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MECANISMO DE ACCION

DE INSULINA Y GLUCAGON
QUIMICA BIOLOGICA II

Bioq. María Victoria Aguirre


Destino de la glucosa
Fase absortiva
Fuentes de Glucosa Utilización de la Glucosa

33% SNC + otros


Células β

Ins ulina Ins ulina

34%

33%

Inhibición de
Mu scle
glucogenólisis y gluconeogénesis + fa t
Movilización de la Glucosa
Período interingesta
Movilización de la  Glucosa Utilización de la Glucosa

Células α 64% SNC + otros

Glucagon
8%

90%
18%

Musculo
Glucogenólisis Y 10% + Tej. adiposo

Gluconeogénesis Riñón

10%
Riñón

ESR11-03
Síntesis de insulina - 1

Preproinsulina (110aa)
NH2

S S

S S

HOOC
S S
Síntesis de insulina - 2

Proinsulina (86aa)
PC3 Endopeptidasa
NH2

S S

S S PC2 Endopeptidasa
HOOC
S S

El proceso requiere las enzimas PC (prohormona convertasa)


PC2 + PC3 activadas en los gránulos acidificados secretorios
Síntesis de insulina- 3

Insulina (21 + 30aa)


HOOC NH2 Cadena- β
S S

S S

HOOC NH2 Cadena- α


S S

péptido C (35aa)
Estimulación de la secreción de insulina

• [ Glucosa ] Aumentada
• [ aa libres ] Aumentada Dieta
• [ Hormonas GI] Aumentadas Mixta
(gastrina, secretina, CCK, GIP)
• [ Glucagon ] Aumentada
• Noradrenalina
(baja [ ]; receptores α-adrenérgicos)
• Acetilcolina
“Incretinas” (≠ secretagogos)
Estimulación de las células β
Sulfonilurea Ca2+
Glucosa Canal Canal de
GLUT-2 sensible Ca2+ voltaje
ATP-K+ dependiente
Glucosa
Glucoquinasa Ca2+
-
G-6-P
NAD+ ATP
Gránulos β
NADH ADP + Pi maduros
Piruvato
Glucosa Physiologic

Potencialmente ALTA Km: Range

GLUT-2 Actividad
bidireccional Rate of
Glucosa aumenta
Reaction

Glucoquinasa Resistente linealmente


inhibición con la
por [glucosa]
G-6-P G6P
Glucose Concentration

NAD+ ATP
NADH ADP + Pi
Piruvato Dep. de mitocondria
Time 0 Traducción de la Preproinsulina
Clivaje del peptido señal NH2 terminal

20 min La Proinsulina pasa al Golgi y se


empaca en vesículas
50-140 min La Prohormona convertasa rompe
el péptido C
80-180 min La Insulina forma hexameros con
grànulos de Zn
> 80-180 min Secreción de grànulos -β
(mec. Ca2+/ ATP dependiente)
ESR11-12
Inhibición de la secreción de
insulina
• Disminución de la [ glucosa ]
• Aumento [ somatostatina ]
(pancreática + gástrica)
• Noradrenalina
(Alta [ ]; receptores β-adrenérgicos)
• Adrenalina
(Receptores β-adrenergicos)
• [ Insulina ] Aumentada -
feedback paracrino/autocrino
La insulina recombinante
(21 + 30 aa)

HOOC NH2 β - chain


S S

S S

HOOC NH2 α - chain


S S

2 productos genéticos diferentes


unidos químicamente
ESR11-21
Señalización de la Insulina- 1
El receptor activado TyrK fosforila residuos de
Tyr en sustratos sensibles a insulina=
Insulin Receptor Substrate (IRS)-1 y IRS-2
IRS-1/IRS-2 actúan como proteinas –
adaptadoras, los residuos fosfo tirosinas
interactúan con dominios homólogos src- (SH)2
en cascadas de señalización proteica:
• PI3K (traslocador de GLUT4*) + ( ⇒ PKB ⇒ GSK3)
• Grb2 ( ⇒ SOS ⇒ ras ⇒ MAPKK ⇒ MAPK)
Señalización del R de insulina
Insulina se une a la subunidad Insulina
α y activa a la subunidad β

GLUT4
PO4--
Autofosforilación de la
subunidad β IRS-1
+ ATP IRS-1-PO4
GLUT4
⇑ actividad TK

Fosforilación de otros Traslocación del transportador de


sustratos Glucosa a la membrana

Activación de la
fosfoinosítidoquinasa 3
PI3K
Señalización del R de insulina
Insulina se une a la subunidad Insulina
α y activa a la β
GLUT4
PO4-
Autofosforilación de la
subunidad β IRS-1 ↑ expresión
+ ATP IRS-1-PO4 de GLUT 4

⇑ actividad TK MAPK MAPK-PO4


+
ATP
Fosfosforilación de Regulación
otros sustratos transcripcional

Síntesis Proteica,
Fosforilación de las proliferación y
quinasas diferenciación
mitogénicas
(MAPKKMAPK)
Señalización de insulina - 2
GLUT4 Shc Ras
Grb2
PI3K Sos1
Raf
GLUT4
IRS-1 IRS-1
PI3K MEK

ERK
EFECTOS METABOLICOS DE LA INSULINA
POR FOSFORILACION –DESFOSFORILACION
METABOLISMO GLUCIDICO METABOLISMO LIPIDICO
GLUCOGENO SINTETASA LIPOPROTEINLIPASA 1 ACTIVADA POR
ACT. POR DESFOSFORILACION DESFOSFORILACIONAUMENTO DE
AUMENTO DE GLUCOGENOGENESIS CAPTACION DE VLDL
PIRUVATODESHIDROGENASA HIDROXIMETILGLUTARILCoA
QUINASA SINTETASA ACTIVADAS POR
ACT. POR DESFOSFORILACION DESFOSFORILACIONAUMENTO DE
BIOSINTESIS DE COLESTEROL
AUMENTO DE KREBS
PFK2 ACT. POR DESFOSFORILACION CITRATO LIASA Y ACETIL CoA
 AUMENTO DE GLUCOLISIS Y CARBOXILASA
DISMUNUCION DE ACTIVADAS POR FOSFORILACION-
GLUCONEOGENESIS AUMENTO DE LA LIPOGENESIS
GLUCOSA 6PDESHIDROGENASA
ACT. DESFOSFORILACIONAUMENTO
DE VIA DE PENTOSAS

GLUCOGENOFOSFORILASA QUINASA
DESACT. POR DESFOSF
DISMINUCION DE GLUCOGENOLISIS
Estimulación -
de la secreción de glucagon

• Disminución [ glucosa ]+ [ insulina ] aumentada


• Aumento [ aa libres ]*
• Adrenalina

Inhibición de la secreción de glucagon

• Aumento [ glucosa ]