G

Gs

Receptores fisiolgicos acoplados a

protenas G

Dra. Itzell Alejandrina Gallardo Ortz

 Receptores fisiolgicos acoplados a protenas G
Introduccin

Los receptores acoplados a protenas G (GPCRs) son protenas integrales de membrana,

responsables de la transduccin de una amplia variedad de seales el exterior al interior
de la clula, por ello se les considera importantes guardianes de la seales de
transduccin eucaritica. Estos receptores representan la mayor familia de protenas en la
proteoma humano (2%), con ms de 800 miembros; son cruciales para el buen
funcionamiento de los organismos por los estmulos y funciones fisiolgicas que regulan.
Los GPCRs son receptores encargados de detectar y procesar seales asociadas a la
percepcin del entorno, como la visin, el gusto y el olfato, adems de intervenir en
procesos regulados por ligandos endgenos de estructura molecular muy diversas, como
aminas biognicas, aminocidos, pptidos y lpidos. Tambin, un amplio espectro de
enfermedades inmunolgicas, cardiovasculares, metablicas, neurodegenerativas,
psiquitricas y oncolgicas estn relacionadas con el funcionamiento anmalo de estos
receptores, lo que los convierte en la familia de blancos teraputicos ms importante de la
industria farmacutica (30-40 % del mercado de frmacos, ver Figura1) 1-5.

Figura 1. Distribucin de Familia de genes relacionados con frmacos actuales.

A pesar de la importancia de estos receptores en procesos fisiolgicos y patolgicos,

existe poca informacin sobre el papel que tiene la estructura sobre la funcin de los
mismos; por esta razn fue creada, en el 2010, la Red GPCR (GPCR Network) con el
objetivo de caracterizar estructuralmente de 15-25 GPCR, representativos de humano, en
los primeros 5 aos. Esta comunidad est formada por cientficos en el rea de qumica,
bioqumica y biologa, interesados en estudiar la estructura de los GPCRs, y trabajan de
manera interdisciplinaria en un programa de divulgacin activa. La informacin que se
genere en este proyecto, dar una mejor compresin de la relacin estructura -funcin en
esta superfamilia de GPCRs, de manera que las siguientes preguntas a contestar estarn
enfocadas al estudio de los principios bsicos del reconocimiento molecular, variaciones
en estados de conformacin en enfermedades, y si estos cambios estructurales generan
diferencias y/o similitudes en los mecanismos de sealizacin; as como el diseo racional
de medicamentos ms selectivos para una mejor teraputica 1. En este sentido, estudios
basados en la estructura molecular de estos receptores, se han conseguido modelar ms
de 900 GPCRs mediante mtodos computacionales (estos modelos estn disponibles en:
http://cssb.biology.gatech.edu/skolnick/files/gpcr/gpcr.html, adems, existen bases de
datos de GPCRs (p. ej. GPCRDB) que est disponible en http://www.gpcr.org/7tm/).

Con el fin de hacer notar la importancia de estos receptores, cabe mencionar que en 2012
se entreg el premio Nobel de Qumica a Robert Lefkowitz y Brian Kobilka por sus
aportaciones sobre el funcionamiento de los GPCRs.

Con este panorama, se hace evidente que es imperativo el entendimiento de la funcin de

estos receptores por el personal que est al cuidado de la salud, con la finalidad de
entender los mecanismos que subyacen en la fisiopatologa asociada de alguna
enfermedad, y con ello hacer un mejor manejo en la teraputica; as como mejorar la
calidad de vida de las personas. Es por esta razn, que el curso optativo de Farmacologa y
Estilos de vida en la carrera de Enfermera debera ser un punto clave, como parte de la
formacin de recursos humanos, que cumplan con las competencias actuales para
desarrollarse en cualquier institucin de la salud.

Desarrollo del contenido temtico

Antes de adentrarme en el tema, me he permitido iniciar el desarrollo de esta revisin

desde los conceptos bsicos, relacionados con la sealizacin celular y comenzaremos
recordando que la capacidad de las clulas para recibir y actuar en respuesta a seales
que provienen de ms all de la membrana plasmtica, es fundamental para la vida; es
decir todas las clulas poseen la capacidad de recibir y procesar la informacin presente
en sus alrededores. Por ejemplo, las clulas bacterianas reciben informacin constante de
sus receptores de membrana que analizan del medio que los rodea el pH, la fuerza
osmtica, la disponibilidad de alimento, oxgeno y luz; as como la presencia de sustancias
nocivas, depredadores o competidores para el alimento. Estas seales provocan
respuestas apropiadas, tales como el movimiento hacia una fuente de alimento o el
alejamiento de sustancias txicas o la formacin de esporas latentes en un medio carente
de nutrientes. En los seres multicelulares, clulas con diferentes funciones intercambian
una amplia gama de seales, por ejemplo, seales externas como la luz y diversas
sustancias qumicas estimulan a receptores especficos localizados en clulas de los
rganos sensoriales. En el interior de los organismos las hormonas, los factores de
crecimiento y los neurotransmisores funcionan como mensajeros qumicos , que llevan
informacin a clulas vecinas o localizadas a diferentes distancias. Adems, las seales en
organismos multicelulares pueden ser autcrinas (que actan sobre la misma clula que
las ha producido, parcrinas (la seal acta sobre una clula vecina cercana), endcrinas
u hormonales (la seal es transportada a travs del torrente circulatorio desde la clula
productora hasta una clula diana distante), yuxtcrina (comunicacin que existe entre
clulas adyacentes, donde hay molculas ancladas a la cara externa de la superficie de una
clula, que hacen contacto con receptores localizados en la membrana de una clula
contigua, a etas uniones celulares se les conoce como uniones gap), y neurotransmisin
(comunicacin qumica a travs de las clulas nerviosas) Figura2. En todos los casos, la
seal es detectada por un receptor especfico y el resultado se convierte en una respuesta
celular6,7.

Vale la pena mencionar que las clulas son sumamente verstiles y eficientes, de modo
que una misma sustancia puede participar en varias de estas formas de comunicacin. Por
ejemplo, la adrenalina, esta sustancia es una hormona producida por la mdula de la
glndula suprarrenal (comunicacin endcrina), pero tambin es un neurotransmisor que
acta sobre clulas postsinpticas (neurotransmisin) y sobre la misma clula que la liber
(comunicacin autcrina)6.

Otro aspecto interesante es que una misma clula puede ser sujeto de varios de estos
tipos de comunicacin.

Figura 2. Formas de comunicacin celular por mensajeros qumicos

Con anterioridad se mencion que las hormonas viajan para interactuar con sus clulas
blanco. Esto implica que slo algunas y, por lo tanto, no todas las clulas del organismo
son receptoras del mensaje. Por otro lado, el mensaje se concentra en estas clulas blanco
y esto es debido a la presencia de molculas de naturaleza proteica, localizadas en la
membrana celular de las clulas blanco, denominadas receptores. Estos receptores son
capaces de recibir el mensajero extracelular y transmitir el mensaje, convirtindolo en una
o ms seales intracelulares que modifican la funcin de la clula. Es decir, cuando el
mensajero primario (seal extracelular) es una sustancia hidrosoluble (ej.
neurotransmisores, factores de crecimiento y hormonas no esteroides), no pueden
atravesar fcilmente la membrana celular, y en consecuencia esta seal extracelular debe
ser transducida al interior de la clula. Para ello, el receptor, debe interactuar con un
efector, que es elemento responsable de la respuesta biolgica; sin embargo, este
fenmeno se obtiene gracias a 2 caractersticas fundamentales de los receptores: 1) La
especificidad, la cual es precisamente la capacidad de reconocimiento del mensajero con
el receptor, y que se consigue por complementariedad entre dichas molculas y 2) La
amplificacin de la seal por cascadas enzimtica, que est referida a la activacin de la
secuencia de eventos que conducen a la respuesta celular. Es decir, la amplificacin por
cascada enzimtica tiene lugar cuando una enzima asociada a un receptor de seal se
activa y, a su vez, cataliza la activacin de muchas molculas de una segunda enzima, cada
una de las cuales activa muchas molculas de una tercera enzima, y as sucesivamente.
Estas cascadas dan lugar a amplificaciones de varios rdenes de magnitud en milisegundos
(Figura 3).
 Amplificacin. Cuando las
enzimas activan enzimas,
el nmero de molculas
se incrementa
geomtricamente en una
cascada enzimtica.

Especificidad. La molcula seal se ajusta al

sitio de unin en su receptor
complementario; otras seales no se ajustan.

Desensibilizacin/adaptacin. La activacin del Integracin. Cuando 2 seales tienen efectos opuestos

receptor pone en marcha un circuito de sobre una caracterstica metablica (ej. la concentracin
retroalimentacin que desconecta al receptor o lo de un segundo mensajero X o el potencial de membrana
elimina de la superficie celular. Vm), el resultado regulador proviene de la informacin
integrada de ambos receptores.

Figura 3. Caractersticas de los receptores y de los sistemas de transduccin de seal.

De acuerdo con la estructura molecular y la naturaleza de los mecanismos de transduccin

se distinguen desde hace algn tiempo 4 tipos de receptores que varan en su localizacin
(Figura 4):

A. Receptores acoplados a protenas G o GPCRs (por sus siglas en Ingls G protein-

coupled receptors). Estos receptores activan indirectamente (a travs de protenas
G), a enzimas que producen segundos mensajeros intracelulares. Por ejemplo, el
receptor -adrenrgico que detecta adrenalina.
B. Receptores que son canales inicos o ionotrpicos. Estos canales se abren y se
cierran, en respuesta a la unin de ligandos qumicos o cambios en el potencial de
la membrana. El canal inico de acetilcolina es un ejemplo de este mecanismo
C. Receptores con actividad de cinasa de tirosina o RTKs (por sus siglas en ingles
receptor tyrosine kinases): Son receptores de membrana que tienen actividad
enzimtica. Cuando uno de esos receptores es activado por su ligando extracelular,
cataliza la produccin de un segundo mensajero intracelular que regula eventos
 transcripcionales esenciales para la proliferacin y la diferenciacin celulares (ej.
Receptor de insulina o de factores de crecimiento).
D. Receptores intracelulares o nucleares. Cuando estos receptores se unen a su
ligando (como los estrgenos), alteran la velocidad a la que los genes especficos
son transcritos y traducidos en protenas celulares (ej. receptor a esteroides).

De manera ms reciente, se han identificado dos tipos ms de receptores 8:

E. Receptores sin Actividad Enzimtica Intrnseca: Estos receptores carecen de
actividad enzimtica, pero atraen y activan enzimas citoplasmticas que actan
sobre protenas ms alejadas de la va, convirtindolas directamente en protenas
reguladoras de genes o activando una cascada de enzimas que finalmente activan
un gen regulador.
F. Receptores de Adhesin: Estos interaccionan con componentes macromoleculares
de la matriz extracelular (como la colgena) y llevan instrucciones al citoesqueleto
sobre migracin celular o adherencia a la matriz. Las integrinas son un ejemplo de
este receptor.

A pesar de que el nmero de mensajeros extracelulares es muy amplio (ej. antgenos,

componentes de la matriz extracelular, factores de crecimiento, hormonas, luz, contacto
mecnico, neurotransmisores, molculas odorantes, feromonas, etc.), la variedad de
respuestas biolgicas a dichas seales, las clulas de los organismos muestran un limitado
repertorio de mecanismos que han sido conservados evolutivamente, para detectar
seales externas y transducirlas a cambios intracelulares, por ello a estos procesos
tambin se les denomina mecanismos de transduccin de seales. De manera que la
interaccin del mensajero primario con su receptor representa slo el primero de una
cascada de eventos intracelulares responsables de la transduccin de seales.
 Figura 4. Tipos receptores de transduccin de seal.

Por otro lado, la sensibilidad de los receptores est sujeta a modificacin. Cuando la seal
est presente de manera continua, se produce desensibilizacin del sistema receptor
(Figura 3); sin embargo, cuando el estmulo disminuye por debajo de un determinado
umbral el sistema puede volverse sensible de nuevo. Finalmente, el ltimo rasgo de los
sistemas de transduccin de seal es la integracin (Figura 3), que se refiere a la
capacidad del sistema para recibir mltiples seales y producir una respuesta unificada
apropiada a las necesidades de la clula u organismo,7 es decir, la respuesta observada es
debida al entrecruzamiento de una o ms cascadas de sealizacin que pueden
modificarse entre s (ya sea estimulndose o inhibindose), este mecanismo se ha
observado entre GPCRs y es conocido como comunicacin cruzada (Crosstalk). 9-11

Este tipo de comunicacin no solo se da entre receptores de un mismo tipo, por ejemplo,
desde mediados de los 90s hay evidencias donde la estimulacin de GPCRs activa RTKs
en ausencia de un ligando de estos ltimos. Este proceso ha sido denominado
transactivacin, y depende de seales intracelulares, en las que participan tanto las
subunidades como los complejos de las protenas G, como fenmenos de
fosforilacin debidos a la protena cinasa C (PKC) y a cinasas de tirosina, diferentes de los
propios RTKs.10,12-14
En esta revisin nos enfocaremos en la estructura, los mecanismos de activacin, y
sealizacin de receptores acoplados a protenas G (GPCRs).

Componentes estructurales de receptores acoplados a protenas G

Receptores
La funcin o transduccin de la seales a travs de los GPCRs, est definida por 4
componentes esenciales: un receptor de membrana plasmtica, una enzima localizada
tambin en la membrana plasmtica la cual genera un segundo mensajero intracelular, y
una protena G fijadora de GTP que se disocia del receptor ocupado y se une a la enzima,
activndolo.

Si bien estos receptores presentan particularidades estructurales que les permiten

reconocer a su ligando especfico, tambin comparten caractersticas similares que
mencionaremos a continuacin. Por ejemplo, todos comparten su estructura , la que
consiste en una sola cadena proteica de 550-1200 aminocidos (aa), que cruza 7 veces la
membrana celular, por ello tambin se les denomina receptores transmembrana de siete
dominios, receptores 7TM, receptores heptahelicoidales, receptor serpentina, y
receptores ligados a protenas G. Estos receptores tienen el extremo amino terminal de 7-
595 aa) en la regin extracelular y el carboxilo terminal (12-359 aa) en la cara intracelular.
Los cruces repetidos en la membrana plasmtica dan lugar a 6 asas, 3 de ellas
intracelulares (IL1-IL3) y 3 extracelulares (EL1-EL3)10 (Figura 5). Es importante hacer notar,
que en la mayora de los GPCRs tanto el asa IL3 como el extremo carboxilo (tambin
intracelular) poseen residuos de serina y de treonina, que son sustrato de fosforilacin por
diversas cinasas de protenas, tales como la PKA (Protein kinase A, cAMP-dependent
protein kinase, PKA) y PKC (Protein kinase C, Ca+2-dependent protein kinase, PKC), as
como un grupo de cinasas de receptores acoplados a protenas G (G-protein-coupled
receptor kinases, GRKs). Dada la relevancia de esas regiones (en especial IL3) para el
acople del receptor a la protena G, la fosforilacin de los residuos parece ser de gran
importancia para regular la activacin de la protena y, por lo tanto, de los efectos de la
estimulacin del receptor.

La localizacin de las regiones amino y carboxilo terminales permiten tambin regular la

funcionalidad del receptor, ya que la regin amino puede ser glicosilada (en una regin de
4 a ms de 50 aa), y la regin carboxilo est expuesta a otras molculas de sealizacin,
como cinasas y las protenas arrestinas, responsables de procesos de sensibilizacin,
desensibilizacin e internalizacin;15 adems esta regin tambin cuenta con sitios de
palmitoilacin, importantes para la regulacin y funcionalidad del receptor. Tambin, la
regin carboxilo terminal y las asas intracelulares IL2 e IL3 son crticas para la transduccin
de la seal hacia el interior de la clula, ya que son los dominios de unin a la protena G
correspondiente, responsable de iniciar la sealizacin intracelular. 6,10 (Figura 5).

PKA OH

E/D R/K X S/T

HO
S/T
E/D GRK
R R/K X S/T

OH
PKA

Figura 5. Estructura de los GPCRs

Otro punto importante de mencionar es, dependiendo del ligando que se encuentre
unido, el receptor puede existir en varias conformaciones que dan origen a diferentes
estados de activacin, que van desde el totalmente activo, hasta el totalmente inactivo.
Esta variedad de estados conformacionales explica la coexistencia de mltiples estados
funcionales del receptor16-18

Clasificacin
Los GPCRs han sido agrupados en 6 clases diferentes, basados en la homologa de su
secuencia, as como en sus similitudes funcionales, estos son4:
1. Clase 1 (o clase A) Tipo a Rodopsina
2. Clase 2 (o clase B) Tipo secretina/glucagn
3. Clase 3 (o clase C) Tipo metabotrpico glutamato /feromonas
4. Clase 4 (o clase D) Feromonas de hongos
5. Clase 5 (o clase E) Receptores AMPc
6. Clase 6 (o clase F) Subfamilia Frizzled/Smoothened

Protenas G, subunidades y complejos

Las protenas G forman una gran familia de protenas heterotrimricas, las cuales cuando
se unen a GTP ( Guanosine TriPhosphate: guanosna trifosfato) se encuentra en un estado
activo y cuando se unen a GDP (Guanosine DiPhosphate: guanosna difosfato) se inactivan.
Estas protenas estn constituidas por tres subunidades, una subunidad alfa () (entre 42 a
50 KDa) que tiene actividad GTPasa; una subunidad, beta ( ) (entre 33 a 35 KDa); y una
subunidad gamma () (entre 8 a 10 KDa), estas ltimas forman un dmero (complejo ). El
complejo se desacopla de la subunidad cuando se activa la protena G. A pesar de la
semejanza estructural y mecnica de las protenas G, las respuestas celulares tras la
activacin de cada receptor muestran una gran especificidad gracias a su diversidad
molecular. En general, sus propiedades estn determinadas por el tipo de subunidad , de
la que se han descrito ms de 20 tipos distintos producidos por splicing alternativo y que
dan lugar a 4 subfamilias, segn la homologa funcional y estructural: G s (estimula
adenilil ciclasa (AC)), G i/o (inhibe AC), G q/11 (activa fosfolipasa C (PLC )) y G 12/13 (regula
la actividad de fosfolipasa D (PLD) y el intercambiador Na + /H+). Cada una de estas familias
incluye varios miembros 10 (Tablas 1 y 2), y con frecuencia muestran un patrn de
expresin especfico, de manera que miembros de una familia son estructuralmente
similares y pueden compartir alguna de sus propiedades funcionales. Por ejemplo,
tenemos a las Gs(s) que tienen distribucin ubicua, las G olf en el epitelio olfatorio, las
G i1, i2 y i3 tambin son de distribucin ubicua, las Go1A y o1B se encuentran en el
cerebro, las Gt1 y t2 se encuentran en la retina, la G g se encuentran en las clulas
gustativas, las G q y 11 son de distribucin ubicua, la G 14 se encuentra en los pulmones,
el hgado y los riones, las G15 y 16 se encuentran en clulas mieloides y finalmente, las
G 12 y 13 que son de distribucin ubicua (Tabla 2).10,19

En el caso del complejo , ste es ensamblado a partir de un repertorio de 5 isoformas

(1-5) de subunidad y 12 isoformas de sin embargo, no todas las combinaciones
entre las isoformas son posibles20 (Tabla2).

G s G i/o G q/11 G 12/13

s(s) z q 12
s(l) i1 11 13
olf i2 14
i3 15
o1A 16
o1B
t1
t2
g
Tabla 1. Familias de la subunidad de las protenas G

Como se mencion, en estado de reposo el trmero (, y ) est asociado y la subunidad

est unida a GDP, pero cuando el receptor se une al ligando, se producen cambios
conformacionales en las asas intracelulares del receptor que disocian el trmero, activando
a la protena G, dejando a la subunidad separada del dmero () y unida ahora a GTP.
De manera que la subunidad y el complejo por separado, pueden modular la
actividad de una variedad de efectores diferentes, como canales inicos y enzimas
(adenilil ciclasa (AC), las fosfodiesterasas (PDE), la fosfolipasa C (PLC)), y todos ellos activan
cascadas de sealizacin intracelular aunque, dependiendo de las isoformas de las
subunidades , y que constituyen a la protena G, ser el tipo efector que activen
(Figura 6). Finalmente, la seal es terminada por la hidrlisis de GTP por la actividad
GTPasa de la subunidad . El resultante GDP unido a la subunidad , conduce a la
reasociacin con el complejo para entrar en un nuevo ciclo (Figura 5).

1) Unin del ligando al receptor

2) Activacin de la protena G
3) Unin de GTP a la subunidad
4) Desacople de GDP de la
subunidad
5) Separacin las fracciones
activas (subunidad unida a
GTP y del complejo )
6) Activacin por casa una de estas
subunidades de las vas de
sealizacin intracelular

Figura 5. Secuencia de activacin e inactivacin de GPCRs con la protena G

Por ejemplo, las protenas G q estimulan a la PLC (PLC) induciendo la formacin de dos
segundos mensajeros, el 1,4,5-trisfosfato de inositol [Ins(1,4,5)P3 o IP3], y el diacilglicerol
(DAG); mientras que las protenas Gs y Gi estimulan e inhiben, respectivamente, la
formacin del monofosfato cclico de adenosina (AMPc) por accin sobre la enzima AC
(ver Figura 6 y Tabla 210). Los efectos sobre la PLC y la AC se deben bsicamente a la
accin de la subunidad , pues inicialmente el complejo fue considerado slo como
una entidad de anclaje de la protena G; sin embargo, actualmente sabemos que las
subunidades actan directamente sobre otras protenas, como canales inicos (ej.
canal de K+ en tejido cardiaco y que es activado por receptores muscarnicos), o enzimas
(ej. PLA2, isoformas 1, 2 y 3 de la PLC, y las isoformas I, II y III de la adenilil ciclasa).
Por otro lado, se ha reportado que la actividad de las protenas G es modulada por una
superfamilia de protenas reguladoras de la sealizacin de las protenas G (regulator of G
protein signaling, RGS) (Figura 5), estas protenas presentan selectividad por subunidad
e incrementan su actividad GTPasa y rpidamente desactivan a la protena G. A la fecha se
han identificado aproximadamente 30 de estas protenas, sin embargo su papel fisiolgico
aun se encuentra bajo estudio20.

Familia de subunidades , y que conforman a las protenas G

Familia Subtipos y distribucin Funciones
Gs s: Ubicua AC (+); VDCC (+); canales
olf: cerebro/neuroepitelio olfatorio de Na+ (+); canales de Cl-
(+)
Gi/o i1, i2, i3: amplia AC (-);
oA, oB: cerebro canales de K+ (+); canales
de Cl- (-)
Gt t1, t2: retina PDE(+);
q, 11: amplia PLC(+)
Gq/11 14: pulmn/rin/hgado
15: Clulas B/clulas mieloides
16: Clulas T/clulas mieloides
G12/13 12: amplia PGP(+); KTnR(+)
13: amplia
1-5: amplia AC-II y IV (+); AC-I (-);
1-2: amplia PLC(+); VDCC (-);
PI3K (+); PGP (+);
KTnR (+)
AC, adenilil ciclasa; VDCC, canales de Ca+2 dependientes de voltaje; PDE, fosfodiesterasa; PLC,
fosfolipasa C; PGP, protena G pequea; KTnR, cinasa de tirosina no receptores; PI3K, 3-cinasa del
fosfatidil inositol; (+), estimulacin; (-), inhibicin.
Tabla 2. Familias de subunidades , y que conforman a las protenas G y
funciones de acuerdo a cada isoforma.

Sealizacin de GPCRs y segundos mensajeros

La sealizacin mediada por GPCRs se inicia al formarse el complejo ligando-receptor-
protena G, conocido tambin como complejo ternario. Un modelo sencillo que
representa la activacin de un GPCR es el modelo del complejo ternario que propone que,
el receptor existe en dos estados, uno inactivo (R), no acoplado a protenas G, y un estado
(R*) en el que se puede acoplar a la protena G correspondiente (R*G) y este estado el que
eventualmente, al unirse el ligando (L), induce una respuesta funcional.
Un agonista (ligando que se une al receptor produciendo una respuesta funcional)
estabiliza al receptor en su estado activo generando dicha respuesta en la clula, mientras
que un antagonista (ligando que se une al receptor sin inducir una respuesta celular) se
une a R o R* impidiendo que el receptor pase al estado activo. Este modelo es til
tambin para explicar el efecto de diversos ligandos como agonistas completos, agonistas
parciales, antagonistas neutrales y agonistas inversos.21,22

Una vez activado el receptor, se inicia una serie de eventos intracelulares (cascadas de
sealizacin o transduccin de seales) que modulan la funcin celular, y como ya hemos
mencionado, estos eventos dependen de la protena G a la que se encuentre acoplado el
receptor y, de la maquinaria molecular con la que cuente la clula, y como ya hemos visto
estos eventos dependen del tipo de subunidad (Figura 6).

Figura 6. Efectos diferenciales de algunas isoformas de la

subunidad G de protenas G

Sistemas de efectores de las protenas G

Entre los efectores que son afectados por las protenas G destacan la adenilil ciclasa (AC),
las fosfolipasas PLA2, PLC, y PLD, as como tambin canales inicos, todos ellos al ser
activados siguen una cascada especfica de eventos intracelulares que conducen a una
respuesta especfica. A continuacin describiremos brevemente algunas de estas seales.
Sealizacin activada por Adenilil ciclasa y AMPc
La AC es una glucoprotena localizada en la membrana plasmtica y de la que se han
identificado 8 isoformas, las cuales tienen diferentes caractersticas de distribucin y de
funcin. Por ejemplo AC-I se localiza en tejido neural, la AC-II en el pulmn, la AC-III se
encuentra de manera abundante en el epitelio olfatorio y con menor densidad en otros
tejidos, la AC-IV se localiza en cerebro y en niveles bajos en la mayora de los tejidos, los
tipos V y VI se localizan de manera ubicua en prcticamente todos los tejidos, y los tipos
VII y VIII han sido aislados de clulas de linfoma de ratn y de cerebro humano,
respectivamente. Todas las ACs son activadas por hormonas o neurotransmisores que se
unen a receptores acoplados a protenas G s as como por forskolina (sustancia que acta
directamente sobre la enzima), y son inhibidas por G i. Por otra parte, varias ACs son
reguladas por los complejos , por ejemplo, en la AC-I este complejo inhibe directamente
a la enzima, mientras que dichos complejos incrementan la actividad de las AC -II y IV que
son estimuladas por G s . Las ACs I y III son estimuladas por el complejo Ca +2-calmodulina,
en tanto que los tipos V y VI son inhibidos por bajas concentraciones de Ca +2. 23
Las ACs son enzimas capaces de generar AMPc a partir de ATP en presencia de Mg +2. El
AMPc activa una serina-treonina-cinasa especfica y que es dependiente de AMPc
denominada protena cinasa A (PKA), cuya accin termina cuando el AMPc es hidrolizado
por fosfodiesterasas (PDE) especficas. La PKA reconoce y fosforila protenas de carcter
diverso que contengan residuos de serina o treonina con secuencias especficas (Arg-Arg-
X-Ser/Thr Arg-X-Arg-X-X-Ser/Thr) y, por lo tanto, se produce la activacin o desactivacin
de canales inicos, de enzimas reguladoras del metabolismo, de protenas que intervienen
en la contraccin o en la sntesis de neurotransmisores, as como cambios en los
movimientos Ca +2 y en la expresin de genes.10,19

Ejemplos de receptores con este tipo de sealizacin son: el receptor histaminrgico H2

(SNC, clulas gstricas, tejido cardiaco, msculo liso), la familia D1 de receptores
dopaminrgicos (SNC), los adrenoceptores b (SNC, msculo liso y cardiaco, hgado) y
numerosos receptores a hormonas, estn acoplados a protenas Gs. Los receptores
muscarnicos M2 y M4 (SNC, msculo liso y cardiaco), el receptor histaminrgico H3 (SNC),
la familia D2 de receptores dopaminrgicos (SNC) y los adrenoceptores a2 (arteriolas,
glndulas salivales, intestinos, pncreas), se acoplan a protenas Gi.

Sealizacin activada por fosfolipasa C por IP 3 y DAG

La protena Gq tiene como efector a la isoenzima PLC. Esta enzima hidroliza el enlace
ster fosfato de los fosfolpidos de la membrana plasmtica, entre ellos el
fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) dando lugar a inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG), ambos con funcin de segundos mesajeros. Por un lado, el IP3 activa
un receptor especfico del retculo endoplsmico, que se abre y permite la salida de Ca +2
hacia el citoplasma, el cual a su vez acta como un tercer mensajero, iniciando fenmenos
como la contraccin muscular, la secrecin por glndulas excrinas y liberacin de
neurotransmisores y hormonas, la activacin de enzimas y fenmenos de citotoxicidad.
Para ello, el Ca +2, puede fijarse directamente a las protenas fijadores de Ca +2, como la
calmodulina (CaM). As, el complejo regula la actividad de protenas cinasas,
fosfodiesterasas, xido ntrico sintasa constitutivas y la ATPasa dependiente de Ca +2. Por
su parte, el DAG estimula la PKC, cuyas isoenzimas se translocan por la elevacin del Ca +2,
actuando as ambos mensajeros de manera sinrgica. La PKC fosforila canales inicos,
receptores y enzimas en residuos de serina y treonina contenidos en secuencias
especficas (por ejemplo, Ser/Thr-X-Arg/ Lis o Arg/Lis-X-X-Ser/Thr), dando lugar a
modificaciones de la secrecin celular, la activacin de plaquetas, la regulacin de la
expresin de genes, procesos de crecimiento y diferenciacin celular, etc. Finalmente, y
posterior a estas acciones, el DAG es fosforilado generando cido fosfat dico, y el IP3 se
desfosforila y se acopla al cido fosfatdico para formar PIP2.19,24

Esta va es utilizada, por ejemplo, por los receptores muscarnicos M1, M3 y M5

(abundantes en SNC y en el msculo liso y cardiaco), el receptor histaminrgico H 1 (SNC,
msculo liso, tracto gastrointestinal, sistemas genitourinario y cardiovascular) y los
adrenoceptores 1 (SNC, msculo liso y cardiaco e hgado). 10

Gs

Canles inicos
Protenas implicadas en a sntesis de neurotransmisores
Protenas implicadas en la expresin de genes
Protenas implicadas en la regulacin y los efectos de Ca +2
Enzimas de metabolismo

Gq

Secrecin
Activacin plaquetaria
Regulacin de la expresin gnica
Crecimiento y diferenciacin celular
Metabolismo
Plasticidad sinptica

Figura 7 Vas de sealizacin producidas con la activacin de los

efectores AC y PLC por estimulacin de GPCRs
Conclusin

Los GPCRs son receptores multifuncionales que tienen numerosas implicaciones clnicas.
Los GPCRs son fisiolgicamente importantes en el mantenimiento de la homeostasis, en
particular, a travs de su capacidad para mediar respuestas de las hormonas circulantes y
neurotransmisores en sistema nervioso central, perifrico y autonmico. A pesar de la
gran cantidad de investigaciones realizadas en este campo, en los ltimos aos se ha
retomado el inters por el estudio de estos receptores, con la finalidad de entender de
manera ms clara la funcin precisa de stos GPCR en un contexto fisiolgico que
probablemente conducir a nuevas y novedosas estrategias teraputicas para el
tratamiento de diversas enfermedades como el cncer, autoinmunidad, enfermedades
metablicas como la diabetes, la hipertensin, alteraciones psiquitricas ente otras, y es
por ello que los GPCRs son considerados como las molculas ms importantes en el
campo del descubrimiento y diseo basado en la estructura de nuevos frmacos.

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 Cuestionario
1) Escriba la secuencia numrica correcta de los siguientes enunciados.
La transduccin de seales mediante los GPCRs (receptores acoplados a protenas
G) implica los siguientes eventos:
(1) GTP es hidrolizado en GDP y fosfato.
(2) La protena G se une a la protena efectora y la activa.
(3) La protena G disocia del receptor metabotrpico.
(4) Un agonista se liga al receptor metabotrpico.

2.- Cul de las siguientes subunidades de la protena G une a GDP?

1. alfa
2. beta
3. gama
4. delta

3.- Cul de las siguientes protenas G inhibe la adenililato ciclasa y activa canales de
potasio?
1. Gq
2. Gs
3. Gi

4.- Cul de las siguientes protenas G activa la adenililato ciclasa?

1. Gq
2. Gs
3. Gi

5.- Cul de las siguientes protenas G estimula la fosfolipasa C y desencadena la

liberacin de calcio desde el retculo endoplsmico?
1. Gq
2. Gs
3. Gi

6.- Elige todas las respuestas q sean correctas

Los GPCR
1. ... tienen 5 hlices transmembranas.
2. . pueden modular la funcin de enzimas y de canales de iones
3. tienen menos diversidad gentica que las subunidades de las protenas G.
4. pueden afectar los niveles intracelulares de AMPc y calcio
7.- Elige la respuesta q sea correcta
Entre las seales celulares, cmo se llama al tipo de sealizacin en donde una clula
libera una molcula seal, la cual acta sobre una clula vecina cercana
1. Sealizacin autcrina.
2. Sealizacin parcrina.
3. Sealizacin yuxtcrina.
4. Sealizacin endcrina.

8.- Cul es el efecto resultante de la activacin de la enzima fosfodiesterasa?

1. ... convierte ATP en AMPc.
2. . disminuye la concentracin del AMPc.
3. prolonga la vida de mensajeros intracelulares como el AMPc.
4. activar a la Gs

9.- Qu tipo de enzima es capaz de aadir un grupo fosfato a residuos de serina de las
protenas?
1. Quinasa o Cinasa.
2. Ciclasa.
3. Fosfatasa.
4. Fosfatasa.

10.- Por qu la protena Gq aumenta la cantidad de calcio intracelular?

1. Activa la protena quinasa C.
2. Abre unos canales para iones de calcio situados en la membrana.
3. Desencadena la liberacin de calcio del retculo endoplasmtico al citoplasma .
4. Aumenta la cantidad de diacilglicerol en la membrana plasmtica