Mecanismos moleculares del cromo en el alivio de la

resistencia a la insulina.
Yinan Hua , Suzanne Clark , Jun Ren y Nair Sreejayan *

Información del autor ► Información de copyright y licencia ►

La versión editada final del editor de este artículo está disponible en J Nutr Biochem
Vea otros artículos en PMC que citan el artículo publicado.

Resumen
Ir:

1. Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 es un problema de salud mundial emergente, y se prevé
que el número de casos globales de diabetes tipo 2 se duplique a 350 millones
para el año 2030 [ 1 ]. La diabetes es un factor de riesgo independiente para la
enfermedad cardiovascular [ 2 , 3 ] y la principal causa de morbilidad y mortalidad
en el mundo desarrollado [ 4 - 6 ]. Una causa importante de la mayor prevalencia
de diabetes tipo 2 es la creciente epidemia de obesidad [ 7 ]. Solo en los EE. UU.,
Aproximadamente dos tercios de la población tienen sobrepeso u obesidad [ 8 ] y
el número de niños y adolescentes con obesidad y diabetes tipo 2 está en aumento
[ 9]] La sobrenutrición crónica, los estilos de vida sedentarios y la falta de actividad
física han contribuido a la creciente prevalencia de diabetes [ 10 ].
La resistencia a la insulina, definida como una respuesta alterada del cuerpo a la
insulina, es una etapa prediabética en la transición de la obesidad a la diabetes
tipo 2 en toda regla [ 11 ]. Los estudios han demostrado que la resistencia a la
insulina se observa mucho antes del desarrollo de la diabetes. En 2010, la
prevalencia de resistencia a la insulina entre adultos de 20 años o más era del
35% y del 50% para los mayores de 65 años; esto equivale a aproximadamente 79
millones de estadounidenses de 20 años o más con prediabetes [ 12 ]. Además,
varios estudios han documentado que la hiperglucemia a niveles prediabéticos es
un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular [ 13].] La
identificación y el tratamiento tempranos de las personas con prediabetes pueden
retrasar la progresión a diabetes y enfermedades cardiovasculares relacionadas
[ 14].] Por lo tanto, la resistencia a la insulina es un objetivo atractivo para la
intervención terapéutica mucho antes del desarrollo de la diabetes y sus
complicaciones cardiovasculares. Sin embargo, los agentes farmacológicos que
mejoran la sensibilidad de la insulina y, por lo tanto, ayudan a controlar la
resistencia a la insulina son algo limitados. La dieta y el ejercicio pueden aliviar la
resistencia a la insulina, pero estas medidas a menudo son difíciles de
lograr. Aunque los medicamentos actuales, como las tiazolidinedionas y las
biguanidas, pueden mejorar la sensibilidad periférica a la insulina, estos
medicamentos pueden causar efectos adversos graves. Por lo tanto, se necesitan
esfuerzos adicionales para identificar y caracterizar los agentes farmacológicos
que aumentan la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, superan las
complicaciones de la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. En este
contexto, el micronutriente cromo,
El papel potencial del cromo en la regulación del azúcar en la sangre fue indicado
por primera vez a finales de los años cincuenta por Mertz y Schwarz [ 15 ]. La
" esencialidad " del cromo en la nutrición humana se sugirió cuando se descubrió
que la suplementación con cromo revirtió la intolerancia a la glucosa en pacientes
hospitalizados que recibieron nutrición parenteral total a largo plazo [ 16 , 17 ]. Sin
embargo, la noción de 'esencialidad' del cromo ha sido cuestionada debido a la
naturaleza ubicua del cromo y su bajo requerimiento dietético [ 18].] No obstante,
varios estudios clínicos han documentado un efecto beneficioso del cromo en la
resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Esta revisión se centrará en los
mecanismos moleculares emergentes de cromo propuestos para aliviar la
resistencia a la insulina. Para obtener una visión general de las acciones biológicas
del cromo y detalles sobre los diversos ensayos clínicos, los lectores deben
consultar excelentes revisiones recientes sobre el tema [ 19 - 22 ].
Ir:

2. Ensayos clínicos
Los estudios clínicos sobre el cromo en sujetos diabéticos han arrojado resultados
mixtos y han alimentado la controversia en torno a los supuestos beneficios
terapéuticos del cromo. El cromo ha mostrado efectos beneficiosos para mejorar la
resistencia a la insulina en algunos ensayos clínicos, pero no en otros. Una
reciente revisión sistemática realizada por Balk y colegas [ 23 ] que incluyó 41
ensayos clínicos controlados aleatorios concluyó que la suplementación con cromo
mejoró significativamente la glucemia entre los pacientes con diabetes. Sin
embargo, los autores expresaron precaución con respecto a estas conclusiones,
dado que aproximadamente la mitad de los ensayos clínicos examinados en su
revisión fueron de baja calidad y también declararon que son necesarios estudios
bien diseñados para proporcionar apoyo adicional para los efectos beneficiosos del
cromo.
Es posible que factores étnicos o genéticos afecten los efectos clínicos del
cromo. La revisión anterior realizada por Balk y colegas [ 23 ] incluyó ensayos
realizados en poblaciones indias, chinas y occidentales. En contraste, Kleefstra y
sus colegas [ 24 ] refutan las afirmaciones de los efectos beneficiosos del cromo,
citando su estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego que no pudo
mostrar una diferencia en la hemoglobina A 1C en sujetos de una población
occidental con moderada control glucémico cuando se coloca en cromo
[ 25] Cefalu y sus colegas que han realizado extensivamente estudios en humanos
y animales sobre el cromo argumentan que las discrepancias asociadas con los
beneficios de la suplementación con cromo pueden explicarse por el "fenotipo del
sujeto" que incluye varios factores como la resistencia a la insulina basal, la
alteración del metabolismo del cromo, y composición genética de las personas que
reciben el suplemento [ 26 ].

Otros factores complican el análisis de los estudios de cromo. La falta de buenas

herramientas analíticas para evaluar los niveles de cromo en la sangre es un
obstáculo importante para comprender el papel exacto del cromo en estas
enfermedades. Un problema adicional inherente a muchos de estos ensayos
clínicos es que los sujetos ya estaban tomando una variedad de medicamentos
antidiabéticos que pueden contribuir a enmascarar o negar cualquier propiedad
observada de potenciación de la insulina del cromo. Además, estos estudios
clínicos se realizaron en sujetos con diabetes en toda regla. Es probable que el
cromo esté aumentando las acciones de insulina en pacientes pre-diabéticos. Se
puede pasar por alto un efecto incremental del cromo en pacientes con diabetes
tipo 2 más avanzada, en cuyo punto las modificaciones sutiles podrían ser
clínicamente indetectables. Estos factores pueden, al menos en parte, Explicar el
hecho de que los ensayos clínicos sobre la administración de suplementos de
cromo no han demostrado evidencia concluyente de sus efectos beneficiosos en
humanos. A diferencia de los estudios en humanos, los estudios en animales que
utilizan modelos genéticos y nutricionales de diabetes a menudo han demostrado
un efecto beneficioso del cromo para aliviar la resistencia a la insulina, la diabetes
y las anomalías lipídicas. La ausencia de otros agentes antidiabéticos y las dosis
relativamente más altas de cromo utilizadas en los experimentos con animales
pueden haber contribuido a cierta discrepancia en los resultados entre los estudios
en humanos y animales sobre la suplementación con cromo. Los estudios en
animales que utilizan modelos genéticos y nutricionales de diabetes a menudo han
demostrado un efecto beneficioso del cromo para aliviar la resistencia a la insulina,
la diabetes y las anomalías lipídicas. La ausencia de otros agentes antidiabéticos y
las dosis relativamente más altas de cromo utilizadas en los experimentos con
animales pueden haber contribuido a cierta discrepancia en los resultados entre
los estudios en humanos y animales sobre la suplementación con cromo. Los
estudios en animales que utilizan modelos genéticos y nutricionales de diabetes a
menudo han demostrado un efecto beneficioso del cromo para aliviar la resistencia
a la insulina, la diabetes y las anomalías lipídicas. La ausencia de otros agentes
antidiabéticos y las dosis relativamente más altas de cromo utilizadas en los
experimentos con animales pueden haber contribuido a cierta discrepancia en los
resultados entre los estudios en humanos y animales sobre la suplementación con
cromo.

Ir:

3. Señalización de cromo e insulina.

3.1. Cascada de señalización de insulina

A pesar de los resultados controvertidos en humanos, en los entornos más

controlados de estudios basados en células y en animales sobre resistencia a la
insulina y diabetes, se ha demostrado que el cromo mejora la sensibilidad a la
insulina y alivia las funciones cardiovasculares, lo que da crédito al argumento de
que el cromo puede tener efectos beneficiosos en contrarrestar estas
condiciones. La mayoría de estos estudios se han centrado en el papel del cromo
en la señalización de insulina.

La insulina es una hormona pleiotrópica con funciones metabólicas y mitogénicas

[ 27 ]. En virtud de sus conocidas funciones metabólicas, la insulina regula los
niveles de glucosa en sangre. En los músculos esqueléticos, la insulina promueve
la absorción de glucosa al estimular una cascada de procesos de señalización
iniciados por la unión de la insulina a la subunidad α extracelular del receptor de
insulina (IR) en la membrana celular ( Figura 1 ) [ 28] La unión de insulina a la
subunidad α provoca la autofosforilación de la subunidad β intracelular de IR,
activando así el dominio intracelular de tirosina quinasa del IR. Una vez activado,
el receptor de insulina fosforila catalíticamente múltiples residuos de tirosina en las
proteínas de acoplamiento aguas abajo sustrato receptor de insulina 1 y 2 (IRS-1 e
IRS-2, respectivamente). La fosforilación de tirosina de IRS-1 e IRS-2 promueve su
unión a los dominios de homología 2 de Src, lo que lleva a la asociación entre IRS-
1 y la subunidad reguladora p85 de fosfatidilinositol 2-quinasa (PI3K), lo que
resulta en el reclutamiento de p110 subunidad catalítica de PI3K a la membrana
plasmática y provoca la conversión de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato en
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato. Estos eventos conducen a la fosforilación de la
proteína quinasa B (Akt) (en Thr308 y serina 473 ) por la participación de quinasas
dependientes de PI3 (PDK). Akt activado a su vez fosforila múltiples efectores
aguas abajo, incluida la proteína activadora de Rab-GTPasa, que eventualmente
conduce a la translocación de las células transportadoras de glucosa-4 (Glut4)
desde el citoplasma a la superficie celular, regulando la absorción de glucosa
celular. Akt también fosforila la glucógeno sintasa quinasa 3 para estimular la
formación de glucógeno.

Figura 1

Mecanismos putativos por los cuales el cromo aumenta la captación de glucosa celular. Se ha
demostrado que el cromo aumenta la actividad de la quinasa del receptor de insulina β,
aumenta la actividad de los efectores posteriores de la señalización de la insulina pI3-quinasa y
Akt y aumenta la translocación de Glut4 a la superficie celular. El cromo también regula a la
baja PTP-1B, el regulador negativo de la señalización de la insulina y alivia el estrés de ER
dentro de las células, rescatando al IRS de la fosforilación de serina mediada por JNK y la
ubiquitinación posterior. La regulación ascendente transitoria de AMPK por cromo conduce a
una mayor absorción de glucosa. El cromo media el flujo de colesterol de las membranas
causando la translocación de glut4 y la absorción de glucosa.

3.2. Efecto del cromo sobre la fosforilación del receptor de insulina y la

actividad de la quinasa.

Varios estudios se han centrado en los mecanismos moleculares por los cuales el
cromo puede alterar la señalización de insulina proximal. Estos estudios utilizaron
sistemas basados en células o libres de células a niveles basales o estimulados
por insulina. Los sistemas modelo se expusieron a sales de cromo o sistemas de
suministro de cromo diseñados para mejorar la disponibilidad de cromo, incluido el
cromato de potasio, el popular suplemento dietético de picolinato de cromo y
compuestos de investigación como el complejo de cromo de trifenilalaninato
recientemente sintetizado [Cr (phe) 3 ]. Además de los diferentes ligandos
utilizados, estos estudios varían con respecto a la dosis y los métodos utilizados, lo
que puede explicar algunas de las variabilidades en el resultado.
La primera indicación de un efecto directo del cromo sobre la señalización de la
insulina provino del laboratorio de Yoshimoto y sus colegas que investigaron el
papel del cromo en el metabolismo de la glucosa. El oligopéptido de unión a cromo
de baja masa molecular (LMCr), identificado por primera vez en el citosol de las
células hepáticas de ratones inyectados con cromato de potasio [ 29 ], aumentó el
metabolismo de glucosa mediado por insulina a dióxido de carbono en adipocitos
epididimarios de rata [ 30 ]. Vicente y compañeros de trabajo [ 31] demostraron
que el oligopéptido LMCr causó una estimulación de 3 a 8 veces de la actividad de
la tirosina quinasa dependiente de insulina en la membrana del adipocito de rata
sin alterar la actividad de la quinasa basal (en ausencia de insulina). Además, el
hecho de que el apo-oligopéptido desprovisto de cromo no activara la actividad de
la tirosina quinasa dependiente de insulina [ 31 ] y la actividad de la quinasa era
proporcional a la cantidad de cromo en el oligopéptido [ 32 ] subrayó la importancia
del cromo y su interacción con el oligopéptido en el aumento de la actividad
quinasa. Otros complejos de iones metálicos como Mn, Fe y Co no lograron
potenciar la activación de IR, lo que aumenta la importancia del cromo en el
proceso [ 32 ].
Este oligopéptido LMWCr (peso molecular ~ 1500Dda) estaba compuesto de
aminoácidos, glicina, cisteína, glutamato y aspartato. Debido a que requería la
unión del cromo para exhibir la actividad potenciadora de la insulina quinasa, la
LMWCr se llamó cromodulina después de la proteína de unión al calcio
calmodulina [ 33 ]. Sobre la base de amplios estudios con el complejo, Vincent y
sus colegas propusieron un modelo en el que LMWCr aumenta la señalización de
la insulina al unirse y mejorar la actividad de la quinasa del receptor de insulina
[ 34 , 35] Esto condujo a una serie de estudios diseñados para aislar y caracterizar
LMWCr endógeno y mímicos moleculares sintéticos de LMWCr. Un informe
publicado recientemente afirma haber caracterizado la estructura de la apoLMWCr
que puede allanar el camino para futuros estudios en la comprensión del papel del
polipéptido en el tratamiento de la diabetes [ 36 ].
Wang y sus colegas trataron las células CHO-IR con picolinato de cromo, un
suplemento de cromo popular, y observaron que el cromo mejoraba la fosforilación
de tirosina de los receptores de insulina además de mejorar la actividad de la
tirosina quinasa del receptor de insulina en la fracción de membranas de las
células tratadas con cromo [ 37]. ] (ver Figura 1 ). Sin embargo, en un sistema libre
de células que incluye un dominio de cromo IR recombinante no se pudo mejorar
la fosforilación de auto-tirosina de la proteína recombinante. Esta falta de efecto en
el sistema libre de células puede atribuirse al hecho de que estos estudios se
realizaron en condiciones basales en ausencia de estimulación con insulina. Sería
interesante saber cómo este experimento habría sido afectado por la presencia de
insulina.

3.3. Efecto del cromo sobre IRS, Akt y PI3-quinasa

Los estudios de nuestro laboratorio son consistentes con algunos, pero no todos,
de los resultados anteriores: el cromo no regulaba la fosforilación del IR a niveles
basales, pero tampoco regulaba la fosforilación del IR después de la estimulación
con insulina [ 38 , 39 ]. Sin embargo, el cromo era capaz de regular la transducción
de la señal de insulina estimulada por insulina mediante el efecto de afectar las
moléculas efectoras aguas abajo del IR, como lo demuestran los niveles
mejorados de fosforilación de tirosina de IRS-1, fosforilación de tre 308 elevada y
ser 473 de Akt y aumento de PI3- actividad quinasa en una variedad de modelos
celulares y animales de resistencia a la insulina [ 40] En ratas obesas JCR
resistentes a la insulina: LA-cp, la suplementación con picolinato de cromo mejora
la señalización de insulina del músculo esquelético que se manifestó como un
aumento en la fosforilación de tirosina estimulada por insulina de la actividad de
IRS-1 y PI-3-quinasa, sin alterar el total niveles de proteína de cualquiera de estas
moléculas [ 40 ]. Un complejo de cromo de trifenilalaninato sintetizado [Cr (phe) 3 ]
aumentó la absorción de glucosa estimulada por insulina en adipocitos cultivados
mediante la mejora de la fosforilación de Akt estimulada por insulina de una
manera dependiente del tiempo y la concentración [ 39 ]. Además, la
suplementación oral de Cr (phe) 3a ratones obesos con deficiencia de leptina (ob /
ob) mejoraron la tolerancia a la glucosa, reconciliaron las anormalidades lipídicas y
aumentaron la fosforilación del receptor de insulina estimulada por insulina en el
hígado y los músculos [ 39 , 41 , 42 ].
El cromo se ha probado en una variedad de modelos nutricionales de diabetes in
vivo e in vitro. Las condiciones que modelan la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y
/ o la hiperlipidemia alteran la señalización de la insulina, por ejemplo, reduciendo
la fosforilación de Akt o atenuando la actividad de PI3quinasa. En un modelo
nutricional de resistencia a la insulina en el que los ratones fueron alimentados con
una dieta alta en sacarosa [ 43 ] o una dieta alta en grasas [ 44]], el tratamiento
con cromo concilió la fosforilación de Akt roma y la actividad atenuada de PI3-
quinasa, de acuerdo con los estudios de Cefalu y colegas. Para comprender si
esto era un efecto directo del cromo sobre la señalización de la insulina, los
adipocitos cultivados se volvieron resistentes a la insulina mediante un tratamiento
crónico con insulina y glucosa (condiciones hiperinsulinémicas, hiperglucémicas)
resultaron en una disminución de la fosforilación de Akt estimulada por insulina y la
absorción de glucosa celular. Ambos efectos se inhibieron al tratar previamente las
células con el complejo de cromo, resultados consistentes con una acción directa
del cromo sobre la señalización de insulina [ 43 ].

3.4. Efecto del cromo sobre los transportadores de glucosa (Glut)

Los efectos del cromo sobre las moléculas de señalización de insulina proximal
afectaron los eventos funcionales distales, como la translocación normal
estimulada por insulina de las vesículas Glut4 a la membrana celular. En el
músculo esquelético de ratones alimentados con una dieta rica en sacarosa, los
niveles de Glut4 asociados a la membrana estimulados por insulina se atenuaron
significativamente en comparación con los de los ratones magros [ 43 ]. La
suplementación con Cr (phe) 3 revirtió los niveles de membrana de Glut4 a los
observados en las contrapartes delgadas. Cefalu y sus colegas observaron efectos
similares en ratas diabéticas que fueron tratadas con picolinato de cromo
[ 45 ]. Además del efecto sobre el músculo esquelético, también se ha informado
que el cromo aumenta la translocación de la membrana Glut4 en los tejidos
miocárdicos [ 46] y aumenta los niveles de Glut-2 en el hígado de rata diabética
[ 47 , 48 ].
En un esfuerzo por comprender el mecanismo de regulación positiva mediada por
cromo de Glut4, Elmendorf y sus colegas utilizaron adipocitos cultivados para
investigar más a fondo los efectos del cloruro de cromo y el picolinato de cromo en
la translocación de Glu4 estimulada por insulina a la membrana plasmática
[ 49 ]. Descubrieron que el tratamiento de los adipocitos con cromo dio como
resultado una elevación de Glut4 en la membrana plasmática, junto con una
mejora del transporte de glucosa estimulada por insulina a través de la membrana
celular. Curiosamente, sin embargo, en contraste con los estudios in vivo , el
estudio in vitroLos estudios sugieren que la regulación de la translocación de Glut4
por cromo puede ser independiente de las proteínas de señalización de la insulina,
como IR, IRS-1, PI3-quinasa o Akt. En cambio, se ha observado que el cromo
aumenta la fluidez de la membrana al disminuir el colesterol de la membrana
[ 49 ]. También se ha demostrado que el cromo causa una regulación positiva de la
proteína de unión al elemento regulador de esteroles, un factor de transcripción
unido a la membrana responsable del control del equilibrio del colesterol celular
[ 49 ]. También se ha demostrado una disminución recíproca en la proteína de flujo
de salida de colesterol ABCA1, lo que sugiere un vínculo complejo entre la
homeostasis del cromo y el colesterol [ 50 , 51 ].
Tomados en conjunto, independientemente de los mecanismos exactos, el cromo
tanto in vivo como in vitro aumenta la translocación de la membrana Glut4
dependiente de insulina en condiciones resistentes a la insulina que pueden
explicar en parte los efectos beneficiosos atribuidos al cromo.

3.5. Efecto del cromo sobre los reguladores negativos de la

señalización de insulina: fosforilación de serina PTP-1B, JNK, IRS-1-

Mientras que la señalización de insulina aumentada con cromo en condiciones

resistentes a la insulina en modelos animales y células cultivadas, el cromo no
afectó la señalización de insulina en ratones magros / control, lo que sugiere que
en condiciones basales, el cromo no afecta la señalización normal de insulina
[ 38 , 39 ]. En consonancia con las observaciones en los sistemas experimentales,
en los estudios en humanos, sensibilidad a la insulina basal (evaluada con la
respuesta clínica hiperinsulinémico euglucémico a cromo) también era más
probable en los sujetos resistentes a la insulina que había elevados de glucosa en
ayunas y de hemoglobina A 1C niveles [ 26 , 52 ]
Debido a que las condiciones resistentes a la insulina dictan la actividad del cromo,
la siguiente sección describe el efecto del cromo sobre los reguladores negativos
de la señalización de la insulina que son responsables de la resistencia a la
insulina. La fosforilación de los residuos de tirosina en las proteínas en respuesta a
la estimulación por factores de crecimiento se rige por las actividades recíprocas
de las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) y las proteínas tirosina quinasas (PTK), y
el receptor de insulina no es una excepción [ 53 ]. PTP-1B es una fosfatasa que se
ha implicado como un regulador negativo de la señalización de insulina en virtud
de su especificidad relativa hacia los sitios de fosforilación de tirosina en IR e IRS-
1 [ 54 , 55] La unión de la insulina al IR produce una liberación transitoria de
peróxido de hidrógeno; esto oxida reversiblemente un residuo crítico de cistina en
el sitio catalítico de PTP-1B, inactivando PTP-1B, permitiendo así la señalización
normal de insulina aguas abajo [ 56 , 57 ]. En consecuencia, los inhibidores
selectivos de PTP-1B se han buscado como posibles agentes antidiabéticos
[ 58 ]. Se ha pensado que los metales como el vanadato median la actividad
potenciadora de la insulina mediante la oxidación reversible del residuo crítico de
cisteína en el sitio activo de PTP-1B [ 59] Por lo tanto, era lógico plantear la
hipótesis de que el cromo podría funcionar de manera similar. Los primeros
estudios realizados por el grupo de Vincent encontraron que la LMWCr aumentaba
la actividad de PTP (no PTP-1B) en las membranas de los adipocitos [ 60 ]. En
contraste, encontraron que en las células de hepatoma de rata, el tratamiento con
cromo resultó en una reducción del 21–33% en la actividad de PTP-1B [ 61 ]. Sin
embargo, otros estudios no observaron un efecto de Cr (phe) 3 o picolinato de
cromo sobre los niveles de proteína o la actividad específica de PTP-1B en células
cultivadas o en animales resistentes a la insulina (Yang, X y Sreejayan N, estudios
no publicados) . Wang y sus colegas informaron recientemente que el cromo no
inhibió eficazmente el PTP-1B humano recombinante, ni alteró la regulación redox
reversible de PTP-1B [ 37] Sin embargo, el grupo de Cefalu descubrió que la
administración de picolinato de cromo atenuaba tanto los niveles de proteína como
la actividad específica de PTP-1B en el músculo esquelético de ratas obesas [ 40 ].
Mientras que la fosforilación de tirosina del receptor de insulina propaga la
señalización de insulina, se ha demostrado que la fosforilación del residuo de
serina en el aminoácido 307 dentro del IRS-1 atenúa significativamente la
señalización de insulina [ 62 ]. La fosforilación de serina de IRS-1 previene la
asociación de su dominio de unión a proteína tirosina con la subunidad IR-β,
evitando la unión de IRS-1 al receptor y la activación dependiente de insulina de
PI3-quinasa [ 63 ]. Además, la fosforilación de Ser 307 de IRS-1 acelera la
degradación de IRS-1 mediante un proceso mediado por ubiquitina-proteosoma,
reduciendo así los niveles de proteína de IRS-1 y atenuando aún más la
señalización de insulina [ 64 ]. IRS-1 Ser 307es un objetivo principal para la
fosforilación mediada por junio NH (2) -cinasa terminal (JNK) [ 62 , 65 ]. Los
estudios con cromo han encontrado que los ratones obesos resistentes a la
insulina tenían niveles hepáticos elevados de fosfo-c-Jun e IRS-1-fosfo-Ser 307
en comparación con los ratones delgados. La suplementación con cromo suprimió
la fosforilación de tirosina de c-Jun y IRS-1 fosfo-Ser 307 en los hígados de ratones
ob / ob [ 42 ]. Chen y sus colegas llegaron a conclusiones similares al estudiar los
niveles de proteína IRS-1 de serina y c-Jun en los músculos esqueléticos de
ratones KK / HIH resistentes a la insulina genéricamente obesos [ 66 ]. Estas
observaciones se confirmaron adicionalmente in vitroen miotubos cultivados que
se vuelven resistentes a la insulina al tratarlos con ácido palmítico [ 44 ] o
condiciones hiperinsulinémicas e hiperglucémicas [ 67 ] que causaron elevación en
la fosforilación de JNK e inhibición recíproca de la fosforilación de Akt estimulada
por insulina y la absorción de glucosa. Curiosamente, el cromo mitigó con éxito los
efectos antes mencionados del ácido palmítico en miotubos cultivados, lo que
sugiere que el cromo puede regular negativamente las proteínas involucradas en la
resistencia a la insulina.

3.6. Cromo y estrés por ER

La evidencia emergente sugiere que el estrés del retículo endoplásmico (ER)
puede desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de resistencia a la
insulina y, por lo tanto, puede representar un mecanismo unificador para
comprender la fisiopatología de la diabetes tipo 2 [ 68 , 69 ]. Se ha documentado
un elevado estrés ER en adipocitos y células hepáticas de ratones genéticamente
obesos y con alto contenido de grasa [ 70 ]. También se ha demostrado que el
estrés ER activa la cinasa N-terminal c-Jun (JNK), que, como se mencionó
anteriormente, induce la fosforilación de serina del IRS, lo que lleva a la supresión
de la señalización de insulina [ 70 ]. En consecuencia, se ha demostrado que los
agentes farmacológicos que atenúan el estrés ER (chaperonas ER) alivian los
síntomas de la diabetes [ 71 , 72] Un estudio reciente encontró que los niveles de
proteína de los marcadores de estrés ER, a saber, la ER quinasa pancreática
fosforilada (PERK), la subunidad α del factor de iniciación de la traducción 2
(eIF2α) y la enzima 1 que requiere inositol (IRE-1), fueron todos significativamente
elevado en ratones ob / ob en comparación con sus homólogos delgados [ 42 ]. La
suplementación oral con cromo atenuó significativamente los niveles de estos
marcadores de estrés ER. Además de estos estudios in vivo , el estrés ER fue
inducido in vitromediante el tratamiento de miotubos diferenciados y cultivados con
thapsigargin, un inductor bien conocido del estrés ER. El pretratamiento de los
miotubos con cromo resultó en una inhibición dependiente de la concentración del
estrés ER inducido por thapsigargin. Juntos, los resultados sugieren que el cromo
alivia el estrés ER en las células, aunque el mecanismo exacto por el cual lo hace
no está claro. Sería interesante investigar si el cromo funciona como un cofactor en
la mejora de la actividad como chaperona en las células resistentes a la insulina.

3.7. Cromo, estrés oxidativo e inflamación.

El papel del estrés oxidativo y la inflamación en la diabetes y sus comorbilidades

está bien establecido, y se ha abordado el efecto potencial del cromo en la
regulación del estrés oxidativo y la inflamación [ 73 ]. El cromo atenúa el estrés
oxidativo en monocitos cultivados y células mononucleares humanas aisladas
sometidas a condiciones hiperglucémicas [ 74 , 75 ]. Junto con la reducción del
estrés oxidativo, el tratamiento con cromo inhibe la liberación de citocinas
proinflamatorias de los monocitos expuestos a condiciones hiperglucémicas. Se
encontró que el cromo inhibe la glucosilación de proteínas y la peroxidación lipídica
en los eritrocitos expuestos a altos niveles de glucosa [ 76 ]. Además de estos in
vitroestudios, también se ha demostrado que la suplementación con cromo causó
una disminución de las citocinas proinflamatorias (TNF-alfa, IL-6, PCR), el estrés
oxidativo y los niveles de lípidos en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina
[ 77 ].
Hazane-Puch y sus colegas utilizaron una matriz de ADNc para investigar la
modulación de la expresión génica por complejos de cromo en los queratinocitos
humanos [ 78 ]. La matriz se componía principalmente de etiquetas de secuencia
que representan genes antioxidantes y de reparación del ADN. Se observó una
regulación positiva de las transcripciones de glutatión sintetasa, hemo oxigenasa-2
y peroxiredoxina en células tratadas con cromo. Además, el cromo inhibió la
oxidación de tioles mediada por peróxido de hidrógeno y la peroxidación lipídica
[ 78 ]. La suplementación con cromo en ratones obesos atenuó significativamente
la elevada proporción asociada de obesidad de glutatión oxidado a glutatión
reducido y la formación de proteína carbonilo [ 79] Se han informado efectos
similares del cromo sobre el estrés oxidativo elevado en sujetos diabéticos a partir
de ensayos clínicos aleatorizados en los que se usaron sustancias reactivas al
ácido tiobarbitúrico en suero como marcador para el producto final de la
peroxidación lipídica y el estado antioxidante sérico total y la actividad glutatión
peroxidasa para evaluar el estrés oxidativo [ 80 , 81 ].

3.8. Efecto del cromo sobre la proteína quinasa activada por AMP
(AMPK)

AMPK es una serina-treonina quinasa que ha llamado la atención por su papel

regulador en la homeostasis de la energía celular [ 82 , 83 ]. AMPK, que se activa
por aumentos en la relación AMP: ATP, se descubrió originalmente como un
interruptor que regula la oxidación de ácidos grasos en el corazón [ 84 ] y el
músculo esquelético [ 85 ]. Recientemente ha surgido como un importante
regulador del metabolismo de la glucosa [ 86 ].
Se ha demostrado que en mioblastos H9c2 y cardiomiocitos de ratón aislados, Cr
(phe) 3 estimula la fosforilación de la subunidad catalítica α de AMPK en Thr 172 ,
así como los objetivos aguas abajo de AMPK, incluida la acetil-CoA carboxilasa
(en Ser 212 ) y eNOS (en Ser 1177 ). El cromo también estimuló la captación de
glucosa en estas células [ 87 ]. Tanto la absorción de glucosa como la fosforilación
de AMPK mediada por cromo fueron inhibidas por el compuesto inhibidor de AMPK
C. En apoyo de in vitroEn los estudios, la inyección aguda de ratones con el
complejo de cromo resultó en un aumento de los niveles de AMP y una
disminución sustancial en el potencial de membrana mitocondrial en los tejidos
cardíacos. Por lo tanto, el aumento de la concentración de AMP cardíaco y la
disminución del potencial de membrana mitocondrial pueden contribuir a la
activación de AMPK inducida por complejos de cromo [ 87 ]. (Es interesante notar
que un artículo reciente sugiere que el cromo normaliza la disminución inducida
por la hiperketonemia en el potencial de membrana mitocondrial en los monocitos
[ 88]). Aunque tanto la wortmannina (inhibidor de la PI3-quinasa) como el
compuesto C atenuaron la captación de glucosa inducida por cromo en los
cardiomiocitos, ninguno de estos compuestos por sí solo bloqueó por completo la
captación de glucosa a las concentraciones más altas probadas. Sin embargo,
cuando ambos inhibidores se usaron en combinación, la captación de glucosa por
cardiomiocitos inducida por cromo se derogó por completo, lo que sugiere que
tanto la vía de señalización de insulina como las vías de AMPK se ven afectadas
por el cromo [ 87 ].
Maulik y colaboradores [ 46 ] investigaron el efecto de un complejo de cromo unido
a niacina en un modelo de lesión por isquemia / reperfusión (IR) en ratas
diabéticas inducidas por estreptozotocina. Estos autores encontraron un aumento
significativo en las funciones del ventrículo izquierdo y una reducción significativa
en el tamaño del infarto y un aumento de la apoptosis de los cardiomiocitos en los
ratones diabéticos que fueron significativamente atenuados por el complejo de
cromo. El complejo de cromo atenuó la disfunción ventricular izquierda inducida
por estreptozotocina, el tamaño del infarto y la apoptosis de los cardiomiocitos. El
cromo también mejoró las funciones contráctiles cardíacas y el manejo del calcio
por cardiomiocitos en ratones obesos [ 79] Además, el tratamiento con cromo
resultó en un aumento de la translocación de Glut-4 a las fracciones de la balsa
lipídica, redujo Cav-1 y aumentó la expresión de Cav-3, junto con la fosforilación
de Akt, eNOS y AMPK. Estos hallazgos fortalecen aún más la noción de que tanto
la insulina como las vías de señalización de AMPK pueden representar objetivos
potenciales de cromo.
Ir:

4. Conclusión
El suplemento nutricional cromo (trivalente) ha sido acreditado con el alivio de la
resistencia a la insulina y las anormalidades lipídicas, aunque los ensayos clínicos
no han demostrado evidencia concluyente de su efecto beneficioso en
humanos. Por el contrario, el cromo mejoró la sensibilidad a la insulina y el manejo
de la glucosa en varios modelos animales de diabetes tipo 2. Sin embargo, a pesar
de las controversias en torno a los beneficios clínicos del cromo en la diabetes tipo
2, ha ganado popularidad como suplemento nutricional y es un componente de
muchas formulaciones multivitamínicas / minerales, alimentos fortificados y
bebidas energéticas. Los mecanismos moleculares por los cuales el cromo media
sus efectos beneficiosos no están claros. Esta revisión aborda algunos de los
hallazgos recientes que arrojan luz sobre las posibles vías celulares que se ven
afectadas por el cromo.La Figura 1 resume las vías descritas en esta revisión,
destacando solo aquellas moléculas que han demostrado ser afectadas por el
cromo tanto in vivo como in vitro . Estos efectos beneficiosos del cromo, junto con
su amplio perfil de seguridad, pueden justificar su uso como terapia
complementaria en el tratamiento de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2.
Ir:

Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por subvenciones de ADA (AMDIAB47595), NCRR y
Wyoming INBRE (P20RR016474). Los autores agradecen a los Dres. Xiaoping
Yang, Feng Dong, Machender Reddy, Julia Dolence, Ajaya Kumara Sankara
Warrier, Palanichamy Kamalakannan, Allyn Ontko, Min Du y MNA Rao por su
asistencia en varias etapas durante la investigación. Los autores agradecen a la
Sra. Virginia Cole por editar el manuscrito.

Ir:

Notas al pie
Descargo de responsabilidad del editor: este es un archivo PDF de un manuscrito no editado que
ha sido aceptado para su publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta
versión temprana del manuscrito. El manuscrito se someterá a edición, composición tipográfica y
revisión de la prueba resultante antes de que se publique en su forma citable final. Tenga en cuenta
que durante el proceso de producción se pueden descubrir errores que podrían afectar el contenido,
y todas las renuncias legales que se aplican a la revista pertenecen.

Ir:

Referencias
1. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal
KM. Prevalencia de sobrepeso y obesidad en los Estados Unidos, 1999–
2004. JAMA 2006; 295 : 1549-1555. [ PubMed ]

2. Engelgau MM, Geiss LS, Saaddine JB, Boyle JP, Benjamin SM, Gregg EW,
Tierney EF, Rios-Burrows N, Mokdad AH, Ford ES, Imperatore G, Narayan KM. La
evolución de la carga de diabetes en los Estados Unidos. Ann Intern
Med. 2004; 140 : 945-50. [ PubMed ]

3. Eckel RH, Kahn R, Robertson RM, Rizza RA. Prevención de enfermedades

cardiovasculares y diabetes: un llamado a la acción de la American Diabetes
Association y la American Heart Association. Circulación. 2006; 113 : 2943–
6. [ PubMed ]

4. Volante JS. Guerras de obesidad: el progreso molecular se enfrenta a una

epidemia en expansión. Célula. 2004; 116 : 337–50. [ PubMed ]
5. Hogan P, Dall T, Nikolov P. Costos económicos de la diabetes en los Estados
Unidos en 2002. Diabetes Care. 2003; 26 : 917-32. [ PubMed ]

6. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, Dietz WH, Vinicor F, Bales VS, Marks
JS. Prevalencia de obesidad, diabetes y factores de riesgo para la salud
relacionados con la obesidad, 2001. JAMA. 2003; 289 : 76–9. [ PubMed ]

7. Popkin BM. La dinámica reciente sugiere que países seleccionados se pongan

al día con la obesidad en los EE. UU. Soy J Clin Nutr. 2010; 91 : 284S –
288S. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]

8. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalencia y tendencias de la
obesidad en adultos estadounidenses, 1999–2008. JAMA 2010; 303 : 235–
41. [ PubMed ]

9. Diabetes tipo 2 en niños y adolescentes. Asociación Americana de Diabetes

Diabetes Care. 2000; 23 : 381–9. [ PubMed ]

10. Koh-Banerjee P, Wang Y, Hu FB, Spiegelman D, Willett WC, Rimm

EB. Cambios en el peso corporal y la distribución de la grasa corporal como
factores de riesgo para la diabetes clínica en hombres estadounidenses. Soy J
Epidemiol. 2004; 159 : 1150–9. [ PubMed ]

11. Muoio DM, Newgard CB. Mecanismos de la enfermedad: mecanismos

moleculares y metabólicos de resistencia a la insulina e insuficiencia de células
beta en la diabetes tipo 2. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008; 9 : 193–205. [ PubMed ]

12. [consultado el 21 de julio de

2011]; http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/statistics/#Pre-diabetesY20 .

13. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Factores de
riesgo cardiovascular en individuos prediabéticos confirmados. ¿El reloj para la
enfermedad coronaria comienza a pasar antes del inicio de la diabetes
clínica? JAMA 1990; 263 : 2893–8. [ PubMed ]

14. Gillies CL, Abrams KR, Lambert PC, Cooper NJ, Sutton AJ, Hsu RT, Khunti K.
Intervenciones farmacológicas y de estilo de vida para prevenir o retrasar la
diabetes tipo 2 en personas con intolerancia a la glucosa: revisión sistemática y
metanálisis. BMJ. 2007; 334 : 299. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]

15. Mertz W, Schwarz K. Relación de la tolerancia a la glucosa con la intolerancia

a la glucosa intravenosa de ratas en las dietas almacenadas. Soy J
Physiol. 1959; 196 : 614-618. [ PubMed ]
16. Jeejeebhoy KN, Chu RC, Marliss EB, Greenberg GR, Bruce-Robertson A.
Deficiencia de cromo, intolerancia a la glucosa y neuropatía revertida por
suplementos de cromo, en un paciente que recibe nutrición parenteral total a largo
plazo. Soy J Clin Nutr. 1977; 30 : 531–8. [ PubMed ]

17. Freund H, Atamian S, Fischer JE. Deficiencia de cromo durante la nutrición

parenteral total. JAMA 1979; 241 : 496–8. [ PubMed ]

18. Di Bona KR, Love S, Rhodes NR, McAdory D, Sinha SH, Kern N, Kent J,
Strickland J, Wilson A, Beaird J, Ramage J, Rasco JF, Vincent JB. El cromo no es
un oligoelemento esencial para los mamíferos: los efectos de una dieta "baja en
cromo". J Biol Inorg Chem. 2011; 16 : 381–90. [ PubMed ]

19. Wang ZQ, Cefalu WT. Conceptos actuales sobre la suplementación con cromo
en diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina. Curr Diab Rep. 2010; 10 : 145–
51. [ PubMed ]

20. Hummel M, Standl E, Schnell O. Cromo en enfermedades metabólicas y

cardiovasculares. Horm Metab Res. 2007; 39 : 743-51. [ PubMed ]

21. Vincent JB. Cromo: ¿celebrar 50 años como elemento esencial? Dalton
Trans. 2010; 39 : 3787–94. [ PubMed ]

22. Lau FC, Bagchi M, Sen CK, Bagchi D. Base nutrigenómica de los efectos
beneficiosos del cromo (III) sobre la obesidad y la diabetes. Mol Cell
Biochem. 2008; 317 : 1–10. [ PubMed ]

23. Balk EM, Tatsioni A, Lichtenstein AH, Lau J, Pittas AG. Efecto de la
suplementación con cromo sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos: una
revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios. Cuidado de la
diabetes. 2007; 30 : 2154–63. [ PubMed ]

24. Kleefstra N, Houweling ST, Bilo HJ. Efecto de la suplementación con cromo
sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos: una revisión sistemática de
ensayos controlados aleatorios. Cuidado de la diabetes. 2007; 30 :
e102. respuesta del autor e103. [ PubMed ]

25. Kleefstra N, Houweling ST, Jansman FG, Groenier KH, Gans RO, Meyboom-de
Jong B, Bakker SJ, Bilo HJ. El tratamiento con cromo no tiene efecto en pacientes
con diabetes tipo 2 mal controlada y tratada con insulina en una población
occidental obesa: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo. Cuidado de la diabetes. 2006; 29 : 521–5. [ PubMed ]
26. Wang ZQ, Qin J, Martin J, Zhang XH, Sereda O, Anderson RA, Pinsonat P,
Cefalu WT. El fenotipo de los sujetos con diabetes mellitus tipo 2 puede determinar
la respuesta clínica a la suplementación con cromo. Metabolismo. 2007; 56 : 1652–
5. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ]

27. Saltiel AR, Kahn CR. Señalización de insulina y la regulación del metabolismo
de glucosa y lípidos. Naturaleza. 2001; 414 : 799–806. [ PubMed ]

28. Myers MG, Jr, White MF. Los nuevos elementos de señalización de
insulina. Receptor de insulina sustrato-1 y proteínas con dominios
SH2. Diabetes. 1993; 42 : 643–50. [ PubMed ]

29. Yamamoto A, Wada O, Ono T. Una sustancia ligante al cromo de bajo peso
molecular en mamíferos. Toxicol Appl Pharmacol. 1981; 59 : 515–23. [ PubMed ]

30. Yamamoto A, Wada O, Ono T. Aislamiento de un compuesto de cromo

biológicamente activo de bajo peso molecular de hígado de conejo. Eur J
Biochem. 1987; 165 : 627-31. [ PubMed ]

31. Davis CM, Vincent JB. El oligopéptido de cromo activa la actividad del receptor
de insulina tirosina quinasa. Bioquímica. 1997; 36 : 4382-5. [ PubMed ]

32. Yamamoto A, Wada O, Manabe S. Evidencia de que el cromo es un factor

esencial para la actividad biológica de la sustancia ligante al cromo de bajo peso
molecular. Biochem Biophys Res Commun. 1989; 163 : 189–93. [ PubMed ]

33. Vincent JB. Búsqueda del mecanismo molecular de la acción del cromo y su
relación con la diabetes. Nutr Rev. 2000; 58 : 67-72. [ PubMed ]

34. Vincent JB. Avances recientes en la bioquímica nutricional del cromo

trivalente. Proc Nutr Soc. 2004; 63 : 41–7. [ PubMed ]

35. Vincent JB. La bioquímica del cromo. J Nutr. 2000; 130 : 715–8. [ PubMed ]

36. Chen Y, Watson HM, Gao J, Sinha SH, Cassady CJ, Vincent
JB. Caracterización del componente orgánico de la sustancia de unión al cromo de
bajo peso molecular y su unión al cromo. J Nutr. 2011; 141 : 1225-1232. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ]

37. Wang H, Kruszewski A, Brautigan DL. El cromo celular mejora la activación de

la quinasa receptora de insulina. Bioquímica. 2005; 44 : 8167–75. [ PubMed ]

38. Mackowiak P, Krejpcio Z, Sassek M, Kaczmarek P, Hertig I, Chmielewska J,

Wojciechowicz T, Szczepankiewicz D, Wieczorek D, Szymusiak H, Nowak
KW. Evaluación de la actividad de unión y señalización de insulina de complejos
de cromo (III) recién sintetizados in vitro. Informe Mol Med. 2010; 3 : 347-
53. [ PubMed ]

39. Yang X, Li SY, Dong F, Ren J, Sreejayan N. Efectos sensibilizadores a la

insulina y reductores del colesterol del cromo (D-fenilalanina) 3. J Inorg
Biochem. 2006; 100 : 1187-1193. [ PubMed ]

40. Wang ZQ, Zhang XH, Russell JC, Hulver M, Cefalu WT. El picolinato de cromo
mejora la señalización de la insulina celular del músculo esquelético in vivo en
ratas obesas JCR resistentes a la insulina: LA-cp. J Nutr. 2006; 136 : 415–
20. [ PubMed ]

41. Yang X, Palanichamy K, Ontko AC, Rao MN, Fang CX, Ren J, Sreejayan N. Un
nuevo complejo de cromo sintético: el cromo (fenilalanina) 3 mejora la capacidad
de respuesta a la insulina y reduce la tolerancia a la glucosa en todo el
cuerpo. FEBS Lett. 2005; 579 : 1458–64. [ PubMed ]

42. Sreejayan N, Dong F, Kandadi MR, Yang X, Ren J. El cromo alivia la

intolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y el estrés hepático ER en
ratones obesos. Obesidad (Silver Spring) 2008; 16 : 1331–7. [ PubMed ]

43. Dong F, Kandadi MR, Ren J, Sreejayan N. La suplementación con cromo (D-
fenilalanina) 3 altera la eliminación de glucosa, la señalización de la insulina y la
translocación de la membrana del transportador-4 de glucosa en ratones
resistentes a la insulina. J Nutr. 2008; 138 : 1846-1851. [ PubMed ]

44. Kandadi MR, Unnikrishnan MK, Warrier AK, Du M, Ren J, Sreejayan N. El

cromo (D-fenilalanina) 3 alivia la alta resistencia a la insulina inducida por la grasa
y las anormalidades lipídicas. J Inorg Biochem. 2011; 105 : 58-62. [ Artículo
gratuito de PMC ] [ PubMed ]

45. Cefalu WT, Wang ZQ, Zhang XH, Baldor LC, Russell JC. El picolinato de
cromo oral mejora el metabolismo de carbohidratos y lípidos y aumenta la
translocación de Glut-4 del músculo esquelético en ratas obesas,
hiperinsulinémicas (corpulentas JCR-LA). J Nutr. 2002; 132 : 1107–14. [ PubMed ]

46. Penumathsa SV, Thirunavukkarasu M, Samuel SM, Zhan L, Maulik G, Bagchi

M, Bagchi D, Maulik N. El tratamiento con cromo unido a niacina induce la
translocación miocárdi