la
degradación química o enzimática y persisten en el tejido cerebral mucho
tiempo después de que la neurona en la que se generaron haya
involucionado y desaparecido. Las placas seniles consisten en placas o áreas
aplanadas compuestas por racimos de terminaciones nerviosas
degenerativas dispuestas alrededor de un núcleo central de péptido
ß-amiloide (BAP) dichas placas se encuentran en áreas de la corteza
cerebral relacionadas con la función intelectual; el BAP es un fragmento de
una proteína precursora amiloide (APP) de mucho mayor tamaño que se
distribuye en toda la extensión de la membrana, la función de la APP no se
conoce con certeza, pero aparentemente se relaciona con el citoesqueleto de
las fibras nerviosas. En condiciones normales, la degradación de la APP
comprende un proceso de escisión en la parte media de la molécula de BAP,
y ambos fragmentos resultantes se pierden en el liquido extracelular. En la
enfermedad de Alzheimer, la molécula APP experimenta una escisión en
ambos extremos del segmento BAP, lo que determina la liberación de una
molécula BAP intacta que se acumula en las placas neuríticas en la forma de
fibrillas amiloides.
Algunas placas y ovillos aislados pueden observarse en el tejido cerebral de
personas sin alteraciones cognitivas, la cantidad y la distribución de estas
placas y ovillos están correlacionadas con el grado de deterioro intelectual
asociado con la enfermedad de Alzheimer. En personas con la enfermedad
estos hallazgos anormales se observan a lo largo de toda la extensión de la
neocorteza y en el hipocampo y los cuerpos amigdalinos, sin afectar
mayormente la corteza sensitiva primaria. Las alteraciones patológicas de la
enfermedad de Alzheimer pueden afectar sobre todo la función del
hipocampo, esta estructura es esencial para el procesamiento de
información, la adquisición de nuevos recuerdos y la recuperación de
recuerdos almacenados. La formación de ovillos neurofibrilares en la corteza
entorrinal y la parte superior de la circunvolución del hipocampo interfiere con
las vías de entrada y salida de la corteza y anula su capacidad funcional.
Desde una perspectiva neuroquímica, la enfermedad de Alzheimer se asocio
con disminución del nivel de actividad de colina acetiltransferasa en la
corteza cerebral y en el hipocampo, esta enzima es necesaria para la síntesis
de acetilcolina, un neurotransmisor asociado con la memoria. La disminución
del nivel de colina acetiltransferasa esta cuantitativamente relacionada con la
cantidad de placas neuríticas y la gravedad de la demencia.
Varios fármacos resultaron ser eficaces para aminorar la progresión de la
enfermedad mediante la potenciación de la acetilcolina disponible, hasta el
hoy en día este enfoque terapéutico no ha interrumpido la progresión de la
enfermedad pero a veces la aminora e induce una meseta evolutiva
prolongada.
Es probable que la enfermedad de Alzheimer se deba a diversos factores que
interactúan de manera distinta en diferentes pacientes, los estudios
relacionados con la genética de la enfermedad de Alzheimer indican que en
ciertas familias la enfermedad puede ser consecuencia de mutaciones de por
lo menos tres genes distintos. Las personas con síndrome de Down (trisomia
21) presentan alteraciones histopatológicas de la enfermedad de Alzheimer y
experimentan un deterioro intelectual similar a una edad relativamente
temprana, virtualmente todas las personas con síndrome de Down mayores
de 50 años de edad presentan un cuadro florido de demencia; dado que el
gen APP se localiza en el cromosoma 21, se piensa que la dosificación
adicional del producto genético en la trisomia 21 predispondría la
acumulación de BAP.
Además existen muchos eventos patológicos que se desconocen. Se han
descrito desórdenes neurodegenerativos, que son progresivos y que terminan
con pérdida de neuronas sensitivas, motoras y cognitivas. Se han
reconocido depósitos neurofibrilares compuestos por fosforilación anormal
de proteína microtubular TAU, que son visibles a la microscopía electrónica
como filamentos helicoidales. Otro elemento son las placas neuríticas
producto de la acumulación de varias proteínas, (dentro de las cuales está la
proteína B amiloide) y proceso inflamatorio alrededor de estos depósitos que
se han observado en vasos pequeños de la corteza cerebral. De este modo
se produce pérdida neuronal en zonas del hipocampo, corteza. También se
ha encontrado que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen menor
producción de acetilcolintransferasa , lo que disminuye la síntesis de
acetilcolina con el consiguiente deterioro de la función colinérgica. Existe tal
vez una predisposición genética, se han reconocido mutaciones en los genes
para la proteína precursora de amiloide y en los genes de presenilina 1 y 2,
que se han asociado a formas de inicio antes de los 60 años, y la presencia
de variante E4 Apolipoproteína E, que se ha asociado a formas esporádicas y
algunas formas familiares de inicio después de los 60 años.
El cuadro clínico de la enfermedad de Alzheimer está caracterizado por un
trastorno cognitivo progresivo (que comienza entre los 40-90 años)
inicialmente leve, con problemas de la memoria y que conduce al deterioro
global de la persona (tanto psíquico como físico) con gran incapacidad. El
daño estructural y por ende funcional en la enfermedad de Alzheimer aparece
por excesivo número de placas seniles y ovillos neurofibrilares que se
dispersan por todo el cerebro, pero particularmente las que afectan
bilateralmente a las neuronas del sistema colinérgico del cerebro anterior, a
las del hipocampo y a las de la amígdala. Tal daño acumulado por años, va
deteriorando la capacidad amnésica y esto determina los cuadros cognitivos
iniciales y la demencia e incapacidad física final, que culmina en la muerte del
individuo.
Las placas seniles son depósitos de una proteína insoluble llamada b-
amiloide (bA) que actúa como centro de degeneración neuronal, puesto que
engloba y distorsiona progresivamente a los elementos nobles, somas y
prolongaciones neuronales (axones y dendritas) o neuritas. Estas placas se
encuentran en las estructuras intracerebrales involucradas en la memoria y el
control emocional, la amígdala, el hipocampo y los núcleos basales
colinérgicos del cerebro anterior.
Los Ovillos neurofibrilares están conformados por una proteína del
citoesqueleto modificada (la proteína Tau) y distorsionan la arquitectura de
los neurotúbulos y microfilamentos a tal punto de impedir el flujo axonal.
Tanto las placas como los ovillos no son exclusivos de la EA, pues es común
que un cerebro senil también contenga placas y ovillos aunque en cantidad
inferior. Por lo tanto la distinción entre EA y envejecimiento normal es una
cuestión cuantitativa más que cualitativa y de aparición a edad más
temprana. Además de las placas y los ovillos se observan amiloide
perivascular y depósitos de lipofuscina.
Es posible que dicho mecanismo no sea el mismo en todas las formas de la
enfermedad, aunque exista una vía final común en la misma. La enfermedad
de Alzheimer parece ser un trastorno hetrogéneo, con interrelación de una
serie de factores genéticos y adquiridos a lo largo de la vida, que convergen
en un síndrome de demencia cuando se han perdido un número crítico de
dendritas y sus conexiones sinápticas. Es difícil establecer el papel del estrés
oxidativo en la cascada patológica de la enfermedad de Alzheimer, pero
parece evidente que la neurodegeneración conduce a una producción
excesiva de radicales libres. En condiciones normales, estos radicales libres
son eliminados por antioxidantes endógenos, como la glutamina sintetasa.
Sin embargo, la producción excesiva de radicales libres o una disminución de
la capacidad antioxidante puede contribuir a la neurodegeneración, a través
tanto de la lesión directa de membranas, enzimas, ADN y proteínas, como de
la activación de la PPA, actuación de las beta-secretasas y nueva producción
de beta-amiloide.
Las alteraciones patológicas características de la enfermedad de Alzheimer
se producen siguiendo un patrón característico, en el que determinadas
zonas cerebrales y poblaciones neuronales resultan afectadas siguiendo un
orden determinado. Los cambios tienden a comenzar en el lóbulo temporal
medial a través de la corteza de asociación, proyectándose desde allí hacia el
núcleo basal de Meynert, la fuente primaria de neuronas colinérgicas, para
seguir luego las proyecciones de éste hacia el hipocampo y la corteza frontal,
parietal y occipital. Por lo tanto, en su fase inicial, podemos conceptuar la
enfermedad como un trastorno degenerativo con especificidad neuronal y
regional, carácter que se pierde con la progresión de la misma.
Los síntomas precoces de la enfermedad siguen, por lo tanto, el proceso
neuropatológico. Las alteraciones de la memoria y del lenguaje pueden
deducirse fácilmente en una enfermedad que afecta al hipocampo y al córtex
temporal, mientras que la afectación frontal y temporoparietal explicaría la
presencia de trastornos psiquiátricos y la progresiva desintegración del
lenguaje y de las funciones ejecutivas de tareas complejas.
Alteraciones Neuroquimicas
Se han observado ciertas alteraciones neuroquímicas y neuroanatómicas
específicas, entre las que destacan aquellas que implican al sistema
colinérgico cerebral. Así, a mediados de los años 70, se demuestra un déficit
específico de la enzima colina acetiltransferasa (ChAT) en el material
proveniente de la autopsia de pacientes con EA, y se establece una
correlación entre el déficit colinérgico y la disfunción cognitiva. Esta enzima
es esencial para la síntesis de acetilcolina (ACh) y se relaciona con la
deficiencia del neurotransmisor en el origen del proceso mórbil. En la década
de los 80, se describe una pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos
basales y se publica que existen correlaciones entre la pérdida de neuronas
en los núcleos basales, el déficit de ChAT y las placas neuríticas. Todos
estos datos permiten formular la "Hipótesis Colinérgica" sobre la
fisiopatología de la EA (Bartus et al., 1982), que postula la existencia de una
relación entre la lesión de tipo degenerativo de la transmisión cerebral
colinérgica y los síntomas más precoces de la EA, especialmente las
alteraciones cognoscitivas, memoria y aprendizaje. Además, se ha
comprobado que los agonistas colinérgicos, como la fisostigmina, mejoran el
rendimiento cognitivo de los pacientes de EA.
Otros neurotransmisores también han sido implicados en la fisiopatología de
la EA, como la noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina,
neuropéptidos (CRF, GRF, vasopresina, neurotensina, galamina) y
aminoácidos excitotóxicos (glutamato, receptores NMDA), por lo que en la
actualidad se piensa que en la EA, los trastornos de los sistemas de
neurotransmisión son epifenómenos subyacentes al proceso de muerte
neuronal. En enfermos de Alzheimer se han descubierto cambios
degenerativos en el locus ceruleus, un núcleo subcortical del encéfalo, rico en
neuronas productoras de noradrenalina. Otras alteraciones patológicas han
sido localizadas en el núcleo dorsal del rafe, otro de los núcleos subcorticales
denso en neuronas productoras de serotonina. Al igual que los núcleos
basales, los núcleos subcorticales también albergan neuronas cuyas
terminaciones se extienden hasta el córtex cerebral. Referente a la
serotonina, y a la noradrenalina, conviene señalar que estos
neurotransmisores son conocidos también como aminas biogénicas,
sustancias químicas encefálicas que influyen sobre los estados emocionales.
Dado que la depresión y las alucinaciones son características de los
pacientes de EA, conviene prestar atención a las alteraciones de estos
neurotransmisores para comprender el origen de los problemas
comportamentales y los enfoques que pueden adoptarse para aliviarlos.
Alteraciones Neuroinmunólogicas
El funcionamiento deficiente del sistema inmune también se ha planteado
como una posible causa de la EA. Como apoyo de esta posibilidad, una serie
de investigadores (Fillit et al., 1987) han mencionado la presencia de
anticuerpos anómalos en pacientes con EA. Formularon la hipótesis de que
estos anticuerpos, en lugar de funcionar normalmente para rechazar
agresores externos, podrían atacar a los componentes de la barrera
hemotoencefálica, la cubierta química que impide que las sustancias
mortíferas puedan acceder al cerebro. Una vez que se altera la integridad de
la barrera hematoencefálica, el virus u otras toxinas pueden acceder al
cerebro y desencadenar la enfermedad.
La hipótesis neuroinmune de la etiopatogenia de la EA afirma que un
trastorno genético heredado o inducido por factores endógenos y/o exógenos
daría lugar a una disrupción del citoesqueleto neuronal, y de la arquitectura
de las membranas celulares, ocasionando la exposición de epitopos
anómalos de membrana que serían reconocidos por la microglía en reposo.
Una vez activada ésta, se iniciaría la síntesis de interleucina 1 (IL-1), que
dispararía una cascada de episodios neuroinmunes cuyo fin común sería la
destrucción de las neuronas, con formación de placas neuríticas en los focos
de detritus. Esta hipótesis esta basada en el hecho de que se han detectado
altos niveles de IL-1 en el tejido cerebral, líquido cerebral y suero de los
pacientes con EA (Cacabelos et al., 1994).
 Alteraciones Toxicas
Algunos estudios realizados en el laboratorio han asociado la formación de
las placas de amiloide con cantidades excesivas de algunos iones metálicos
como el zinc, el cobre, el aluminio y el hierro.
El aluminio es el que ha recibido mayor atención en esta área. En los últimos
años se ha discutido la posible relevancia del aluminio en la etiología de la
enfermedad de Alzheimer, debido al hallazgo de aluminosilicatos en las
placas seniles y dentro de las neuronas que contienen los ovillos
neurofibrilares típicos de la enfermedad. Los pacientes con Alzheimer tienen,
respecto de pacientes con otras demencias, niveles elevados de aluminio en
plasma. En estudios epidemiológicos se ha hallado una estrecha relación
entre el número de casos de Alzheimer y el contenido de aluminio en el agua
que se consumía. Como el aluminio es un metal neurotóxico, podría estar
involucrado en el mayor daño oxidativo observado en la enfermedad de
Alzheimer, ya que puede estimular -en presencia de hierro- la oxidación de
lípidos y proteínas. Por otro lado, el aluminio también estimula a los fagocitos,
los cuales generan grandes cantidades de especies reactivas del oxigeno.
También se han hallado elevadas concentraciones de lípidos oxidados en el
cerebro de ratones intoxicados crónicamente con aluminio.
No obstante, el papel del aluminio en la enfermedad de Alzheimer es aún
controvérsica y permanece en el área de las hipótesis.
Alteraciones por Virus y Bacterias
Como varias enfermedades neurodegenerativas tienen su causa en los
priones, partículas víricas proteicas, como por ejemplo el Kuru o la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, se está investigando la vía vírica como una
posible causa de la enfermedad de Alzheimer. No hay datos que demuestren
que la enfermedad pueda contagiarse, pero una hipótesis posible es que
unido a la predisposición genética haya un colapso del sistema inmunitario
que haga que la persona sea vulnerable a un virus. En un estudio se ha
señalado que el herpesvirus 1 puede ofrecer esta conexión. Según los
resultados del estudio, el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer
era muy alto en aquellas personas que presentaban la apo-E4 y este virus;
en cambio, el riesgo era normal en aquellas con uno solo de estos factores.
Mediante otro estudio se detectó Chlamydia pneumoniae, una bacteria que
provoca infecciones respiratorias, en las zonas del cerebro afectadas por la
enfermedad de Alzheimer de tipo tardío y no, en cambio, en las zonas no
afectadas. Puede que la presencia de esta bacteria haya sido la
consecuencia de la enfermedad de Alzheimer y no su causa, pero esta
observación exige más investigación.

Origen
La enfermedad de Alzheimer se puede determinar en base a tres teorías que
indican el posible origen de esta patología:
La teoría inflamatoria indica que el núcleo es un centro flogógeno que atrae
microglia y que se autoperpetúa por más depósito, liberación de mediadores
y radicales libres del oxígeno. Estos a su vez dañan las neuronas vecinas y
éstas responden generando neuritas anómalas. Finalmente, la muerte
neuronal agranda la placa hacia afuera y cierra el círculo atrayendo más
microglia y astrocitos reactivos.
La teoría neurotóxica indica que además del bA-42, la forma soluble bA-40
puede actuar favoreciendo la entrada de calcio de manera desmedida y ello
desencadena la excitotoxicidad neuronal característica. Probablemente este
mecanismo actúe sinérgicamente con el anterior para producir necrosis.
La teoría apoptotica indica que el resto de bAPP que queda en la membrana
reduce constitutivamente los niveles de AMPc y ello desencadena la
apoptosis (mecanismos de daño del citoesqueleto). Los ovillos neurofibrilares
se forman por una variante de la proteína Tau del citoesqueleto. Esta variante
altamente fosforilada altera por precipitación intracelular a nivel axónico o
dendrítico toda la estructura y función del terminal nervioso. En suma, las
neuronas tienden a retrotraerse y eso conmina la apoptosis.Dentro de las
teorías más aceptadas en la actualidad sobre el origen de la enfermedad de
Alzheimer, se encuentran la teoría inflamatoria (según la cual la enfermedad
es resultado del daño del parénquima noble por una reacción glial
inflamatoria) y la neurotóxica (según ella, la enfermedad es resultado del
daño por agentes neurotóxicos). Se acepta que la enfermedad de Alzheimer
sería el resultado de la suma de ambas.
 Manifestaciones
La demencia de Alzheimer sigue una evolución solapada y progresiva. Los
síntomas distintivos de la enfermedad comprenden perdida de la memoria y
la negación de este déficit por parte del paciente, y finalmente desorientación,
deficiencia del pensamiento abstracto, apraxias y cambios de personalidad y
los afectos. Se identificaron 3 estadios de la enfermedad de Alzheimer que se
caracterizan por las alteraciones degenerativas progresivas asociadas.
El primer estadio puede durar entre 2 y 4 años y se caracteriza por amnesia
inmediata que a menudo es difícil de diferenciar de la perdida de la memoria
normal que afecta a las personas de edad avanzada; este síntoma en
general es comunicado por las personas que cuidan al anciano pero negado
por este; aunque la mayoría de las personas de edad avanzada
experimentan dificultades para recuperar de la memoria información,
circunstancias y nombres propios, los pacientes con enfermedad de
Alzheimer olvidan de forma aleatoria sucesos importantes y detalles de
escasa importancia. Estas personas olvidan donde se encuentran los objetos,
se pierden con facilidad y tienen dificultades para recordar citas y realizar
nuevas tareas, durante este estadio pueden producirse alteraciones poco
marcadas de la personalidad, tales como perdida de la espontaneidad,
retracción social y perdida del sentido del humor.
A medida que la enfermedad avanza, la persona con enfermedad de
Alzheimer ingresa en el segundo estadio, o estadio confusional de la
demencia, este puede durar varios años y se caracteriza por una alteración
mas generalizada de la función cognitiva, durante este estadio se producen
alteraciones de la función cortical superior necesaria para el lenguaje, las
relaciones espaciales y la solución de problemas; las personas concientes de
estos déficit pueden sufrir una depresión, este estadio se acompaña de
confusión marcada, desorientación, perdida de conciencia de la enfermedad
e incapacidad de efectuar las tareas cotidianas, estos pacientes restan
importancia a la higiene personal y comienzan a experimentar problemas con
el lenguaje debido a las dificultades para recordar y recuperar vocablos, a
menudo la persona afectada deambula sin rumbo y pierde el sentido de
orientación, sobre todo hacia el final de la tarde o comienzo de la noche. El
llamado síndrome crepuscular se caracteriza por confusión, inquietud,
agitación y deambulación errática hacia el final de la tarde y puede
representar un problema diario, algunos pacientes se tornan agresivos contra
los miembros de la familia. Las personas que atraviesan este estadio pierden
la capacidad de vivir solas y requieren la vigilancia estrecha por parte de
miembros de la familia o amigos, o la internación en una residencia geriátrica.
El estadio 3 es el estadio terminal de la enfermedad de Alzheimer, esta fase
es relativamente breve (1 o 2 años) en comparación con los otros estadios,
aunque se conocen casos de hasta 10 años, los pacientes presentan un
cuadro de incontinencia, apatía e incapacidad de reconocer familiares o
amigos.

Evolución
La mayoría de los pacientes presentan la forma típica de la enfermedad,
caracterizada por una pérdida de memoria inicial que progresivamente se irá
haciendo más intensa hasta llegar a un estado de amnesia severo. La
enfermedad se caracteriza por su curso lento y progresivo y por un perfil
clínico característico.
Fase Preclínica
Se presentan ligeras alteraciones de memoria. Normalmente las alteraciones
cognitivas preceden en varios años al diagnóstico. En esta fase también
puede presentarse, aunque con menor frecuencia, depresión mayor.
Fase Clínica
Esta fase se divide en tres etapas; la primera es el estadio de deterioro
cognitivo leve sin demencia en donde los pacientes presentan alteración en la
memoria reciente: disminuye la capacidad de retención de nuevos recuerdos.
La segunda es una etapa de demencia leve en la cual la principal
característica es el déficit que presentan los pacientes en las actividades de
la vida diaria (AVD). Las primeras manifestaciones son problemas en la
realización de las actividades fuera (finanzas, compras, trabajo, etc.).
Después, actividades básicas como el aseo y el vestido. Además de las AVD
el paciente muestra déficit cognitivos como amnesia progresivamente grave,
alteraciones en la atención, razonamiento, lenguaje y función visuo-
perceptiva.
La ultima etapa de esta fase es llamada moderada se caracteriza por una
demencia leve-moderada, en donde las alteraciones que mejor definen la
transición entre un estado y otro son las AVD, el paso de demencia de leve a
moderada es progresivo y puede durar hasta cinco años; los pacientes
pueden seguir realizando las actividades básicas de la vida diaria, pero con
cierta supervisión, según el nivel de alteraciones cognitivas es el declive de
las funciones visuales y del lenguaje. En la demencia moderada el paciente
entra en esta fase cuando necesita ayuda para realizar las AVD de vestido y
aseo. A nivel cognitivo se ve afectado el lenguaje, las alteraciones visuales se
acentúan llegando a una agnosia visual que les impide reconocer las caras
de las personas, casa, calles, etc. ademas comienzan a aparecer las
alteraciones conductuales (inquietud y enfado) e ideas delirantes.
Fase Grave
El paciente no puede realizar ninguna AVD sin ayuda. Comienzan los
problemas de incontinencia urinaria, principalmente durante la noche. Las
alteraciones cognitivas se acentúan, y acaban en un estado de desconexión
total. El paciente fallece por el gran debilitamiento y las complicaciones
asociadas.
Factores de Riesgo
Estos factores pueden sintetizarse en factores genéticos, factores
demográficos y antecedentes médicos.
Factores genéticos. Dentro de estos se encuentra la historia familiar: un
familiar cercano (padre o hermano) que haya padecido la enfermedad de
Alzheimer, constituye un factor de riesgo. Otro factor son las mutaciones
causales: poseer una mutación es causa suficiente para desarrollar la
enfermedad y ésta será de inicio precoz estas mutaciones, que sólo
representan el 1% de los casos, pueden situarse en el gen de la proteína
precursora del amiloide (APP), en el gen de la presenilina 1 (PS1), en el gen
de la presenilina 2 (PS2). Otro factor genético es el genotipo APOE: La
proteína APOE puede presentarse de 3 formas distintas (ApoE-e 2, ApoE-e
3, ApoE-e 4). La ApoE-e 4 constituye un factor de riesgo, que en este caso
será de inicio tardío. Otro factor importante es el síndrome de Down: existe
una relación clara entre el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer.
Estas personas muestran a los 40-50 años lesiones características de la
enfermedad.
Factores demográficos La edad es el principal factor de riesgo para la
aparición de la enfermedad. A partir de los 65 años la enfermedad de
Alzheimer aumenta exponencialmente, duplicándose cada cinco años. El
género es otro factor: las mujeres presentan una mayor incidencia. Etnia y
nacionalidad: varía entre regiones y sociedades. El factor nutricional tambien
es importante: las dietas hipercalóricas y las ricas en ácidos grasos
saturados, la obesidad y la ingesta excesiva de alcohol suponen un factor de
riesgo. Vivir en un medio rural influye de cierta manera: el pertenecer a
familias con condiciones poco favorables, económicas, sanitarias,
nutricionales, etc., puede favorecer a que la educación y maduración cerebral
sea menor, limitándose por ello la reserva cerebral. Ademas la actitud
existencial se considera otro factor determinante: las personas con tendencia
al optimismo presentan un menor riesgo.
Antecedentes médicos. Un factor es la depresión: puede manifestarse en
forma de demencia y puede ser uno de los primeros síntomas de la
enfermedad. Otros factores son la menopausia y andropausia: está
demostrado que el uso de terapias hormonales sustitutivas en mujeres
previene ante el riesgo de padecer la enfermedad. La hipertensión arterial e
hipercolesterolemia son factores influyentes tambien: ambos son factores de
riesgo porque pueden producir lesiones cerebrales vasculares. Otro es la
hiperhomocisteinemia: deficiencia en vitamina B12 y folatos. El ultimo factor e
el toxicoambiental: distintos productos tóxicos pueden contribuir a la aparición
de la enfermedad.

Bibliografía.
• Harrison 16ª Ed. Tomo II (faltan datos no los copie del libro de Valdo
u.u)
• Neurología de la conducta y neuropsicología Jordi Peña-Casanova,
Ed. Médica Panamericana, 2007, Pags. 363-378.
• Enfermedad de Alzheimer: Neurología Caso a Caso, Antoni Rey
Perez, Alberto Lleo Bisa, Ed. Médica Panamericana, 2010. Pags. 18-
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• Fisiopatología: salud-enfermedad : un enfoque conceptual, Carol
Mattson Porth, Editorial Médica Panamericana, págs. 1286-1288.