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Los receptores son proteínas que permiten la interacción de determinadas sustancias con los
mecanismos del metabolismo celular presentes en la en la membrana plasmática.
Los receptores acoplados a enzimas son proteínas transmembrana cuyo dominio de unión al
ligando se halla en la superficie externa de la membrana plasmática. Sus dominios citosólicos tienen
una actividad enzimática intrínseca, están asociados directamente a una enzima.
Las proteínas tirosinas cinasas son enzimas que fosforilan residuos específicos de tirosina en sustratos
proteínicos. Estas pueden dividirse en dos grupos que son:
Proteínas tirosinas cinasas receptoras (RTK): son proteínas integrales de membrana que
contienen una sola hélice transmembrana y un dominio extracelular para unirse con un ligando.
RTK suelen ser activados por factores de crecimiento y de diferenciación extracelular (Factor de
crecimiento derivado de plaquetas, Factor de crecimiento epidérmico, por mencionar algunos).
Resulta necesaria la activación de RTK por proceso de dimerización que deriva 2 mecanismos:
Para la mayoría de los RTK la dimerización resulta en la yuxtaposición (añadir) de dos dominios
proteína-tirosina cinasas en el lado citoplásmico de la membrana plasmática.
Los residuos de fosfotirosina recién formados del receptor sirven como sitios de unión para proteínas
blanco que contienen dominios SH2 o PTB.
La secuencia de eventos es similar a la dimerización mediada por ligando, excepto que el ligando
es monovalente y, en consecuencia, una molécula de ligando separada se une a cada uno de los
monómeros inactivos.
La unión de cada ligando induce un cambio conformacional en el receptor que crea una interfaz
de dimerización.
Los monómeros unidos a ligando interactúan a través de esta interfaz para convertirse en un dímero
activo.
En el citoplasma existen diversas proteínas de señalización con dominios SH2 y PTB, que se pueden
unir entre ellas para formar complejos de señalización.
a. Las enzimas de señalización: se muestra una fosfolipasa, una lipasa (PI3K), y una proteína
fosfatasa ( Shp2). Estas pueden activarse tan sólo como resultado de la translocación de la
membrana ya que aproxima mucho a sus sustratos; RTK desactivado en membrana plasmática.
b. Factores de transcripción: estos se pueden llegar a unir a las RTK activas. Esto conduce a
una fosforilación y la activación del factor de transcripción y así trasladarlo al núcleo donde
estimulan la transcripción de genes específicos participantes en una respuesta inmunitaria.
d. Podemos ver un ejemplo de proteínas adaptadoras, que sería la proteína Grb2, esta sirve
como vínculo con otras proteínas como un factor de crecimiento y Sos y un activador
de proteína Ras GTP.
TERMINACIÓN DE LA RESPUESTA
La transducción de señales por parte de las RTK casi siempre termina con la interiorización del
receptor. Principalmente a través de endocitosis mediada por clatrinas AP-2.
Otra forma de terminación está dada por la ubiquitinación. ¿Qué es? Las ligasas de ubiquitina se
asocian a un complejo de señalización RTK a través de dominios SH2 o proteínas adaptadoras,
luego se unen más ubiquitinas al RTK para su internalización.
Estos RTK internalizados puede degradarse en los lisosomas, devolverse a la membrana plasmática u
ocuparse de la señalización intracelular continuada.
Ras en una pequeña GTPasa que está anclada en la superficie interna de la membrana plasmática
por un grupo de lípidos que están incrustados en la lámina interna de la bicapa.
Las proteínas Ras están presentes en dos formas diferentes: en GTP dominio activa y GDP dominio
inactiva. Ras GTP se une y activa la señalización corriente debajo de las proteínas y para
inactivarlo se hace una hidrólisis convirtiendo GTP a GDP.
MAPKKK, MAPKK, MAPK pasos de fosforilación que muestran una actividad cinasa
secuencial fundamental en toda vía cascada MAP Cinasa.
La misma vía básica de los RTK a través de Ras a la activación de factores de transcripción,
se encuentra en todos los eucariotas investigados, desde las levaduras hasta las moscas, los
nemátodos y los mamíferos.
Vía b)
La vía MAPK que regula la respuesta osmorregulatoria de la levadura en células expuestas a altas
concentraciones de sal.
El receptor activado (Sho1) se une a la proteína de andamiaje Pbs2 por su dominio SH3.
El MAPKKK Ste11 se comparte en estas dos vías, pero se recluta en una u otra respuesta en virtud de
su interacción con la proteína de andamiaje apropiada.
El andamio Pbs2 no recluta MAPKK por separado, pero tiene su propia actividad enzimática
MAPKK.
Vía c)
Cuando las células se modifican genéticamente para expresar un andamio quimérico Ste5-Pbs2,
responden a un factor de unión exhibiendo la respuesta osmorregulatoria.
Osmorregulación: proceso por el que los seres vivos llevan a cabo una regulación de la presión
osmótica de su medio interno; de esta forma se consigue que su composición química cambie
poco.
Presión osmótica: puede definirse como la presión que se debe aplicar a una solución para detener
el flujo neto de disolvente a través de una membrana semipermeable.
Una elevación persistente de los niveles de glucosa en sangre resulta en una pérdida de glucosa,
fluidos y electrólitos en la orina y graves problemas de salud.
Cuando los niveles de glucosa en sangre caen por debajo de un cierto nivel, las alfacélulas del
páncreas secretan glucagón, este actúa a través de los GPCR y estimula el rompimiento
del glucógeno, lo cual resulta en un incremento de los niveles de glucosa en sangre.
Cuando ascienden los niveles de glucosa, como ocurre después de una comida rica en
carbohidratos, las betacélulas del páncreas responden por la secreción de la insulina.
Insulina como molécula mensajera extracelular informan a las células que los niveles de glucosa
son altos.
Las células que expresan los receptores de insulina en su superficie, como las células en el
hígado, responden a este mensaje por el incremento de la captación de la glucosa, el aumento del
glucógeno, la síntesis de triglicéridos, y/o el descenso de la gluconeogénesis.
a. El receptor de insulina va a estar en estado inactivo y va a ser un tetrámero, el cual consta
de dos subunidades alfa y dos subunidades beta.
b. Fosforilación.
c. Una vez unidos al receptor de insulina, se pueden fosforilar varios residuos de tirosina en el
IRS y posteriormente servir como sitios de unión para otras proteínas, incluyendo una proteína
adaptadora Grb2, un lípido cinasa PI3K u otras proteínas de señalización.
Transporte de Glucosa
La función de la PI 3-cinasa (Fosfoinositol 3 Cinasa) en la activación de una variedad de vías de
señalización
La activación de PI3K conduce a la formación de fosfoinosítidos unidos a la membrana, incluido el
PIP3 (Fosfatidilinositol 3).
Una de las cinasas clave en numerosas vías de señalización es PKB (Proteína Cinasa B),
que interactúa con PIP3 por medio de un dominio PH en la membrana plasmática.
Esta interacción cambia la conformación de PKB, convirtiéndolo en un sustrato por otro PIP3 unido a
cinasa a (PDK1), que fosforila PKB.
El segundo fosfato que se muestra vinculado a PKB se agrega por una segunda cinasa, en su
mayoría probablemente mTOR.
Una vez activado, PKB se disocia de la membrana plasmática y se mueve en el citosol y el núcleo.
La PKB es un componente principal de una serie de vías de señalización separadas que median en
la respuesta a la insulina, también desempeña una función clave en la promoción de la
supervivencia celular mediante la inhibición de la proteína proapoptótica Bad.
Los transportadores de glucosa se almacenan en las paredes de las vesículas citoplasmáticas que
brotan de la membrana plasmática (endocitosis), como se muestra ahí GLUT4 interviene
en músculos esqueléticos.
Cuando se elevan los niveles de insulina, se transmite una señal a través de la vía IRS (Sustrato de
receptor insulina) - PI3K (Fosfoinositol 3 Cinasa) - PKB (Proteína Cinasa B), que desencadena la
translocación de las vesículas citoplásmicas a la periferia de la célula.
Las vesículas se fusionan con la membrana plasmática (exocitosis), entregan los transportadores a la
superficie de la célula, donde puede mediar la captación de la glucosa.