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Ijms-20-03292 en Es
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Revista Internacional de
Ciencias Moleculares
Revisar
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Recibido: 11 de abril de 2019; Aceptado: 28 de junio de 2019; Publicado: 4 julio 2019 ---
Resumen:Durante los últimos 100 años, la señalización celular se ha convertido en un mecanismo común para la mayoría de los procesos fisiológicos en todos los sistemas. Aunque la
mayoría de los principios de señalización celular se derivaron inicialmente de estudios hormonales, su crecimiento exponencial ha sido respaldado por aportes interdisciplinarios, por
ejemplo, de la física, la química, las matemáticas, la estadística y los campos computacionales. Como resultado, la señalización celular ha quedado fuera del alcance de cualquier revisión
general. Aquí, revisamos cómo los mensajes se transfieren del primer mensajero (el ligando) al receptor y luego se decodifican con la ayuda de cascadas de segundos mensajeros
(quinasas, fosfatasas, GTPasas, iones y moléculas pequeñas como cAMP, cGMP, diacilglicerol, etc.). Así, el mensaje se transmite desde la membrana hasta el núcleo, donde se produce la
expresión génica, las traducciones posteriores, y se activa la orientación de proteínas a la membrana celular y otros orgánulos. Aunque hay un número limitado de mensajeros
intracelulares, la especificidad de los perfiles de respuesta a los ligandos se genera mediante la participación de una combinación de intermediarios de señalización intracelular
seleccionados. Otros parámetros cruciales en la señalización celular son su direccionalidad y la distribución de las intensidades de señalización en diferentes vías que pueden
interconectarse para ajustar la amplitud y la calidad de la salida del efector final. Finalmente, hemos reflexionado sobre su posible evolución durante los próximos años. la especificidad de
los perfiles de respuesta a los ligandos se genera mediante la participación de una combinación de intermediarios de señalización intracelular seleccionados. Otros parámetros cruciales
en la señalización celular son su direccionalidad y la distribución de las intensidades de señalización en diferentes vías que pueden interconectarse para ajustar la amplitud y la calidad de
la salida del efector final. Finalmente, hemos reflexionado sobre su posible evolución durante los próximos años. la especificidad de los perfiles de respuesta a los ligandos se genera
mediante la participación de una combinación de intermediarios de señalización intracelular seleccionados. Otros parámetros cruciales en la señalización celular son su direccionalidad y
la distribución de las intensidades de señalización en diferentes vías que pueden interconectarse para ajustar la amplitud y la calidad de la salida del efector final. Finalmente, hemos
1. Introducción
Las células reciben y responden a señales extracelulares a través de receptores. La primera respuesta desencadena
redes de señalización complejas que transmiten señales extracelulares a la célula, lo que culmina en la reprogramación de
varios procesos bioquímicos, genéticos y estructurales. La señalización celular comienza tan pronto como el primer mensajero
(el ligando) se une a su receptor, una proteína con la estructura complementaria en una proteína transmembrana o dentro de
la célula. La unión del ligando induce cambios conformacionales en el receptor y activa conjuntos bien controlados de
reacciones llevadas a cabo por los segundos mensajeros o intermediarios de señalización que transducen el mensaje del
receptor a las funciones efectoras cuantificables. Por lo tanto, la señalización celular es un engranaje crucial en el sistema de
respuesta celular. El descubrimiento de la señalización celular se remonta a 1855 cuando Claude Bernard describió cómo
ciertas 'secreciones internas' de glándulas sin conductos, liberadas en el torrente sanguíneo, pueden tener efectos en células
distantes. Alrededor de 1880, el naturalista británico Charles Darwin y su hijo Francis Darwin descubrieron un fenómeno
similar de fototropismo del coleoptilo (puntas de los brotes) en las plantas e infirieron que "alguna influencia se transmite
desde la punta a las regiones más basales del brote, regulando así el crecimiento e induciendo la curvatura". ” [1]. Este factor
transmisible o mensajero se denominó más tarde como auxina. Unos años más tarde, John Langley y su alumno Thomas
Elliott descubrieron una 'sustancia receptiva' o receptores mientras estudiaban la transmisión de neuroefectores simpáticos [2
]. Más tarde, en 1905, Ernest Starling acuñó por primera vez la palabra "hormona" (Gramo.,
despertar o excitar) para explicar, “Los mensajeros químicos que se propagan de una célula a otra a lo largo del
torrente sanguíneo, pueden coordinar las actividades y el crecimiento de diferentes partes del cuerpo” [3]. Tras los
descubrimientos de los mensajeros y receptores, los eventos intracelulares posteriores comenzaron a desarrollarse
durante la década de 1950. Rita Levi-Montalcini descubrió que los extractos de tumores pueden causar el crecimiento
de neuritas e identificó el factor como el factor de crecimiento nervioso (NGF) [4]. El descubrimiento de la vía del
fosfato de inositol [5], proteínas dependientes de la fosforilación [6], y el hallazgo de que se produce una contracción
esquelética al inyectar Ca2+en las células y que la unión de la adrenalina y el glucagón a los receptores celulares
conduce a la generación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) [7], desentrañó aún más los detalles de la
señalización celular. Esto fue seguido por el descubrimiento del crecimiento epidérmico.8], proteínas G [9], factor de
necrosis tumoral [10], y de una proteína Src retroviral que funciona como una quinasa específica de tirosina [11].
Todos estos descubrimientos llevaron a una mejor comprensión de cómo las células reciben, perciben y decodifican la
señal.
La palabra 'transducción de señales' apareció en la literatura biológica en la década de 1970 [12], cuya aclaración
adicional fue proporcionada por Martin Rodbell en 1980, quien postuló que 'las células individuales eran sistemas
cibernéticos formados por tres componentes moleculares distintos: discriminadores, transductores y amplificadores'.
Los receptores celulares son los discriminadores que reciben señales externas y procesan esta información a través de
la membrana celular a través de los transductores celulares. La intensificación de la señal ocurre a través de
amplificadores que transmiten señales dentro oa través de las celdas. La transducción de señales no es una cascada
de activación secuencial lineal de moléculas de señalización, sino un nexo de relés de señalización dentro de la célula.
Las células perciben señales extracelulares, que son procesadas e interpretadas por la maquinaria intracelular de
manera bien definida. En algunos casos, el cambio conformacional en el receptor unido al ligando activa su actividad
quinasa desencadenando la señalización aguas abajo. Mientras que en otros casos, los receptores unidos a ligando
reclutan adaptadores que involucran una serie de intermediarios de señalización, principalmente quinasas, para
formar un complejo de señalosoma (CSN). Esto transmite la señal a través de varios otros segundos mensajeros como
el calcio (Ca2+), AMPc, monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), diacilglicerol (DAG), trifosfato de inositol (IP3),
quinasas, derivados de lípidos, fosfatasas, etc. Dichos 'segundos mensajeros' interactúan entre ellos, integran
información diversa y la transmiten a las moléculas diana en el citosol y/o el núcleo desencadenando las funciones
efectoras.
Las señales son perturbaciones de la homeostasis celular y las células responden principalmente a
estímulos mecánicos (mecanotransducción), eléctricos (electrotransducción) o químicos (quimiotransducción).
En biología, la mayoría de las señales son de naturaleza química. Por ejemplo, las células procarióticas tienen
sensores que detectan nutrientes y median la mecanotransducción hacia gradientes de nutrientes más altos.
De manera similar, las células eucariotas también tienen formas sofisticadas de responder a señales como
factores de crecimiento, hormonas, citocinas, neurotransmisores, componentes de la matriz extracelular, etc.
Existen diferentes tipos de señalización, que pueden caracterizarse como endocrina (comunicación de largo
alcance), paracrina (de corto alcance/localizado), yuxtacrina (señalización dependiente del contacto), autocrina
(que actúa sobre la misma célula que produce el factor), y mediada por neurotransmisores neuronales
(señalización en las uniones sinápticas). La naturaleza química de los ligandos es diversa e incluye moléculas
pequeñas como lípidos (p. ej., prostaglandinas, esteroides), proteínas (p. ej., hormonas peptídicas, citocinas y
quimiocinas, factores de crecimiento), polímeros complejos de azúcares (p. ej., β-glucano y zimosano). ), y sus
combinaciones (p. ej., proteoglucanos), ácidos nucleicos, etc. Los ligandos peptídicos son de naturaleza polar y
se unen a los receptores de la superficie celular, mientras que los esteroides, que son de naturaleza lipófila, se
difunden pasivamente a través de la membrana celular. Una vez dentro del citosol hidrofílico, las proteínas
transportadoras ayudan al tráfico de esteroides hacia los receptores nucleares. De manera similar, el óxido
nítrico, debido a su pequeño tamaño, se difunde a través de la membrana plasmática y activa vías que regulan
la vasodilatación.1.
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Figura 1.La señalización celular controla varios aspectos de las formas de vida multicelulares. No solo los procesos
biológicos clave, como la división celular, la diferenciación, el crecimiento y la transición del ciclo celular, sino también las
funciones específicas de células especializadas, como la neurotransmisión, la detección de patógenos, la fagocitosis y la
presentación de antígenos, están controlados por vías de señalización específicas. El proceso de autofagia y el ciclo y
reciclaje de nutrientes son algunas vías accesorias que se desencadenan por señales de señalización definitivas.
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2.2. Receptores
Existen dos amplias categorías de receptores: receptores de superficie celular y receptores intracelulares. Los
receptores de la superficie celular atraviesan la membrana plasmática y tienen un dominio de unión a ligando
extracelular distinto, un dominio transmembrana que es de naturaleza hidrofóbica y un dominio citoplasmático. Tras
la unión del ligando, los receptores que atraviesan la membrana experimentan un cambio conformacional en su
dominio extracelular y activan la maquinaria enzimática ligada al dominio citoplásmico, generalmente quinasas,
fosfatasas y adaptadores. Estos pueden estar unidos covalentemente al receptor y pueden producir segundos
mensajeros para la posterior transducción de la señal. Los receptores de la superficie celular se pueden clasificar en
receptores acoplados a proteína G, receptores ionotrópicos y receptores de tirosina quinasas (Figura2, las subclases
de receptores se omiten por simplicidad).
Figura 2.Una visión holística de los diversos receptores intracelulares y de la superficie celular, sus componentes
intracelulares asociados y los efectos posteriores (Nota: los receptores y las estructuras de proteínas están adaptados de
PDB-http://pdb101.rcsb.org).
Los receptores intracelulares pueden ser receptores nucleares (p. ej., receptor de andrógenos, receptor de estrógenos,
receptor de glucocorticoides, receptor de progesterona, receptor de ácido retinoico, receptor de tiroides, etc.), receptores
citoplasmáticos o receptores de orgánulos como en las mitocondrias, el retículo endoplásmico (RE) y el aparato de Golgi.
aparato (compartimentos subcelulares) que se unen a pequeñas moléculas lipofílicas, que atraviesan el plasma
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membrana. Por ejemplo, los receptores de glutamato [13], la hormona tiroidea, el estrógeno y los andrógenos también están
presentes en la membrana mitocondrial [14]. Se encuentra que los receptores sigma están asociados con la membrana del RE
y actúan como acompañantes para estabilizar las proteínas de la membrana del RE como IP.3receptor [15]. marrón et al.
encontró la presencia del receptor manosa-6-fosfato encisCisternas de Golgi que se unen a enzimas lisosomales que llevan el
marcador de reconocimiento Man-6-P.dieciséis].
Los receptores exhiben una alta afinidad de unión por sus ligandos específicos, por ejemplo, el receptor de insulina tiene una
alta afinidad de unión solo por la insulina, lo que confiere especificidad a la señalización. Curiosamente, los diferentes tipos de células
pueden tener un número y tipo diferente de receptores, por lo que algunos tipos de células pueden carecer de algunos receptores
específicos, mientras que otros pueden estar enriquecidos en un tipo particular de receptor. En algunos casos, los receptores
responsables de la detección de señales pueden formar grupos en las superficies apicales/basales de la célula para producir una
respuesta intensificada, como se observa en la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).17].
La formación de la sinapsis inmune (IS) presenta un ejemplo muy interesante de agrupamiento conjunto del
receptor de células T (TCR) y los receptores de adhesión y coestimuladores dentro de una región espacial confinada en
la membrana plasmática. La señalización en IS se inicia tan pronto como se produce la ligadura de una célula
presentadora de antígeno (APC) por su contacto físico con los linfocitos (a través de pares de receptor-correceptor
afines). Brevemente, la señalización endocítica media en el direccionamiento de proteínas a los linfocitos T vírgenes IS.
Las células T se polarizan transitoriamente como resultado de la translocación del centro organizador de microtúbulos
(MTOC o centriolo) debajo de la región de contacto de la célula T y la célula presentadora de antígeno (APC) [18]. La
regulación de la transducción de señales se produce a través de la compartimentación lateral de proteínas de
membrana en distintos microdominios. La señalización de TCR inicia el reclutamiento de los mediadores Lck (proteína
tirosina quinasa específica de linfocitos) y LAT (enlazador para la activación de células T). Sin embargo, un grupo de
diferenciación (CD) 45 localizado en microdominio inactiva la proteína tirosina quinasa específica de linfocitos (Lck) e
inhibe la señalización de TCR en el IS temprano. La actividad de compensación de la red de galectina y el citoesqueleto
de actina regula negativa y positivamente la actividad de Lck en las células T en reposo. Además de esto, tales
actividades de contrapeso también afectan el agrupamiento y la señalización de CD45 versus TCR en el IS temprano.19
]. El ensamblaje de Lck en el sitio del grupo TCR y su entrada y salida del dominio del grupo se pueden monitorear
mediante microscopía de fluorescencia.20]. Utilizando imágenes de microscopía de localización fotoactivada (PALM)
de moléculas LAT individuales, Sherman et al. mostró que LAT y TCRζ existen en regiones superpuestas. Dentro de
tales regiones, existen dominios a nanoescala que podrían funcionar como puntos principales para la activación de
células T.21]. La agrupación de receptores no solo se limita a los receptores inmunológicos como el receptor de células
B (BCR) [22] o el FcεR1 [23], sino que también se extiende a otras células y receptores como el EGFR [17].
Los microdominios de lípidos que pueden reclutar y excluir selectivamente componentes de señalización agregan otro
nivel a la especificidad de la señalización. La especificidad de la señalización aumenta debido a la localización del receptor en
microdominios que tienen conjuntos específicos de constituyentes de señalización. Por lo tanto, los microdominios de lípidos
sirven como centros organizadores para las moléculas de señalización y previenen la interferencia de señales y la señalización
no específica. Todos los complejos proteicos necesarios se co-localizan espacialmente muy cerca unos de otros y, por lo tanto,
se puede minimizar la interferencia de la señal. Los microdominios discretos que abarcan una escala nanométrica (10-200 nm)
dentro de la membrana plasmática (PM) se conocen como "balsas de lípidos". Dichos fragmentos laterales en PM son ricos en
colesterol, glicofosfolípidos y proteínas ancladas en glicosilfosfatidilinositol (GPI).24]. Esta intrincada heterogeneidad
organizativa en PM fomenta las interacciones proteína-proteína, proteína-lípido y lípido-lípido. Aunque los microdominios se
caracterizan por una abundancia de colesterol, también existen balsas independientes del colesterol.25]. El agrupamiento, la
distribución y la densidad de los receptores son algunas de las características espaciales clave de la señalización celular que se
producen dentro de estas balsas e influyen en parámetros como la propagación, la fuerza y la eficacia de las señales.26].
Evidentemente, muchos sistemas de receptores emplean la agrupación de receptores para iniciar la señalización
transmembrana. Por ejemplo, Grassmmiet al. mostró que la esfingomielinasa ácida (ASM) es crucial para la agrupación de
CD40. Usando microscopía fluorescente,
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Demostraron que la ceramida orientada extracelularmente se libera por la acción de ASM, que media la
agrupación de CD40 en dominios de membrana ricos en esfingolípidos.27].
Las balsas de lípidos también pueden servir como plataformas de señalización redox. Por ejemplo, el complejo
enzimático de múltiples subunidades Nox (NADPH oxidasa) es un mediador bien conocido de la señalización redox en
leucocitos y células endoteliales (EC). La formación del signalosoma Nox en las CE les permite impulsar la señalización
redox, que es importante en la regulación redox en células y órganos mediante la producción
de O−2. Moléculas que reducen el colesterol, como la metil-β-ciclodextrina (M-β-CD) o la filipina
anular el agrupamiento de balsas de membrana y abolir el ensamblaje de la subunidad Nox [28]. La vía EGFR-Ras-Raf
(sarcoma de rata-fibrosarcoma acelerado rápidamente) también exhibe una asociación reversible con microdominios
de señalización de balsa. Las balsas intervienen en funciones biológicas importantes, como el ensamblaje de
signalosomas, la endocitosis dependiente de caveolas o clatrina y la clasificación de células polarizadas al afectar la
partición diferencial basada en motivos de proteínas. También juega un papel importante en las células inmunitarias,
como facilitar la señalización del receptor inmunitario (TCR/BCR) y puede contribuir a la diseminación viral y la
germinación durante las infecciones.29].
Además del ensamblaje del signalosoma en el PM, también existen ciertos signalosomas intracelulares. El
señalosoma COP9 (fotomorfogénesis 9 constitutiva) es otro señalosoma bien estudiado que se sabe que controla el
sistema ubiquitina-proteasoma a través de la regulación de la actividad de la ubiquitina ligasa Cullin-RING-E3 por
denedilación. El señalosoma COP9 inhibe la ubiquitina ligasa Cullin-RING-E3 mediante la eliminación de las
modificaciones Nedd8 (células precursoras neurales expresadas en el desarrollo reguladas negativamente-8) de sus
subunidades Cullin.30]. También se informa que el señalosoma COP9 regula la autofagia selectiva al regular la
expresión de Rab7 y Csn8 / CSN que desempeñan un papel fundamental en la maduración del autofagosoma.31].
Los lípidos y sus derivados son moléculas de señalización versátiles, por ejemplo, los lípidos de inositol y
los fosfatos de inositol juegan un papel importante en la señalización celular. Una variedad de fosfolípidos de
fosfoinositol se generan por la acción de las fosfatasas y quinasas de lípidos en el anillo de inositol de los
fosfolípidos de inositol. Las lípidos quinasas pueden activarse mediante una variedad de estímulos. Por
ejemplo, cuando los miembros de la familia de las neurotrofinas de mamíferos como el factor de crecimiento
nervioso (NGF) se unen a los receptores de tirosina quinasa (Trk), los residuos de tirosina en su dominio
citoplasmático se autofosforilan. Esta unión provoca la activación de la vía de la proteína quinasa activada por
mitógenos/Ras (MAPK), lo que conduce a una mayor proliferación y crecimiento celular a través de la vía de la
quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). El receptor TrkA activado se une y activa la fosfolipasa C-γ
(PLC-γ),2) para producir IP3y DAG. IP3se transloca desde la membrana plasmática a sus receptores InsP3R que
está acoplado a un Ca2+-canal de liberación en la membrana del RE, donde estimula la liberación de Ca2+de las
reservas de ER que resultan en la movilización de Ca2+. Ca citosólico2+por lo tanto, es accesible a la calmodulina
y otros Ca2+-Unión de proteínas del citoesqueleto. Estas proteínas pueden estar involucradas en la formación
de microtúbulos y filamentos intermedios. Muchos de los efectos enzimáticos del Ca liberado2+están mediados
por la fosforilación de proteínas catalizada por una familia de Ca2+/proteína quinasas dependientes de
calmodulina (CaMK-II/IV). La unión de Neurotrofina-3 (NT-3) a TrkC provoca la activación secuencial de la vía
PI3K/Akt, evitando así la apoptosis y aumentando la supervivencia celular. Por otro lado, TrkB transduce la
señal del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) a través de Ras-ERK, PI3K y la vía PLC-γ, lo que resulta
en la supervivencia y diferenciación celular.32].
Dada la importancia de las PI3K de clase I en el mantenimiento de la homeostasis celular, las mutaciones en las PI3K
de clase I o en los adaptadores p85 conducen a varias enfermedades que van desde síndromes metabólicos hasta
cáncer. Se observan dos vías de señalización diversas de polimerización de actina y sensibilidad a quimioatrayentes en
Dictyostelium discoideuma través de dos efectores independientes PI3K y homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) que
actúan recíprocamente. PI3K puede iniciar la formación de seudópodos [35] mientras que PTEN juega un papel
supresor en la formación de seudópodos laterales [36], que ejemplifica la acción recíproca de quinasas y fosfatasas en
mecanobiología celular.
La especificidad de señalización de una proteína a menudo surge de la estructura de su dominio. Un dominio es una
parte claramente plegada de una proteína que imparte funciones particulares y le permite participar de manera diferencial en
las vías de señalización. Las proteínas que son funcionalmente similares pueden tener dominios distintos y viceversa. Los
dominios pueden tener una longitud variable que oscila entre 50 y 300 residuos de aminoácidos (aa) [37]. Los dominios
organizan las unidades funcionales de una proteína, por ejemplo, el dominio EF-hand en la proteína Calmodulina. Además, los
dominios pueden intercambiarse mediante manipulación genética entre proteínas para generar quimeras o mutantes. El
barajado de dominios por eventos de recombinación da lugar a proteínas con nuevos arreglos de dominios, diversificando
aún más las funciones de las proteínas.38]. La base de datos Pfam anota y alberga dominios de funciones biológicas
conocidas y desconocidas [39]. Janin y Wodak propusieron que las coordenadas estructurales de los dominios dentro de una
proteína contienen más interacciones dentro de sí misma que con el resto de la proteína.40]. Los dominios de proteínas
también definen las conformaciones estabilizadoras para un plegamiento óptimo de proteínas.
El dominio de homología Src (SH3) consta de residuos cortos (~ 50aa) que permiten que se produzcan interacciones
proteína-proteína. El dominio SH3 se compone de cinco a ocho cadenas β dispuestas en dos láminas β antiparalelas o en un
barril β, que desempeña un papel importante en el reconocimiento de socios de unión afines. Los dominios SH3 están
comúnmente presentes en proteínas que regulan los cambios del citoesqueleto, PI3K, proteínas activadoras de Ras GTPasa,
CDC24, miosina y fosfolipasa C, etc. Otro dominio de señalización, SH2, representa un dominio de reconocimiento selectivo de
fosfotirosina [41]. El dominio SH2 se acopla firmemente a un subconjunto de proteínas que contienen residuos de tirosina
fosforilados, que se generan por la acción catalítica de las quinasas.42]. El dominio de homología de Pleckstrin (PH) es otro
dominio que se encuentra comúnmente en proteínas que son componentes de señalización intracelular o funcionan como
componentes del citoesqueleto. Este dominio tiene afinidad por los lípidos de fosfatidilinositol (PIP3y PIP2) localizado dentro
de las membranas y algunas proteínas G [43]. PEPITA2se requiere para la función de la fosfolipasa D [44] y FRA [45]. Las
proteínas que contienen el dominio Pleckstrin también incluyen Ser/Thr quinasas como la familia Akt/Rac. Caspase-8 y
Caspase-9 interactúan con adaptadores a través del dominio efector de muerte (DED) y desencadenan una cascada de caspasa
de activación automática [46]. El dominio básico de cremallera de leucina (dominio bZIP) es la proteína que se encuentra con
mayor frecuencia en las proteínas de unión al ADN eucariotas. Los dominios similares a las inmunoglobulinas son dominios
comunes en las proteínas de la superfamilia de las inmunoglobulinas y son importantes en los procesos de adhesión celular,
activación e interacción molecular.47]. Figura3muestra los diversos dominios de señalización que se encuentran en las
proteínas asociadas a la señalización.
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Figura 3.Representa los diferentes dominios proteicos y su categorización basada en la unión con
otras moléculas y sus funciones biológicas. (Nota—Fuentes:http://www.ebi.ac.uk/interpro/; http://
www.cellsignal.com).
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Tras la unión del ligando, el receptor sufre un cambio conformacional y sus transductores citoplasmáticos
o proteínas adaptadoras se activan según el tipo de receptor. Sin embargo, el mecanismo de funcionamiento
de cada tipo de receptor varía. GPCR, al unirse al ligando, sufre un cambio conformacional en el que sus
proteínas G heteroméricas asociadas se activan por la unión del trifosfato de guanosina (GTP) [48] (Figura2).
Una vez activo, se disocia en Gαy Gβγsubunidades y Gαpuede activar una variedad de segundos mensajeros
como cAMP [49], Fosfolipasa C (PLC) [50], Rho FMAM [51], etc Gβγpuede activar el potasio rectificador interno
regulado por proteína G (K+) canales (GIRK) [52], Ca dependiente de voltaje de tipo P / Q y N2+canales [53],
isoformas PI3K [34], isoformas de PLC [54], y las isoformas de adenilil ciclasa [49]. Los GPCR también pueden
funcionar independientemente de las proteínas G a través de la quinasa del receptor acoplado a proteína G
(GRK), β-arrestina.55] y Fuentes [56]. Además de las proteínas G heteroméricas, las pequeñas GTPasas
monoméricas, a saber, Ras [57], la proteína homóloga a Ras (Rho) [58], proteínas de unión asociadas a Ras
(Rab) [59], factor de ribosilación de ADP (Arf) [60], y proteína nuclear relacionada con Ras (Ran) [61], sirven
como importantes transductores de señales en diferentes vías de señalización. Los factores de intercambio de
nucleótidos de guanina (GEF) activan la GTPasa a través del reemplazo de guanosina difosfato (GDP)/GTP. Tras
la activación, las GTPasas interactúan con sus efectores aguas abajo específicos.
Los receptores ligados a enzimas, como los receptores de tirosina quinasas, sufren dimerización al
unirse a su ligando, lo que conduce a la activación del dominio citoplasmático por transfosforilación de
residuos de tirosina. Esta fosforilación crea sitios de unión para el dominio de homología 2 de Src (SH2) y
las proteínas que contienen el dominio de unión de fosfotirosina (PTB), que activan concomitantemente
Src y PLCγ.62]. Los aminoácidos como la serina, la treonina y la tirosina son los más susceptibles a una
modificación dependiente de la fosforilación. La adición de un grupo fosfato a estos residuos provoca un
cambio conformacional en la enzima, activándola o inhibiéndola aún más. Sin embargo, las proteínas
fosfatasas funcionan recíprocamente con las quinasas eliminando el grupo fosfato de las enzimas,
revirtiendo así el efecto. La fosforilación es, por lo tanto, la forma natural de ajustar la función de las
proteínas. Un solo segundo mensajero o intermediario de señalización puede desempeñar un papel en
múltiples vías de señalización. Esto lleva a la 'redundancia' y al 'paralelismo' en el proceso de integración
de información de insumos externos. No sólo los receptores de tirosina quinasas, sino también los
receptores que carecen de una actividad quinasa intrínseca experimentan agrupamiento y cambios
conformacionales. Por ejemplo,63] seguido de cambios conformacionales en el dominio citoplasmático
de BCR de una forma cerrada a una abierta, lo que permite su asociación con quinasas [64].
En el caso de los receptores ionotrópicos (canales iónicos activados por ligando), tras la unión del ligando al
dominio extracelular, se produce un cambio conformacional que abre el poro iónico transmembrana, un canal a
través del cual Na+, k+, California2+, y/o Cl−los iones se conducen a una velocidad de hasta ~107iones/segundo en la
célula. Las enzimas de unión a iones y los canales sensibles al voltaje responden a este flujo de iones y generan una
respuesta. Los estados canónicos ocupados por la mayoría de los canales iónicos controlados por ligandos son
estados de reposo, activados y desensibilizados. Por lo tanto, es posible su manipulación por el estímulo químico. Por
ejemplo, en el caso del receptor de glutamato tipo 2 (GluR2), tras la desensibilización, se produce el desacoplamiento
de los agonistas de la activación del canal iónico, lo que conduce a reordenamientos conformacionales.sesenta y cinco
]. Otro ejemplo es la transmisión sináptica rápida de receptores de glutamato tipo AMPA.
En las neuronas del hipocampo, las proteínas reguladoras del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazolpropiónico (AMPA) transmembrana presentan una estequiometría variable según el tipo de célula. Los AMPAR
en las células piramidales del hipocampo contienen más proteínas reguladoras del receptor de AMPA transmembrana
(TARP) que las de las células granulares del giro dentado, por lo tanto, el mecanismo regulador para la activación de
AMPA puede regularse intrínsecamente de una manera específica del tipo de célula de manera variable por diferentes
proteínas reguladoras.66]. Curiosamente, no solo estos receptores pueden ser manipulados por impulsos eléctricos o
químicos, sino que también la optogenética, junto con los ligandos anclados fotoconmutables (PTL), permiten
monitorear de cerca la activación reversible y reproducible o el bloqueo de receptores activados por
neurotransmisores específicos y canales iónicos en células específicas. Una manipulación espacial y temporal
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El enfoque de GluR que utiliza compuestos enjaulados con fotoliberación se puede utilizar para regular la química y la
fisiología celular.67]. El disparo neuronal controlado por optogenética muestra un amplio control de la actividad
neuronal que está libre de artefactos y puede continuar durante una amplia escala de tiempo.68]. Otro tipo de canales
dependientes de voltaje son los canales de calcio dependientes de bajo voltaje (VGCC) de tipo T que se activan a través
de la entrada de sodio que resulta en Ca2+afluencia, despolarización y aumento del disparo neuronal. Sin embargo, la
entrada de Cl activada por ligando−a través del ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAa) los receptores resultan en
hiperpolarización e inhibición neuronal [69]. Los estudios de patch-clamp en las proteínas del canal revelaron residuos
específicos dentro de las proteínas del canal iónico que modulan las propiedades biofísicas del canal.70]. Estos
conocimientos también revelan que la orientación terapéutica de dichos receptores es posible mediante la
comprensión de sus funciones en fisiologías anormales, por lo que técnicas como imágenes, registros
electrofisiológicos y manipulación genética desempeñan funciones conjuntas para descubrir su acción mecánica.
Una vez que la señal se transmite a los transductores, activa efectores específicos que generan pequeñas
moléculas llamadas segundos mensajeros. Los segundos mensajeros comunes son cAMP, cGMP, IP3, diacilglicerol,
calcio, etc. La enzima adenilil ciclasa, cuando se activa rápidamente, convierte el ATP en AMPc que se acumula en el
citosol. Por lo tanto, las concentraciones de AMPc citosólico aumentan rápidamente si no se restringen y, en tales
condiciones, todos los efectores de AMPc tienen la misma posibilidad de activarse, lo que puede ser perjudicial para el
funcionamiento normal de la célula. Por esta razón, los niveles de AMPc en las células están regulados por una clase
de fosfodiesterasas (PDE) expresadas de forma ubicua.71]. Los iones son indispensables en la señalización celular y
cualquier desregulación en sus concentraciones puede afectar una serie de procesos de señalización. Por ejemplo,
alteraciones en la homeostasis del Ca2+iones se asocia con trastornos neurológicos [72] y otras enfermedades. Sin
embargo, la célula trata rigurosamente de mantener los flujos iónicos homeostáticos dentro del citoplasma
empleando bombas de expulsión activas que bombean iones de un lado a otro desde la membrana plasmática y los
orgánulos intracelulares. Los iones viajan de regreso para formar un gradiente, iniciando una cascada de señalización.
California2+es un 'segundo mensajero' versátil que juega un papel crucial en la fisiología celular. California2+la
señalización se ha estudiado ampliamente en el contexto del desarrollo y la embriogénesis. Algunas observaciones
primitivas se remontan a la década de 1950, cuando se observó que el éster de forbol y el esperma activan los ovocitos
de ratón al inducir oscilaciones sostenidas en el Ca de la célula.2+nivel [73]. En los años siguientes, se hicieron muchos
descubrimientos notables en el papel indispensable de Ca2+Se describió la señalización durante la fertilización y la
embriogénesis temprana. Por ejemplo, Karl Swann et al. mostró que la fosfolipasa C (PLC)-ζ específica de esperma
desencadenó Ca intracelular2+Las oscilaciones fueron responsables de activar los óvulos de los mamíferos en la
fertilización.74]. El calcio controla numerosas funciones, incluida la regulación de las isoformas de la proteína quinasa
C, Ca2+/Activación de células T dependientes de calmodulina, fases del ciclo celular y actúa como cofactor de enzimas
metabólicas. Además, también controla las óxido nítrico sintasas (NOS) dependientes de calcio. Las células usan
energía activa (ATP) para expulsar Ca2+iones para mantener un gradiente intracelular fisiológico (<10−7M con una
concentración extracelular de aproximadamente ~1,5×10−3M) [75]. Los orgánulos como las mitocondrias, el RE y el
retículo sarcoplásmico son depósitos de Ca intracelular.2+almacenamiento. La calsecuestrina, por otro lado, es una
importante proteína de almacenamiento de calcio que puede unirse a ~50 iones de calcio y mantiene el Ca2+
almacenada en el retículo sarcoplásmico/ER junto con otras proteínas.76]. La señalización de calcio está acoplada a IP3
que juegan un papel importante en la liberación del calcio intracelular secuestrado. La onda de señalización que se
inicia cuando el Ca citoplásmico2+se libera de los depósitos intracelulares comúnmente mediado por trifosfato de
inositol (InsP3). En sp3también media la liberación de otros intermediarios de señalización como nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADP), ADP-ribosa cíclica (cADPR) y esfingosina-1-fosfato (S1P) [77]. Las lípidos quinasas y
fosfatasas actúan sobre el anillo de inositol y generan una variedad de fosfoinositol-fosfolípidos. El funcionamiento de
Ca2+iones está mediado principalmente por la ubicua proteína adaptadora pequeña calmodulina y otros Ca2+
-Proteínas de unión. La calmodulina puede unir hasta cuatro iones de calcio en su motivo de mano EF y sufre un
cambio conformacional por el cual los residuos de metionina hidrófobos quedan expuestos, lo que permite su unión a
bases
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hélices anfifílicas (hélices BAA) para activar un gran número de proteínas diana.78]. Mesa1muestra algunas proteínas
importantes que están controladas por señales de calcio en diversos tipos de células.
Tabla 1.Resume algunas proteínas que regulan la señalización del calcio en diversos tipos celulares.
DAG es un activador esencial de la señalización de Akt, Ras y NF-κB.100] y contribuye a las funciones efectoras de
las células T. Las diacilglicerol quinasas (DGK) son una familia de enzimas que catalizan la conversión de DAG para
formar ácido fosfatídico (PA). Las células T expresan abundantemente las isoformas α y ζ de DGK. La ablación genética
simultánea de los genes DGKα y DGKζ en ratones muestra un defecto grave en el desarrollo de los timocitos, que está
ausente en ratones deficientes en DGKα o DGKζ solos. Esta observación sugiere que las quinasas DGK desempeñan
funciones redundantes en la biogénesis de las células T.101]. La arquitectura de dominio distinta en DGKα o DGKζ
sugiere que la regulación diferencial de estas moléculas puede ser responsable de dirigir sus funciones específicas de
isoforma y sus roles redundantes.102] durante el desarrollo de los timocitos.
Las PKC convencionales (cPKC) actúan como una máquina molecular para decodificar Ca2+y señales DAG dentro del
citosol [96,103]. Dado que cPKC depende de Ca2+para su activación [104], CA2+la señalización conduce a la activación de
isoformas específicas de PKC que impulsan aún más los programas de transcripción específicos del linaje. Por ejemplo, PKCζ
es fundamental para la señalización de IL-4 y la diferenciación de Th2.105]. Los miembros de la familia PKC están involucrados
en el control de varios aspectos de la biología de las células T que van desde la adhesión, la diferenciación de efectores, la
secreción de IL-2, la proliferación, la apoptosis, la migración y el cambio de IgG en las células B. Por lo tanto, las isoformas de
PKC junto con el segundo mensajero vital Ca2+; juegan papeles indispensables en la expansión clonal de células T inducida por
TCR y la producción de citoquinas. Estas citocinas incluyen tanto citocinas proinflamatorias como antiinflamatorias que se
producen durante la patogenia.106]. La señalización de PKC modula la eficiencia de la traducción y la estabilidad del ARNm de
las citocinas sinérgicas IL-2, TNF-α e IFN-γ de manera específica para la transcripción. En efector CD8+, T helper y células T de
memoria, la producción de TNF-α ocurre a través del reclutamiento de ARNm inducido por PKC a los polirribosomas.107].
Inhibidores no específicos de Ca2+Las proteínas de unión y los inhibidores de la PKC bloquean la actividad citocida de los
macrófagos de forma dependiente de la dosis. Activación de PKC y movilización de Ca intracelular2+son pasos clave en la vía
de la inducción dependiente de IFN-γ de actividad tumoricida no discriminatoria en macrófagos.108].
El objetivo final de los relés de señalización son los factores de transcripción que regulan la
expresión génica y eventualmente permiten transformar la señal recibida en un cambio de actividad
celular. Algunos efectores alostéricos pueden unirse a proteínas reguladoras (como correpresores/
potenciadores de la transcripción), que pueden modular la expresión génica. Algunos miembros de la
familia de factores de transcripción E2F (E2F7), la proteína 2 de unión a metil-CpG (MeCP2) y el CBF-1,
supresor de Lag-1 (CSL) son ejemplos conocidos de factores de transcripción que se regulan de esta
manera. . Los factores de transcripción dependientes de la señalización se pueden clasificar en: (1) familia
de receptores de esteroides (p. ej., RXR, PPAR), (2) factores de transcripción activados por señales
internas (p53, SREBP, huérfanos) y (3) receptores de superficie celular. factores de transcripción activados
por ligandos,109]. En los eucariotas, como la mayoría de las otras proteínas, los factores de transcripción
se transcriben en el núcleo pero luego se traducen en el citoplasma. Por lo tanto, muchos factores de
transcripción que están activos en el núcleo también contienen una secuencia de localización nuclear que
los dirige al núcleo.110]. El resultado posterior de los eventos de señalización puede ser diverso, desde la
supervivencia, la proliferación, la diferenciación, las respuestas al estrés, la senescencia o la apoptosis.
Figura4ilustra la segregación espacial de señales que ocurre a través de varias plataformas. Por ejemplo,
TLR4 señala a través de su ligando (lipopolisacárido-LPS), desde la membrana plasmática donde se asocia
con los adaptadores TIRAP y Myd88 y activa NF-κB [111]. Alternativamente, cuando el señalosoma TLR4
unido a LPS se transloca al compartimento endosómico, se asocia con el adaptador TRAM y activa la vía
de señalización del interferón tipo 1, en particular IFN-β a través del factor de transcripción Factor
regulador de interferón 3 (IRF-3) [112].
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Figura 4.(A) La unión del ligando a un receptor en la membrana plasmática o su translocación a los endosomas puede
desencadenar diversas salidas de señalización. Por ejemplo, la unión de LPS al receptor TLR4 en la membrana plasmática
o en su translocación al endosoma puede conducir a la activación de distintos intermediarios de señalización y
eventualmente a factores de transcripción específicos. (B) Una variedad de moléculas (moléculas de adhesión sólida,
componentes de la matriz extracelular, factores solubles) pueden provocar la señalización celular. El acoplamiento
receptor-ligando desencadena la maquinaria enzimática que activa varios factores de transcripción, que regulan la
expresión génica.
3. Direccionalidad de la Señalización
la distribución espaciotemporal de las moléculas de señalización dentro de la célula y por las proteínas de andamiaje que
ensamblan previamente los componentes de señalización y los preparan para el reclutamiento en el sitio de activación,
eliminando así las señales fisiológicamente irrelevantes. Por ejemplo, la compartimentación de la señalización de la proteína
quinasa A (PKA) en las mitocondrias por las proteínas de anclaje de la quinasa A (AKAP) de las proteínas de andamiaje
multidominio ocurre en las dendritas, las espinas dendríticas, el citosol y los axones en las neuronas.117]. Las moléculas de
cAMP activan PKA y AKAP que actúan como una proteína de andamiaje para ensamblar componentes moleculares relevantes.
118].
La mayoría de las proteínas requeridas para el funcionamiento de las mitocondrias y los plástidos están
codificadas en el núcleo con la excepción de unas pocas que están codificadas por el genoma del orgánulo (expresión
génica organelar, OGE). Existe un mecanismo coordinado de regulación entre la OGE y la NGE de expresión génica
nuclear. La señalización retrógrada ocurre cuando los orgánulos (mitocondrias y cloroplastos) transmiten información
específica al núcleo que modula la expresión de genes nucleares. Contrariamente a esto, la señalización anterógrada
se refiere a la coordinación por factores codificados en el núcleo sobre la expresión génica de organelos. La
señalización retrógrada en el cloroplasto puede estar relacionada con el control biogénico (fotosistema) o el control
operativo (adaptación y respuesta a los cambios en el medio ambiente) [119]. Además del estado redox del orgánulo,
la vía de biosíntesis del tetrapirrol, las ROS y la expresión génica organelar (OGE), también se sabe que los metabolitos
del cloroplasto regulan la expresión génica nuclear (NGE).120,121]. Además, los factores de transcripción liberados del
cloroplasto al núcleo también modulan la NGE.122].
La señalización retrógrada desde las mitocondrias hasta el núcleo es de inmensa importancia, ya que ejemplifica
la comunicación intraorgánica.123]. La activación de aproximadamente 400 genes nucleares puede ser
desencadenada por mitocondrias disfuncionales.124]. Una citrato sintasa peroxisomalCit2es uno de estos genes y, a
menudo, se considera un marcador de la función mitocondrial alterada.125]. Las señales provocadas por mitocondrias
disfuncionales inducen respuestas de estrés y conducen a una producción deficiente de ATP. Por lo tanto, la baja
concentración de ATP citosólico favorece la interacción de la respuesta retrógrada (Rtg)-Mks1.126] que permite la
activación de Rtg1–Rtg3 (señalización dependiente de RTG). Rtg1 actúa como regulador positivo y negativo de la
respuesta retrógrada y Rtg2 como transductor de señales mitocondriales que afectan el estado de fosforilación y la
localización subcelular de Rtg3.127]. En los mamíferos, la disfunción mitocondrial se traduce en una caída del
potencial de membrana (m∆Ψ).Esto provoca un aumento de Ca2+concentraciones en el citosol. En consecuencia, se
activan quinasas y fosfatasas dependientes de calcio que conducen a la activación de diferentes factores de
transcripción. En la levadura, las vías de señalización retrógradas asociadas con las mitocondrias se explotan
ampliamente. Otras vías de señalización activadas por las mitocondrias están asociadas con la muerte celular a través
de la liberación de citocromo-C y la muerte celular dependiente de caspasa y por la liberación de especies reactivas de
oxígeno (ROS). Las membranas externas de las mitocondrias sirven como un andamio para los complejos de
señalización.128].
Los genes nucleares codifican la mayoría de las proteínas del aparato respiratorio y las enzimas
necesarias para las funciones bioquímicas, ya que el ADN mitocondrial tiene una capacidad de codificación
limitada. Las funciones mitocondriales dependen estrechamente de la comunicación mitocondrial-nuclear
bidireccional y la señalización retrógrada a través de las mitocondrias hacia el núcleo podría agregar un nuevo
nivel de regulación de la transcripción de genes mitocondriales. El supresor de la ruta de la proteína G (GPS) 2
es un mediador de la señalización retrógrada mitocondrial. También actúa como activador de la transcripción
de genes mitocondriales codificados por el núcleo. GPS2 es crucial para la biogénesis mitocondrial [129]. Aparte
de la señalización retrógrada y anterógrada de la mitocondria al núcleo y del núcleo a la mitocondria,
respectivamente, se conocen muchos otros tipos de comunicación intraorgánica. Un ejemplo apropiado de
comunicación intraorgánica es aprender acerca de un complejo proteico conocido como ERMES (estructura de
encuentro del retículo endoplásmico (RE)-mitocondria [130]), que une físicamente las mitocondrias y el RE y
facilita la síntesis cooperativa de fosfolípidos, el intercambio de calcio intraorgánico y la herencia del ADN
mitocondrial de manera coordinada [131]. El control nuclear de la biogénesis mitocondrial ocurre por factores
de transcripción: factor respiratorio nuclear (NRF)-1 y NRF-2. Los NRF tienen una función vital
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papel que influye en la expresión de los genes necesarios para el mantenimiento y la función de la actividad
mitocondrial. Los NRF también afectan la maquinaria de transcripción y traducción de genes, lo que indirectamente
afecta la producción de subunidades respiratorias codificadas por mtDNA (factores auxiliares necesarios para el
reconocimiento del promotor (TFB1M, TFB2M), factor de transcripción mitocondrial A (Tfam), ARN polimerasa simple
(POLRMT), terminación factor (mTERF)) [132].
Las células no son una mezcla amorfa de moléculas biológicamente activas, proteínas, carbohidratos y ácidos nucleicos
(ADN y ARN) y sus derivados, unidas dentro de recintos ricos en lípidos, sino que forman parte de distintos compartimentos,
que se desarrollaron durante el curso de la evolución para proporcionar especificidad. a la señalización oa la generación de
diversidad. Los orgánulos celulares interactúan mediante redes de transporte vesicular (Figura5). Las vesículas que contienen
la carga se sintetizan a partir de un compartimento donante con la ayuda de proteínas de cubierta (COPI, COPII, clatrina) y
adaptadores. Luego, estas vesículas se transportan a los compartimentos aceptores con la ayuda de proteínas de anclaje,
donde se produce la fusión mediada por la proteína del receptor SNAP (SNARE), lo que da como resultado la entrega de la
carga. El tráfico vesicular permite que las proteínas de las vesículas unidas a la membrana se desplacen de los
compartimentos celulares a la membrana plasmática. Los compartimentos endocíticos que contienen cargas objetivo se
mueven dentro de la célula, como se observa en el caso de RILP (proteína lisosomal que interactúa con Rab7), que ayuda en el
reclutamiento de complejos motores de dineína-dinactina a los endosomas y lisosomas que contienen Rab7, su orientación
hacia la periferia celular, y expulsión cronometrada [133]. Las moléculas internalizadas desde la membrana plasmática
generan endosomas en la red trans-Golgi (TGN) (que se muestra en la Figura5). Estas moléculas siguen la ruta endocítica para
su degradación o pueden ser transportadas nuevamente al MP. Las moléculas se pueden transportar a los endosomas a
través del TGN, para ser marcadas para su destrucción en los lisosomas o recicladas de regreso al aparato de Golgi. Usando
microscopía inmunoelectrónica, Stoorvogel et al. propuso un modelo para la maduración de los endosomas [134]. Se puede
observar un papel mecanobiológico de la compartimentación en el caso de la polarización del epitelio.135] donde los procesos
que sobresalen de las superficies apicales y basolaterales pueden actuar como un sustrato para la unión celular o pueden
actuar como una superficie secretora para varias glándulas.
Figura 5.Descripción general del tráfico vesicular intracelular: orgánulo celular Retículo endoplásmico rugoso (RER) La
proteína de la cubierta I y la proteína de la cubierta II forman vesículas que median el transporte de carga entre Golgi y ER
y ER a Golgi, respectivamente. De las principales vías de endocitosis, las vesículas recubiertas de clatrina forman los
endosomas tempranos que maduran en endosomas tardíos que posteriormente se fusionan con los lisosomas que
conducen al reciclaje de proteínas. La clatrina, al asociarse con la proteína adaptadora (AP) 1 y 2, extiende el transporte
vesicular que involucra la red trans-Golgi. Sin embargo, AP3 transporta proteínas a los lisosomas y otros orgánulos
relacionados. Además, la endocitosis del receptor (GPCR) puede ocurrir de manera dependiente de clatrina-dinamina. La
caveolina también forma vesículas endosómicas y se une a la vía endocítica clásica. Las células fagocíticas engullen a los
patógenos y efectúan su degradación lisosomal.
En eucariotas, el complejo de clasificación endosomal requerido para el transporte o ESCRT son proteínas bien
estudiadas requeridas para el transporte intracelular.140]. Estas proteínas son responsables de los eventos
orquestados de deformación y escisión de la membrana durante la fase de citocinesis de la división celular.141].
Dirigen procesos como la formación de cuerpos multivesiculares (MVB), endocitosis, gemación retroviral.142], etc. Las
estructuras especializadas llamadas MVB o exosomas son compartimentos endosómicos maduros que albergan
vesículas intraluminales (ILV), que se componen de proteínas y lípidos [143].
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Estos ILV son frecuentemente degradados por los lisosomas. Las ILV se producen por invaginación de las membranas
endosómicas y la acción secuencial del sistema ESCRT. El análisis molecular en diversos organismos eucariotas revela
que varios componentes ESCRT como ESCRT-I, -II, -III y componentes asociados a ESCRT-III se encuentran en muchos
subgrupos eucariotas, lo que indica que algunas características de la biología ESCRT permanecen conservadas dentro
de diferentes géneros eucariotas.144]. ESCRT, que forma parte del tráfico endosómico, media eventos de señalización
que implican la translocación de proteínas al núcleo o de un compartimento celular a otro. Utilizando un enfoque de
ARN de interferencia (ARNi), se abordaron la maquinaria ESCRT y las proteínas asociadas al complejo principal de
histocompatibilidad de clase II (MHC-II). Posteriormente, se analizaron las vesículas para la proteína de choque
térmico asociada al endosoma HSP70, MHC-II, tetraspanina CD81 y tetraspanina CD63 endosomal. Se encontró que
los exosomas secretados por estas células y las CD primarias que expresan MHC-II eran diferentes en tamaño y
proteínas.145].
4. Complejidad en la Señalización
La señalización celular es un sistema multifactorial que representa esquemas similares a nudos de cascadas de
señalización y refleja que ninguna de las vías en las células funciona aisladamente. La interacción de señalización es inevitable
en escenarios complejos en los que el sistema percibe una combinación de estímulos (quimiocinas, citocinas y factores de
crecimiento y fracciones patogénicas) y, al mismo tiempo, mantiene la fidelidad de la salida de señalización.
complejo de factor de intercambio de nucleótidos hijo de siete menos (Sos) (Figura6C) [153]. Otro ejemplo es el caso
de la percepción de la luz por los bastones y conos en el ojo que responden a la luz a través de un impulso neural
generado por la hiperpolarización de las membranas mediada por Ca dependiente de GMPc.2+y na2+canales La
activación de la enzima reguladora fosfodiesterasa conduce a una disminución en el nivel de cGMP, el cierre de cGMP
gated Ca2+canales, y una disminución concomitante en el Ca intracelular2+niveles Esto conduce a una disminución en
la actividad de Ca2+/Adenilil ciclasa dependiente de calmodulina. Esta disminución simultánea de la adenilil ciclasa y la
activación de la fosfodiesterasa conduce a una disminución de los niveles de AMPc y de la activación de la PKA, lo que
modula la fosforilación de la fosducina. La unión de GβγLa subunidad de transducina está determinada por el estado
de fosforilación de la fosducina. Por lo tanto, una menor activación de la fosducina reduce el flujo de señal de la
rodopsina a la fosfodiesterasa cGMP.154].
Figura 6.(A) En mecanismo detector coincidente; (B) mecanismo cerrado; (C) mecanismo de retroalimentación
(positiva y negativa).
Tal mecanismo regulador de retroalimentación también ocurre en la vía mecanicista del objetivo de la
rapamicina (mTOR) donde existe un bucle desde el complejo mTOR-1 hasta su quinasa ribosomal S6 aguas
abajo hasta la señalización de insulina/IGF y el complejo mTOR-2. Estas proteínas regulan muchos procesos
celulares al formar dos complejos bioquímica y funcionalmente distintos, mTORC1 y mTORC2 (Figura3). Bajo
hiperestimulación del factor de crecimiento (IGF-1), mTORC1 induce la degradación de su propio componente
de señalización sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1) [155] que es responsable de la activación de la vía
PI3K-Akt y la posterior activación de mTORC2.
Las interacciones entre las vías de señalización dependen de la diversidad molecular de los componentes de
señalización. La clasificación espacio-temporal de señales puede ocurrir en redes altamente organizadas con una
multitud de socios que interactúan.156]. Así como Erwin Schrödinger debatió cómo los comportamientos
impredecibles de las moléculas individuales durante la difusión colectiva podrían dar lugar a un comportamiento
estadísticamente predecible ("¿Qué es la vida? El aspecto físico de la célula viva"), el resultado de la señalización suele
ser predecible a pesar de la participación de una multitud de moléculas de señalización. Figura6 representa diferentes
modelos de interacción celular.
Los PTM son modificaciones químicas reversibles o irreversibles en proteínas que siguen el proceso de
traducción. La escisión proteolítica es una de las modificaciones fundamentales, que agrega o elimina
aminoácidos adicionales o una cierta porción de proteína. No obstante, en eucariotas, el espectro de
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múltiples transductores en diferentes tejidos del mismo organismo. por ejemplo, enCaenorhabditis elegans, tras la
activación del receptor tirosina quinasa (RTK), la señal se transmite a través de IP3en el tejido gonadal mientras que a
través de Ras-MAPK en la vulva y otros tejidos [170]. En tercer lugar, múltiples vías de señalización pueden converger
en un nodo focal y coordinar la regulación de ciertos genes. Por ejemplo, la proteína quimioatrayente de monocitos de
quimiocinas CC inducida por citocinas (MCP-1) está regulada por vías dependientes de p38 y de fosfolipasa específica
de fosfatidilcolina (PC-PLC) [171]. En cuarto lugar, diferentes tipos de células pueden responder de manera diferente al
mismo estímulo debido a la presencia de factores específicos del tipo de célula. Por ejemplo, la respuesta específica
del tipo de célula a la señalización de TGF-β se determina mediante la unión de la proteína Smad2/3 con una clase de
factores de transcripción maestros específicos del tipo de célula.172]. Además, la presencia de ciertos antagonistas y
activadores de la señalización extracelular y transmembrana también puede influir en la capacidad de respuesta
celular. La señalización de Wnt puede ser inhibida por factores extracelulares como Cerberus, proteínas relacionadas
con Frizzled (sFRP), proteínas de Dickkopf (Dkks), factor inhibidor de Wnt 1 (WIF-1), dominio de esclerostina 1 que
contiene (Wise/SOST), similar a la insulina proteína de unión al factor de crecimiento 4 (IGFBP-4) y por factores
transmembrana como adenomatosis polyposis coli down-regulated 1 (APCDD), factor inhibidor 1 activado por Wnt
(Waif1/5T4), mientras que es activado por R-spondins y Norrin.173]. Finalmente, la señalización compartimentada
desde centros espacialmente distintos puede contribuir aún más a la complejidad y especificidad de la señalización.
Los grupos de MAPK específicos de Organellar (por ejemplo, dentro de Golgi) pueden tener señalización digital (donde
la salida de señalización cambia rápidamente entre un modo 'TODO o ALTO' o ENCENDIDO y un modo 'NO o BAJO' o
APAGADO) o analógico (transformación graduada de señalización) señalización para diferentes módulos [174].
Los defectos en las vías de señalización y/o la perturbación patogénica pueden causar una serie de
enfermedades. Los patógenos pueden interferir con los intermediarios de señalización o pueden modificar fenotípica
o genotípicamente los signalosomas. Para un señalosoma dado, existe un rango operativo definido de fuerza de
estímulo, por encima o por debajo del cual se dificulta su funcionamiento. Los patógenos pueden remodelar los
componentes de un signalosoma que conduce a sus estados alterados hiperactivos o hiposensibles. El efecto de la
agrupación de receptores también puede desempeñar un papel decisivo en el resultado de la infección. Por ejemplo,
en la señalización de CD40, una dosis de señal baja activa ERK1/2 mientras que una dosis alta activa p38MAPK con la
producción de IL-10 e IL-12, respectivamente, que determina el curso deLeishmaniainfección [175]. Ciertos factores de
virulencia (péptidos y moléculas pequeñas) producidos por bacterias se dirigen a intermediarios de señalización clave
como GTPasas, quinasas y otros componentes reguladores celulares dentro del huésped. Dos ejemplos bien aclarados
son la fisiopatología del cólera y la tos ferina.Vibrio choleraeproduce la toxina del cólera que ADP-ribosila el αs
subunidad de G heteroméricoSproteínas, haciéndola constitutivamente activa y por lo tanto activando la adenilil
ciclasa. Esto conduce a niveles elevados de AMP cíclico en el intestino que afecta la salida de iones de cloruro y agua,
causando disentería.176]. En el caso deBordetella pertussistoxina, el αisubunidad del heterotrimérico Gila proteína se
dirige y se convierte en un estado unido a GDP para que no pueda regular la producción de AMP cíclico corriente
abajo. El exceso de ATP celular se convierte en AMP, lo que conduce a la inhibición de las vías de señalización celular y
dificulta la respuesta fagocítica a la infección.177].
Los componentes de señalización están siendo identificados y dirigidos a la generación de pequeñas moléculas
inhibidoras y anticuerpos. El paso fundamental en el diseño de fármacos es la identificación de la diana adecuada,
seguida de la evaluación de la capacidad farmacológica de los componentes de señalización y su papel en una
enfermedad particular. En el caso de enfermedades como el cáncer, múltiples componentes de señalización de la
misma vía pueden ser objetivos de fármacos lucrativos. Por ejemplo, Ras, la GTPasa celular pequeña, ha sido
identificada como un objetivo farmacológico en varios estudios debido a su papel en diferentes tipos de cáncer. Las
modificaciones postraduccionales en Ras son importantes para su orientación a la membrana, por lo tanto, varios
inhibidores competitivos de la enzima farnesiltransferasa (FTasa) como R115777 y SCH55335 están bajo evaluación
clínica en pacientes con tumores sólidos y leucemia aguda refractaria (De Bono, 2002). Como los inhibidores de FTasa
son activos en el bloqueo de la isoforma H-Ras, pero no de K-Ras o N-Ras, alternativamente, también se desarrollaron
inhibidores de geranilgeranil transferasa (GGT). Además de esto, varios oligómeros antisentido están en varios
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fases de los ensayos clínicos [178]. Aguas abajo de Ras hay proteínas de señalización que tienen dominios de unión a
Ras (RBD) como Raf, que fosforilan aún más MEK. Se han identificado mutaciones en Raf y una MEK constitutivamente
activa en diferentes tipos de tumores. Por lo tanto, Raf y MEK también son posibles dianas farmacológicas contra el
cáncer. Los inhibidores de Raf, como ZM336372, que mostraron actividad anticancerígena y bis-arilurea (BAY 43-9006)
se encuentran en ensayos clínicos [179]. Inhibidores moleculares pequeños de MEK como PD09059 [180] y PD184352 [
181] fueron probados en ensayos clínicos. PKC y Bcl-2 también pueden activar Raf, lo que demuestra cómo varios
componentes de señalización de la vía RTK pueden ser objetivos farmacológicos.182]. ISIS 5132, un oligonucleótido
antisentido dirigido a PKC [183] y G3139 [184], un fosforotioato antisentido dirigido a Bcl-2, fueron evaluados
clínicamente.
La organización de una proteína en módulos distintivos de señalización constituye la base fundamental de su
orientación terapéutica. Por ejemplo, existen inhibidores específicos de dominio de mTOR quinasas conocidos como
Rapalogs, que se dirigen al dominio de unión a rapamicina FKBP (FRB) [185]. Sin embargo, en el caso de pacientes con cáncer
resistente a los medicamentos con mutaciones activadoras de mTOR, para aquellos que adquieren resistencia a los
inhibidores de mTOR de primera generación, se ha desarrollado una segunda generación de inhibidores que se dirigen al
dominio quinasa (TORKI). En situaciones en las que tanto la primera como la segunda generación no muestran beneficios
quimioterapéuticos, se utiliza una tercera generación de inhibidores, que se basa en la yuxtaposición única de cada bolsillo de
unión al fármaco para diseñar una interacción bivalente. Esto permite que la quimioterapia se dirija a mutantes resistentes [
186]. Por lo tanto, la identificación de moléculas pequeñas que pueden imitar un sustrato particular y, por lo tanto, ocupar el
dominio de unión a ligando en una enzima puede servir como una estrategia alternativa para el direccionamiento
farmacológico de proteínas importantes. De manera similar, los sistemas de edición del genoma que usan CRISPR/Cas9 se
pueden usar para mutar las regiones de genes que codifican dominios de proteínas particulares. Esto podría resultar en un
método nuevo e incluso más eficiente para detectar objetivos proteicos que son susceptibles de tratamiento y críticos para la
supervivencia de las células cancerosas.187]. Como se mencionó anteriormente, la vía PI3K/Akt/mTOR está hiperactivada en
muchos cánceres; además, mTORC1 y la quinasa ribosomal S6 ejercen una retroalimentación negativa para suprimir la
hiperestimulación de los factores de crecimiento. Los inhibidores de mTOR fracasaron como fármaco contra el cáncer debido
a la supresión de los bucles de retroalimentación negativa de mTOR y S6, lo que revirtió los efectos antiproliferativos del
inhibidor. Por lo tanto, una mejor comprensión de los bucles de retroalimentación permitiría el diseño de terapias con mayor
eficacia.188].
Además del receptor del factor de crecimiento, la cinasa Janus y la cinasa Src pueden activar las proteínas
citoplasmáticas, transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT). Los STAT, principalmente STAT-3 y STAT-5,
que están asociados con diversas formas de neoplasias malignas, son posibles objetivos farmacológicos. No solo la vía del
receptor del factor de crecimiento, sino también los defectos en la vía de señalización de Wnt, principalmente la β-catenina,
representan un objetivo farmacológico apropiado en los cánceres asociados a la señalización de Wnt.189]. Se están realizando
ensayos clínicos con proteína quinasa D dirigida a moléculas pequeñas, que está involucrada en el cáncer de páncreas.190], y
el receptor del factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R) que está involucrado en las vías MAPK y PI3K/Akt y también
interactúa con la vía EGFR. Los anticuerpos monoclonales (mAb) contra IGF-1R como Cixutumumab, Figitumumab,
Dalotuzumab, R1507 y Ganitumab se encuentran en diferentes fases de ensayos clínicos [191]. Trastuzumab, un mAb que
bloquea la sobreexpresión de HER2 en cánceres de mama invasivos, se sometió a dos ensayos axiales en pacientes con cáncer
de mama metastásico.192]. En el tratamiento del cáncer de colon metastásico, Bevacizumab en combinación con irinotecán,
fluorouracilo y leucovorina que actúa sobre VEGFA (vía de la angiogénesis), obtuvo la aprobación de la FDA como el primer
fármaco antiangiogénico sistémico.193]. TLN-4601, una dibenzodiazepinona farnesilada que bloquea la vía Ras-MAPK y se
acumula en los gliomas al unirse a la benzodiazepina, es otra candidata para tratar el glioblastoma y se ha sometido a ensayos
de fase II [194]. Otro enfoque que se está utilizando es combinar inhibidores de molécula pequeña de MEK (PD0325901) y Akt
(API-2) con radioterapia para el tratamiento del cáncer de páncreas. Una comprensión integral de las vías de señalización
permite la identificación de nodos críticos o centrales dentro de una red de señalización. Apuntar a tales nodos ayudaría a
diseñar terapias con mayor eficacia. Por ejemplo, PTPN11 es el nodo central en RTK, activado en la vía Ras-MEK-ERK. Las
células pueden adquirir resistencia a los medicamentos contra el cáncer a través de la activación de RTK, que pueden inhibirse
mediante la orientación selectiva de PTPN11.195].
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Este enfoque terapéutico de dirigirse a las moléculas de señalización tiene menos efectos secundarios, pero se debe realizar
una validación exhaustiva de la eficacia y la toxicidad en un entorno clínico.
La vida comenzó con formas unicelulares que tenían un número limitado de genes y proteínas. Como resultado,
la señalización celular fue menos compleja. Con la evolución de las formas de vida multicelulares, la cantidad de genes
ha aumentado, se han agregado nuevos intermediarios de señalización y las redes de señalización se han vuelto más
complicadas. Esta adición de una nueva serie de proteínas de señalización contribuye a diversas respuestas a los
mismos estímulos en diferentes filos. La arquitectura de dominio complejo de las proteínas en los animales en
comparación con las plantas y los organismos inferiores permite la ramificación del proceso de transducción de
señales a través de diferentes proteínas. Estudios del genoma enprotistashan revelado una gran variedad en el
genoma en términos de proteínas reguladoras que codifica, lo que implica el papel de la proteína de señalización en la
determinación de la diversidad en eucariotas.196]. Se encontraron homólogos de componentes centrales de Wnt,
Notch, Hedgehog, receptor-tirosina quinasa, JAK-STAT y TGF-β enPoríferosme gustaoscarella carmela[197]. Estos
componentes están presentes en los eumetazoos decnidariosa los vertebrados. Intermedios de señalización como
GTPasa Ras celular pequeña [198], proteína adaptadora de dímero de unión a fosfoserina/treonina 14-3-3 [199], y
proteína quinasa dependiente de cAMP se encontraron en protozoosPlasmodium falciparum,Plasmodium yoelii, [200],
etc. La aparición de receptores de tirosina quinasas es anterior a la evolución de los organismos multicelulares [201].
La comunicación podría haber jugado un papel decisivo en el curso de la supervivencia evolutiva de los procariotas
primitivos; La detección de quórum en procariotas es una de esas pruebas. La detección de quórum evolucionó como uno de
esos mecanismos básicos donde la dependencia de la densidad celular dicta la estructura ecológica natural en las poblaciones
bacterianas. Dentro de las comunidades microbianas, ayuda a recapitular la estabilización o desestabilización con respecto a
señales ambientales como la fluctuación en la densidad de población. Un ejemplo como la detección de quórum en bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas ilustra cómo las señales activan los circuitos de comunicación celular y viajan de "afuera
hacia adentro" para regular una amplia gama de actividades fisiológicas como la producción de antibióticos, la competencia,
la conjugación, la inducción de dominancia, simbiosis, virulencia, etc. [202]. Curiosamente, en los metazoos, los principales
aspectos de la biología que están controlados por la transducción de señales son el crecimiento, la reproducción y las
respuestas motoras desencadenadas por estímulos y los reflejos involuntarios a nivel del organismo. El metabolismo celular,
los cambios en la proteína reguladora de genes, los cambios citoesqueléticos alterados para formar protuberancias, la
motilidad, las respuestas al estrés, la división celular o la diferenciación son algunas facetas de los cambios celulares
regulados por señalización.
Existen múltiples teorías sobre la evolución del par receptor-ligando. Según uno, el receptor y el ligando
(mensaje codificado) evolucionaron por separado ya que la señalización celular no evolucionó como un circuito
de estímulo-respuesta con salida definitiva, sino más bien como un método de prueba-error con infinitos
resultados posibles. Mediante la transferencia de genes entre especies, las vías se transmitieron, se heredaron
y algunas quedaron obsoletas debido a la eliminación de componentes de señalización. Por ejemplo, la
proteína de señalización Agouti (ASIP), un antagonista endógeno del receptor de melanocortina que regula
varios rasgos fisiológicos en primates, fue eliminada en el genoma de los gibones.203].
Contrariamente a esto, la teoría de la coevolución del ligando-receptor establece que el receptor y sus ligandos
coevolucionaron. Un ejemplo de ello es la gonadotropina y su receptor. La subunidad β de la gonadotropina
primordial se sometió a la duplicación de genes y los residuos se reemplazaron con aquellos que brindaban
especificidad en la unión, lo que condujo a la formación de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del
folículo (FSH). Estos residuos, si se reemplazan, dan lugar a una hormona universal quimérica sin especificidad. En el
caso del receptor, el gen del receptor ancestral después de la replicación del gen sufrió una mutación que introdujo
determinantes específicos en varias regiones del receptor. Este proceso introdujo el elemento de especificidad en el
receptor. Por lo tanto, se produjo un refinamiento continuo de la especificidad en la estructura tanto del ligando
como del receptor.204]. Otros afirman que desde los procariotas hasta los organismos superiores se utilizan los
mismos mensajeros y la diversidad surge por las diferencias en la magnitud y ubicación espaciotemporal de los
mensajeros, sus respectivos receptores y efectores.205]. Los receptores surgieron desprovistos de
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el ligando y la interacción receptor-ligando ocurrieron más tarde en la evolución.206]. Por lo tanto, en un proceso
darwiniano bajo selección natural, los cambios evolutivos incrementales contribuyeron a la complejidad de la
señalización celular.207]. Debido a que ciertas vías son inevitables para la reproducción y supervivencia del
organismo, como la vía de la gonadotropina, la evolución del receptor-ligando en tales casos estaría estrechamente
acoplada. Los experimentos que demuestran la unión entre especies de receptor-ligando restablecen el hecho de que
la especificidad de esta interacción es baja. Por ejemplo, se descubrió que la hormona luteinizante (LH) de pollo se une
al receptor de LH de rata con una mayor afinidad que la LH de rata.208]. Las moléculas que tienen una acción similar a
la de las hormonas aparecieron temprano en la evolución. Por ejemplo, se descubrieron sustancias químicamente
parecidas a la tiroides en invertebrados inferiores, algas y esponjas. GABABy se han detectado receptores tipo Frizzled
en Dictyostelium discoideum[209], receptores similares a EGFR y similares a insulina en esponjas [210], y el receptor
similar al glutamato ionotrópico de mamíferos apareció evolutivamente en plantas comoArabidopsis[211]. Con la
evolución del receptor, se produjo la evolución concomitante del proceso de transmisión de información. Aunque las
vías de señalización han evolucionado hasta convertirse en una malla compleja, con multitud de vías y numerosos
socios que interactúan, los estudios bioquímicos y genéticos han revelado que unas pocas vías conservadas
seleccionadas son suficientes para dar lugar a la diversidad celular y morfológica. La especificidad de estas vías se
basa en factores como las propiedades estructurales, bioquímicas y biofísicas de un tipo de célula y las interacciones
cruzadas entre varias vías de señalización. A lo largo del proceso de desarrollo animal, principalmente, siete vías
conservadas juegan un papel crucial.212]. Estos son, a saber, la vía del receptor de tirosina quinasa (RTK), la vía del
transductor de señal Janus quinasa y activador de la transcripción (JAK/STAT), la vía del factor de crecimiento
transformante beta (TGF-β), la vía de la muesca, la vía del erizo (Hh), la vía del wingless- vía relacionada (Wnt) y vía
hormonal nuclear [213–218]. Dado que estas siete vías conservadas son suficientes para modelar diversos resultados,
implica la redundancia de los intermediarios de señalización y la plasticidad de las vías de señalización. Además de
esto, las vías de los receptores tipo toll tienen ciertas proteínas reguladoras conservadas evolutivamente llamadas
intermedias de señalización conservadas evolutivamente en las vías toll (ECSIT) que sirven como adaptadores de
señalización. Las proteínas ECSIT interactúan con TRAF6 y MEKK1, activando así factores de transcripción como NF-κB
y AP-1.219]. El factor de necrosis tumoral (TNF) que surgió durante la era Precámbrica tiene ciertas estructuras
primarias o conformacionales conservadas evolutivamente que juegan un papel en la muerte celular.220].
Muchos descubrimientos innovadores han dado forma a la comprensión actual de las redes de señalización celular. Los
principales descubrimientos que sentaron las bases y facilitaron el avance de la investigación de la señalización celular se
recopilan en la Tabla2.
AÑO DESCUBRIMIENTO
1600 Robert Hooke 1653/Antony Van Leuwenhoek 1682 observaron por primera vez estructuras similares a células.
1833 Anselme Payen aísla la primera enzima, la diastasa.
1839 Matthias Jakob Schleiden y Theodor Schwann propusieron la 'Teoría celular'.
1876 Franz Christian Boll descubrió la rodopsina.
1878 WF Kühne propuso la teoría de la transducción visual, acuñó el término “enzima”.
1884 JLW Thudichum descubrió los esfingolípidos (SL) en el cerebro.
1889 G. Yeo acuñó el término protoplasma.
FA Locke observó que la eliminación de calcio de la preparación del músculo sartorio de rana podría bloquear el
1894
transmisión de impulsos en la unión neuromuscular.
1895 N. Cybulski aisló por primera vez la adrenalina.
1903 EA Schaefer introdujo la sustancia similar a la hormona "Chalones".
JN Langley propuso el concepto de sustancia receptiva e introdujo la “Teoría del Receptor de
1905
Acción de Drogas.”
1905 Ernest Starling descubrió las hormonas.
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Tabla 2.continuación
AÑO DESCUBRIMIENTO
Tabla 2.continuación
AÑO DESCUBRIMIENTO
Tabla 2.continuación
AÑO DESCUBRIMIENTO
Tabla 2.continuación
AÑO DESCUBRIMIENTO
G. Di Paolo et al., proporcionaron evidencia genética del papel fundamental de la síntesis de PI(4,5)P2 en la
2004
fisiología de la neurotransmisión.
I. Tassiulas et al., Respuestas inflamatorias en macrófagos por adaptadores que contienen Syk e ITAM
2004
Fue reportado.
Richard Axel y Linda B. Buck recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina “por su
2004
descubrimientos de los receptores de olores y la organización del sistema olfativo”. Aaron
Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose recibieron el Premio Nobel de Química
2004
"por el descubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubiquitina".
2005 Edward S. Boyden acreditado con el descubrimiento de la Optogenética.
RB Seth et al., Identificación y caracterización de MAVS, una señalización antiviral mitocondrial
2005
proteína que activa NF-κB e IRF-3.
J. Liou et al., identificaron STIM como un Ca2+sensor esencial para Ca2+-almacenar-agotamiento-gatillado Ca2+
2005
afluencia.
En t. J. Mol. ciencia2019,20, 3292 28 de 44
Tabla 2.continuación
AÑO DESCUBRIMIENTO
J. Ptacek et al., Las redes macromoleculares a nivel de sistemas en levadura fueron identificadas por Globalanalysis de
2005
fosforilación de proteínas.
Roger D. Kornberg fue galardonado con el Premio Nobel de Química “por sus estudios de la química molecular
2006
base de la transcripción eucariótica”.
2006 S. Takamori et al., presentaron Anatomía molecular de un orgánulo de tráfico.
MJ Rust et al., presentaron el papel de la fosforilación ordenada en la oscilación de una proteína de tres
2007
reloj circadiano encianobacterias.
Se encontró que la deficiencia de SY Zhang TLR3 está asociada con la susceptibilidad al herpes simple.
2007
encefalitis.
2007 J. Bilic et al., LRP6-signalosoma” depende de la proteína de andamiaje Dishevelled.
D. Pincus et al. Discutieron la evolución de la maquinaria de señalización de fosfo-tirosina en Premetazoan
2008
linajes.
B. Apsel et al., acreditados con el descubrimiento de inhibidores duales de tirosina y fosfoinositida
2008
quinasas
Osamu Shimomura, Martin Chalfie y Roger Y. Tsien recibieron el Premio Nobel de Química
2008
“para el descubrimiento y desarrollo de la proteína verde fluorescente, GFP”.
2009 E. Meylan et al. informaron conexiones de NF-κB y K-Ras oncogénico en el desarrollo de tumores de pulmón.
WL Yang et al., Se promueven el reclutamiento de membranas y la fosforilación de AKT ubiquitinado
2009
por TRAF6.
A. Breitkreutz et al., descifraron una red global de interacción de proteína quinasa y fosfatasa en
2010
Levadura.
SJ Heidorn demostró que BRAF muerto en quinasa coopera con Ras para conducir CRAF hiperactivado
2010
a la mejora de la señalización de MEK y ERK.
J. Oh et al., mostraron una asociación de mTORC2 con ribosomas y fosforila la Akt naciente
2010
péptido
BM Gardner y P. Walter describieron que las propias proteínas desplegadas se unen directamente a Ire1 para
2011
estimular su oligomerización y activación.
2011 B. Gerlach et al., La ubiquitinación lineal previene la inflamación y regula la señalización inmunitaria.
EA Kiss et al., Los ligandos del receptor de hidrocarburo arilo natural controlan la organogénesis de la
2011
folículos linfoides.
Eric Kandel y su grupo descubrieron los piRNA como controladores epigenéticos de sinápticas relacionadas con la memoria.
2012
plasticidad.
TR Wilson et al., destacó el potencial generalizado de la resistencia impulsada por el factor de crecimiento a
2012
Inhibidores de la quinasa contra el cáncer.
Robert J. Lefkowitz y Brian K. Kobilka recibieron el Premio Nobel de Química “por estudios
2012
de receptores acoplados a proteína G”.
Sir John B. Gurdon y Shinya Yamanaka recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina
2012
“por el descubrimiento de que las células maduras pueden reprogramarse para volverse
pluripotentes”. James E. Rothman, Randy W. Schekman y Thomas C. Südhof recibieron el Premio Nobel en
2013 Fisiología o Medicina "por sus descubrimientos de la maquinaria que regula el tráfico de vesículas, un importante
sistema de transporte en nuestras células.”
James Chen y sus colegas descubrieron otro segundo mensajero cGAMP y su activación a través de
2013 la GMP-AMP sintasa cíclica, un sensor de ADN citosólico que activa el interferón tipo I.
y confiere inmunidad antiviral.
JE Toettcher et al., emplearon la optogenética para interrogar el control dinámico de la señalización
2013
transmisión por el módulo Ras/Erk.
P. a saberan et al., revelaron que la dinámica del receptor determina la atenuación y el comportamiento refractario del
2013
Vía del TGF-β.
JCH Tam et al., destacó La detección intracelular del complemento C3 activa células autónomas
2014
inmunidad.
M. AlQuraishi et al., utilizaron un enfoque computacional para establecer un marco mecánico estadístico
2014
que integra datos biofísicos y genómicos para ensamblar redes de cáncer.
Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar recibieron el Premio Nobel de Química 2015
2015
“para estudios mecanísticos de la reparación del ADN”.
RG Efremov descifró la arquitectura y el mecanismo de cambio conformacional de la rianodina
2015
receptor.
M. Lazarou et al., destacaron el papel de la ubiquitina quinasa PINK1 en los receptores de autofagia para
2015
inducir la mitofagia.
En t. J. Mol. ciencia2019,20, 3292 29 de 44
Tabla 2.continuación
AÑO DESCUBRIMIENTO
John Sondek diseñó un péptido basado en Helix-Turn-Helix (HTH) que bloquea selectivamente una clase
2016
importante de Gαqproteínas y evita la interacción con sus socios de señalización aguas abajo. Nicolas Doucet y su
equipo de investigación descubrieron que los RTK activados terminan la señalización posterior a través de la
2016 fosforilación directa de una Tyr conservada evolutivamente presente en la mayoría de las homologías de SRC.
(SH) 3 dominios.
Barry VL Potter y Andreas H. Guse y sus compañeros de trabajo encontraron que 2′-desoxi-ADPR (dADPR)
2017
un superagonista TRPM2 endógeno puede actuar como una molécula de señalización celular.
R. Ravindran et al., descubrieron que el sensor de aminoácidos GCN2 controla la inflamación intestinal al
2017
inhibiendo la activación del inflamasoma.
2017 RA Saxton et al., mostró la base estructural para la detección de leucina por la vía Sestrin2-mTORC1.
Frances H. Arnold y George P. Smith recibieron el Premio Nobel de Química “por la evolución dirigida
2018
de enzimas” y “por la presentación en fagos de péptidos y anticuerpos”, respectivamente.
Nicolas Doucet identificó un descubrimiento de un nuevo interruptor molecular que controla el receptor activado
2018
tirosina quinasas (RTK) a través de 3 dominios de homología SRC (SH).
John Sondek y su equipo desarrollaron pequeñas proteínas llamadas péptidos que bloquean selectivamente cierto tipo
2018
de la señalización de la proteína G.
Jay T. Groves y su equipo demostraron que una transición de fase de ensamblaje molecular y cinética
2019
la corrección de pruebas modula la activación de Ras por Sos.
Kaisa Lehti et al. encontraron que FGFR4 fosforila de manera eficiente varias proteínas esenciales del
2019
Vía supresora de tumores de hipopótamo.
Los estudios de señalización celular han sido transformados por métodos de biología molecular, microscopía, métodos
matemáticos y estadísticos en constante evolución para procesar los datos y métodos espectrofotométricos. Un enfoque
ampliamente utilizado se refiere al aislamiento de una célula individual seguido de estudios in vitro para evaluar los efectos de
señales/sustancias químicas específicas en las respuestas celulares; mientras que un método más inclusivo implica estudiar
los eventos de señalización in vivo. Los principales enfoques y técnicas diseñados para estudiar la señalización celular se
proporcionan en la Tabla3.
IMPORTANTE
TÉCNICAS
ENFOQUES
• Microscopía de luz.
• Microscopio de electrones.
• Microscopía confocal para el estudio de proteínas marcadas con fluorescencia
e inmunofluorescencia indirecta.
• Microscopía de fluorescencia de campo amplio.
• Microscopía de fluorescencia de reflexión interna total (TIRFM) para obtener imágenes de grupos
Tabla 3.continuación
IMPORTANTE
TÉCNICAS
ENFOQUES
• Dicroísmo circular.
Espectroscopia • Dispersión rotatoria óptica.
• Espectroscopía de RMN.
• Algoritmo IQR.
• Concavidad.
Algoritmos • Algoritmo evolutivo multiobjetivo de alto rendimiento (HPMOEA).
• Circuitos lógicos genéticos sintéticos.
• Imágenes de células vivas (lapso de tiempo) utilizando un reportero fluorescente. Proteína unida covalentemente a la
región codificante de la proteína de señalización de interés.
en vivotiempo real • Visualización de cambios en los niveles intracelulares de calcio in vivo en diferentes regiones del cerebro
El –OMICS se refiere a tecnologías colectivas utilizadas para explorar las funciones e interacciones entre
moléculas celulares e incluye genómica, proteómica, metabolómica, transcriptómica, glucómica y lipidómica. Los
métodos de alto rendimiento en genómica han proporcionado información importante sobre las redes de
señalización celular. Por ejemplo, las redes de transducción de señales (STN) se pueden descubrir integrando la
interacción de proteínas con los datos de expresión génica utilizando un modelo de programación lineal entera.221].
La vía MAPK de levadura ha sido ampliamente modelada para delinear el orden de los componentes de señalización
en la vía.222]. A medida que las redes de señalización evolucionan de simples a complejas, la
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Nuevamente, considerando la promiscuidad de muchas interacciones de proteínas y la regulación cruzada entre las vías
de señalización, la ingeniería de sistemas se convierte en una tarea abrumadora. Esto podría minimizarse utilizando modelos
de homología de proteínas, ya que muchas secuencias de proteínas se conservan evolutivamente y, por lo tanto, se pueden
clasificar en diferentes familias. Las proteínas que pertenecen a la misma familia con frecuencia comparten una estructura 3D
similar y atributos similares notables, lo que permite una deducción estructural de todas las proteínas de una familia, con
base en un miembro común. Esta relación evolutiva sentó las bases para la genómica estructural y la proteómica; una gran
iniciativa hacia la caracterización estructural de la mayoría de las proteínas donde una proteína representativa de la familia se
resuelve estructuralmente y las estructuras de otras se predicen de manera confiable con modelos de homología [239]. La
base de datos de Pfam actualmente anota 16,712 familias y 604 clanes (Pfam al 31 de septiembre de 2018, 17,929 entradas) [
39]. Si se aplica un límite de identidad de secuencia de ~30 % (un número generalizado para un modelo de homología
exitoso), las estadísticas predicen entre 10 000 y 30 000 de todas las proteínas en la naturaleza [240]. Otro nivel de
complejidad en la ingeniería de vías es la modulación de la salida de señalización a través de la manipulación de señales
dirigidas para controlar la localización subcelular de proteínas, la oligomerización y la proteólisis.241]. La falta de
conocimiento a priori en el contexto de las señales de localización, el plegamiento de proteínas, los PTM, los mecanismos de
degradación, el comportamiento termodinámico, el recambio de proteínas, la expresión espaciotemporal de las proteínas y
las funciones específicas de las isoformas de las proteínas son algunos desafíos.
En t. J. Mol. ciencia2019,20, 3292 32 de 44
en un ejercicio automatizado de ingeniería de transducción de señales. Más allá de estos desafiantes problemas
biológicos amplios, el diseño eficiente de las vías de señalización también está limitado por la disponibilidad de
enlazadores adecuados cuando se mezclan los dominios de proteínas.242]. Las variaciones estocásticas inherentes en
las que el ruido y la propagación de la señal ocurren a lo largo de la transmembrana o en los compartimentos
endocíticos, también afectan la señalización y es un desafío para la ingeniería.243]. Del mismo modo, las proteínas
multidominio [38] con funcionalidades recableadas cambian el comportamiento de entrada-salida del sistema
modelado [244]. Casi el setenta y cinco por ciento (75%) del proteoma eucariota consiste en proteínas multidominio.
245]. El comportamiento de agregación de proteínas multidominio ya ha sido reportado [246,247]. Los ensamblajes de
proteínas oligoméricas pueden dar lugar a diversas funcionalidades en diferentes organismos. Estos subrayan
algunos conceptos más revolucionarios como los elementos genéticos basados en proteínas [248],
compartimentación sin membrana, capacitancia evolutiva [249], y evolución de variaciones genéticas crípticas [250].
En estos casos, típicamente los oligómeros o agregados dan como resultado la expresión de nuevos fenotipos no
observados previamente debido a sus conformaciones solubles. Por ejemplo, una conformación priónica de la
proteína de unión al elemento de poliadenilación citoplasmática (CPEB) exhibe una mayor afinidad por el ARN, lo que
contribuye a la formación de memoria a largo plazo en los metazoos.251]. También se ha observado que antes de la
infección viral, la proteína mitocondrial humana (MAVS) forma polímeros similares a priones funcionales para activar
un mecanismo altamente sensible y robusto de la respuesta inmune.252]. La aparición de tal funcionalidad única de
proteínas priónicas puede variar en gran medida el resultado de la señalización modelada. Por lo tanto, mientras se
modela la señalización, se debe tener cuidado con esa funcionalidad única entre los autómatas celulares para lograr
resultados reproducibles y minimizar el comportamiento impredecible del sistema modelado. La mejora de los
algoritmos que llevan a cabo el diseño de proteínas y predicen grandes cambios de conformación en las proteínas
durante una variedad de condiciones fisiológicas como el estrés es necesaria para una ingeniería de vías exitosa. El
diseño de sistemas de selección optimizados con evolución dirigida de proteínas parece ser un enfoque legítimo hacia
la ingeniería exitosa de vías.253]. Un enfoque de diseño exitoso solo se puede aplicar para diseñar la transducción de
señales si se cumplen los siguientes requisitos previos: (1) Funciones de proteínas identificadas correctamente; (2)
deben existir dominios, socios interactivos que muestren un comportamiento iterativo predecible y permitan
diferentes permutaciones, y combinaciones, minimizando también el ruido [254]; y (3) en este proceso, uno puede
incorporar sustituciones permisivas en la evolución de la especificidad del receptor [255].
El éxito de la ingeniería de las vías de señalización estaría muy influenciado por el escrutinio y la robustez de los
modelos diseñados para imitar el comportamiento in vivo de las células. También se debe cuidar la minimización de la
dependencia del contexto (ya que la naturaleza de la señalización en la neurona es diferente de la de una célula
inmunitaria, células musculares o una célula β pancreática). Finalmente, la manipulación del kinoma para la
fosforilación puede influir en gran medida en el resultado del sistema y descubrir nuevos objetivos de fosforilación
puede traer la novedad y estratificar el comportamiento del sistema modelado.256]. Las olas de segundos mensajeros
[Ca2+, AMPc, pentafosfato de guanosina (P)ppGpp] y el estado de metilación y acetilación también pueden afectar los
resultados de la señalización diseñada. La regulación impuesta sintéticamente en kinoma puede proporcionar una
estrategia viable para mejorar la señalización. Por ejemplo, el comportamiento de Ste5 en la levadura nos brinda
información sobre cómo se puede leer la fosforilación multisitio a través de efectos electrostáticos masivos para
producir un poderoso interruptor bioquímico.257].
Los estudios sobre señalización celular explican cómo las células detectan y responden a las señales ambientales, se
adaptan y se coordinan con otros componentes dentro del sistema para mantener la homeostasis. Si bien los estudios
genómicos identificaron la organización y expresión de los genes que influyen en la señalización celular, las complejas
relaciones funcionales entre los intermediarios de señalización o sus configuraciones en redes de señalización de múltiples
estratos siguen siendo un enigma.256,258]. Sorprendentes similitudes entre los circuitos electrónicos y los autómatas
celulares en términos de la existencia de jerarquías, topologías, modularidad, redundancia, retroalimentación y motivos de
avance.259] condujo al desarrollo dirigido de algoritmos computacionales para imitar las salidas de señal. Dichos datos
experimentales y computacionales se integran para desarrollar modelos.
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de las redes de señalización [260]. Sin embargo, estas redes son autorrestringidas y, a menudo, carecen de dirección,
que de otro modo puede proporcionarse mediante el desarrollo de señalización interorgánica o compartimentada en
función del tiempo. Estas redes personalizadas en forma de circuitos lógicos genéticos sintéticos ahora se utilizan para
predecir y manipular comportamientos de señalización celular y tienen aplicaciones prometedoras en áreas como la
biocomputación, la biología ambiental, la biotecnología y la biomedicina.261].
Referencias
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2. Langley, JN Observaciones sobre la acción fisiológica de extractos de los cuerpos suprarrenales.J. Physiol.1901, 27, 237–256.
[Referencia cruzada] [PubMed]
3. Starling, EH Discusión sobre el valor terapéutico de las hormonas.proc. R. Soc. Medicina.1914,7, 29–31. [PubMed]
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