Enfoque Dietético en Las Nefropatías: Denis Fouque - William E. Mitch

61 Enfoque dietético
en las nefropatías
Denis Fouque | William E. Mitch
ÍNDICE DEL CAPÍTULO
JUSTIFICACIÓN DE LA INTERVENCIÓN Pérdidas externas de proteínas, 1968

DIETÉTICA EN LA ENFERMEDAD RENAL Balance electrolítico alterado, 1968
CRÓNICA, 1956 Hiperparatiroidismo, 1968
Influencias dietéticas de las proteínas EVALUACIÓN DE LAS RESERVAS PROTEICAS
en la función renal, 1958 EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA, 1968
Proteínas en la dieta, inflamación renal y estrés Balance de nitrógeno, 1968
oxidativo, 1958
Tasa de generación de nitrógeno ureico, 1969
Respuestas de la función renal a las diferentes
Albúmina sérica y malnutrición, 1969
fuentes de proteínas en la dieta, 1959
Dieta, lípidos y riesgo cardiovascular, 1970
RENOVACIÓN DE LOS PRODUCTOS
NITROGENADOS EN EL SÍNDROME URÉMICO Transferrina sérica, prealbúmina, complemento
CRÓNICO, 1959 y factor de crecimiento insulínico 1, 1970
Urea, 1959 Antropometría, 1971
Creatinina, 1961 Inicio temprano de diálisis, 1971
Ácido úrico, 1961 Niveles plasmáticos de aminoácidos
y cetoácidos libres, 1971
Amoníaco, 1962
ENFERMEDAD RENAL Y COMPONENTES
Otros compuestos nitrogenados en orina, 1962
ESPECÍFICOS DE LA DIETA, 1973
Nitrógeno fecal, 1962
Energía, 1973
Excreción total del nitrógeno no ureico, 1962
Factores dietéticos, 1974
Pérdidas cutáneas de nitrógeno, 1963
Proteínas, fosfatos y factor de crecimiento
Otras moléculas medianas y microbiota de fibroblastos 23 (FGF-23), 1977
gastrointestinal, 1963
Ensayos clínicos aleatorizados
Resumen, 1963 y controlados, 1979
FACTORES QUE AUMENTAN Metaanálisis de dietas bajas en proteínas
LOS REQUERIMIENTOS PROTEICOS y progresión de la enfermedad renal, 1981
DE LA DIETA, 1963
Impacto nutricional y seguridad de las dietas
Acidosis metabólica, 1963 modificadas en la enfermedad renal
Sistema ubicuitina-proteasoma, 1964 crónica, 1982
Caspasa 3 y pérdida de proteínas Vitaminas y oligoelementos en el síndrome
musculares, 1965 urémico, 1983
Señales que desencadenan atrofia CONCLUSIONES, 1984
muscular, 1965
en el manejo de los pacientes con ERC? Obviamente, si no se

JUSTIFICACIÓN DE LA INTERVENCIÓN hace nada, los pacientes fallecen o comienzan con diálisis. Sin
DIETÉTICA EN LA ENFERMEDAD RENAL embargo, los pacientes con ERC, por lo general, presentan
CRÓNICA también presión sanguínea elevada y un inadecuado tratamiento
de la hipertensión, lo cual puede conducir a diferentes com-
En Estados Unidos hay evidencia, al igual que en el bien plicaciones vasculares. Incluso si los pacientes están en el primer
conocido aumento de la diabetes en todo el planeta, de que la escalón recomendado para el tratamiento de la hipertensión
incidencia de la enfermedad renal crónica (ERC) continúa (p. ej., bajo terapia diurética), pero no reducen su ingesta
incrementándose. ¿Qué se puede hacer frente a este aciago de sal, el efecto hipotensor de los diuréticos se perderá1. Los
futuro y por qué los aspectos nutricionales son tan importantes pacientes con ERC acumulan productos de desecho que surgen
1956 © 2018. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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CAPÍTULO 61 — Enfoque dietético en las nefropatías 1957
del metabolismo proteico y estos ejercen efectos tóxicos sobre más comprendidos son los efectos beneficiosos de corregir la
el organismo. Esto es relevante porque está bien establecido acidosis metabólica. Esta aumenta porque las dietas ricas en carne
que el control de la ingesta de proteínas ayuda a reducir las generan ácido, cuya excreción renal está disminuida en riñones
alteraciones metabólicas de estos pacientes2,3. Finalmente, se dañados y se ha visto que simplemente corrigiendo el nivel de
ha comunicado que el beneficio de inhibir el sistema renina- bicarbonato sérico mejora el metabolismo proteico y cálcico
angiotensina-aldosterona (SRAA) en la progresión de la ERC en pacientes con ERC; y, en la misma línea, existe evidencia
desaparece si la ingesta de fosfato y sal no se restringe4,5. Una vez acerca de que una reducción en la génesis de acidemia de origen
más, el tratamiento exitoso de los pacientes con ERC requiere dietético enlentece la progresión de la ERC14-19. Por consiguien-
el conocimiento de los factores dietéticos y el control de sus te, atender a la dieta de estos pacientes no solo es un ejercicio
excesos. El objetivo de este capítulo es el de proporcionar al intelectual, sino que puede ocasionar rápidos y prolongados
lector una comprensión de las alteraciones metabólicas asociadas beneficios para ellos mientras la atención se centre en garantizar
a la ERC y proveerle de herramientas para saber cómo atajar la suficiencia global de la dieta20.
estos problemas. Se le procurarán demostraciones concretas de Como ejemplo de la importancia de la manipulación dietética,
cómo el control de la ingesta proteica es un paso efectivo para consideremos la dieta mediterránea. Esta dieta es rica en frutas,
tratar complicaciones asociadas a la ERC. legumbres, hortalizas, pescado, aceite de oliva e incluye un limita-
Aún no es totalmente conocida la influencia de la modificado consumo de vino tinto junto con las comidas. La dieta, además,
ción en la dieta sobre la pérdida progresiva de función renal que es baja en carnes rojas y grasa animal; sus beneficios incluyen una
es característica en la ERC6. Sin embargo, detener o enlentecer reducida susceptibilidad a la enfermedad cardiovascular (ECV),
la progresión no es la única razón a la hora de diseñar e imple- con una esperanza de vida mayor. Existe actualmente evidencia
mentar una dieta práctica y eficaz para los pacientes con ERC. acumulada de que esta dieta podría producir otro tipo de
Otras razones incluyen corregir la acidosis, reducir la pérdida acciones protectoras. Por ejemplo, a pesar de las notables
de las reservas de proteínas, suprimir la enfermedad ósea de diferencias en las preferencias dietéticas en países de América
origen urémico, mejorar el tratamiento de la hipertensión y Latina, China e India, el consumo de carne ha sido asociado
reducir el acúmulo de productos de degradación procedentes a un mayor riesgo de demencia, mientras que la sustitución
de los alimentos o del catabolismo proteico de los músculos y de de la carne por pescado en las dietas la puede prevenir 21.
otros órganos. En resumen, la modificación de la dieta puede Además de la carne, la dieta mediterránea posee propiedades
o no enlentecer la pérdida de filtrado glomerular, pero diseñar antiinflamatorias que podrían ser valiosas para pacientes con
una dieta y facilitar instrucciones acerca de la manipulación de diabetes y/o obesidad22. Otro ejemplo: el consumo de aceite de
algunos alimentos reduce el acúmulo de productos tóxicos, lo oliva está asociado a una reducción en el grosor de la íntima-
cual en sí mismo puede retrasar el inicio de la diálisis. media de la arteria carótida que conduce a un elevado riesgo de
¿Cómo puede afectar una intervención nutricional selectiva desarrollar ECV, en parte porque la dieta reduce los niveles de
a la salud y a la enfermedad? Hay países y regiones en el mundo proteína C reactiva y de las lipoproteínas oxidadas de colesterol
que tienen una cocina de larga tradición y con una buena educa- de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein)23,24. De hecho, una
ción acerca de su papel en la salud y en la enfermedad. En otros revisión sistemática de más de 500.000 adultos mostró cómo la
países, existe una mínima atención sobre la educación dietética. adherencia a la dieta mediterránea reduce la mortalidad global
Por ejemplo, algunas personas de ciertos países manifiestan en un 9%, la mortalidad por causa cardiovascular en un 9%, la
poco interés en el control del exceso de fosfatos, lo cual es de mortalidad por causa oncológica en un 6% y las enfermedades
primordial importancia en el desarrollo de la enfermedad ósea de Parkinson y Alzheimer en un 13%25. Estos beneficios positivos
de origen urémico; o incluso yendo más allá: ha habido un drás- también suceden con un aumento en la ingesta de pescado. He
tico aumento de los aditivos ricos en fosfatos de los alimentos y cols. han reportado que, por cada incremento en la ingesta de
procesados en los últimos diez años7-11. De forma similar, ha habi- pescado de 20 g al día, hay una reducción del 7% en el riesgo
do una falta de atención en el sodio añadido (sal) a los alimentos, de mortalidad cardiovascular26. Por el contrario, un aumento
incluso aunque la hipertensión arterial (HTA) en los pacientes del consumo de carne roja y/o carne procesada en los Estados
con ERC está habitualmente mal controlada, constituyendo un Unidos está asociado a un aumento en la mortalidad global,
desafío su manejo, a pesar de la disponibilidad de una panoplia incluyendo un alza en la mortalidad por cáncer y/o por ECV de
de medicamentos12. En suma, existe una innegable correlación un 10% a un 30% (comparando el quintil más bajo de ingesta
entre el consumo de una serie de dietas y mortalidad, pudiendo de carne con el más alto)27-29. En un análisis del Nurse’s Health
protegerse a los pacientes con una mínima atención sobre ciertos Study en Estados Unidos, los pacientes con ECV previa que
aspectos nutricionales. Por ejemplo, la paradoja francesa y la dieta cambiaron su dieta a una de tipo mediterráneo tuvieron una
mediterránea están entre los patrones dietéticos demostrados menor mortalidad global28. Parecidos efectos beneficiosos se
que proveen beneficios nutricionales positivos, aunque estas notificaron a partir de los resultados de una cohorte sueca de
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dietas están poco estudiadas en cuanto a esclarecer mecanismos hombres mayores: consumir una dieta mediterránea se asoció
que puedan afectar positivamente a la salud de la población13. a un menor riesgo de desarrollar ERC y, para pacientes con
Otros ejemplos de los efectos protectores de la dieta incluyen la ERC previa, la supervivencia mejoró29. En conjunto, estos des-
ingesta diaria de pequeñas cantidades de ciertos vinos o supues- cubrimientos demuestran cómo de importante puede ser la
tos nutrientes anticáncer. No se sabe si estos factores disminuyen selección de nutrientes en términos de la mejoría de la salud de
el riesgo de mortalidad ni cómo, ni si este beneficio se pudiera pacientes con y sin ERC. En este capítulo se tratará cómo una
extender a pacientes con diferentes tipos de enfermedades. dieta renal especializada puede proteger a pacientes con ERC de
¿Podemos desarrollar dietas que contrarresten los mecanismos las consecuencias de las alteraciones metabólicas y de la pérdida
que subyacen a estas condiciones? Sirva de ejemplo que en progresiva de función renal. Asimismo, se mostrarán métodos de
pacientes con ERC existe una gran evidencia de que la excreción monitorización de la adherencia y de la seguridad de las dietas.
de productos tóxicos derivados de la urea está afectada y que el La necesidad de manipular la dieta y el abordaje usado para
acúmulo de estos desechos conduce a los síntomas urémicos. Este cumplir este objetivo dependerá del nivel de insuficiencia renal
problema puede ser encarado simplemente limitando la ingesta o del estadio de ERC del paciente. Esto incide en la cuestión
de proteínas en la dieta, lo que disminuye enormemente los de cómo medir o evaluar el grado de ERC. La clasificación más
niveles altos de este tipo de productos metabólicos. Incluso ampliamente utilizada fue desarrollada por la National Kidney
1958 SECCIÓN IX — MANEJO CONSERVADOR DE LA ENFERMEDAD RENAL
sido atribuidas a un número de mecanismos que aumentan la

Tabla 61.1 Estadios de enfermedad renal TFG, induciendo o incrementando la proteinuria y conduciendo
a glomeruloesclerosis e insuficiencia renal. Entre los potenciales
Estadio TFG (ml/
factores implicados hay hormonas (glucagón, insulina, factor
ERC Descripción min/1,73 m2)
de crecimiento 1 relacionado con insulina, angiotensina II),
1 Daño renal (p. ej., albuminuria) ≥90 citocinas (prostaglandinas) y quininas40-43. El transporte intra-
con TFG normal o aumentada rrenal de sodio puede también estar involucrado a través del
2 Daño renal (p. ej., albuminuria) 60-89 cotransportador proximal Na-aminoácido, cuya actividad está
con TFG levemente reducida aumentada en respuesta al aumento de aminoácidos filtrados,
3 TFG moderadamente reducida 30-59 lo que estimula el feedback tubuloglomerular, con aumento de
4 TFG severamente reducida 15-29 la TFG44. Alternativamente, la restricción proteica de la dieta
5 Insuficiencia renal <15 en ratas reduce o corrige muchos de los cambios en la hemodi-
námica renal observados tras nefrectomías subtotales de 5/645.
ERC, enfermedad renal crónica; TFG, tasa de filtración glomerular. Esto es relevante porque estudios de micropunción han aportado
Adaptada de National Kidney Foundation: K/DOQI clinical evidencia de que el aumento en la TFG de una sola nefrona y el
practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, incremento en las presiones capilares glomerulares y transcapi-
classification, and stratification. Am J Kidney Dis 39(Suppl 1):
lares encontrados en la ERC explican la aceleración de la lesión
S1-S266, 2002.
glomerular45. Estudios en ratas con menores grados de ablación
renal han mostrado que una dieta baja en proteínas reduce de
forma consistente la hiperfiltración y retrasa la aparición de pro
Foundation (NKF) y el comité Kidney Disease Outcomes Qua- teinuria y de fibrosis glomerular38,46. El mecanismo propuesto
lity Initiative (KDOQI) (tabla 61.1). Cabe destacar que incluso para esta respuesta versa sobre que una dieta con solo el 6% de
personas con bajo riesgo de desarrollar ERC progresiva pueden proteínas reduce la hipertensión glomerular mediante la cons-
desarrollar algunas de sus complicaciones30. Los resultados de tricción de la arteriola aferente, lo cual lleva a un menor flujo
base del estudio multicéntrico sobre modificación de la dieta glomerular plasmático y menor grado de proteinuria.
en la enfermedad renal (Modification of Diet in Renal Disease,
MDRD) fueron revisados para elaborar un método de evaluación
del grado de daño renal en pacientes con ERC. Primero, el daño PROTEÍNAS EN LA DIETA, INFLAMACIÓN RENAL
renal fue definido como albuminuria anormal persistente en Y ESTRÉS OXIDATIVO
dos ocasiones; segundo, fue necesario medir la tasa de filtración
La ingesta proteica y el tránsito proteico a través del riñón causa n
glomerular (TFG) o estimarla con ecuaciones basadas en los
hipermetabolismo y estrés oxidativo47,48. La restricción dietética al
resultados del estudio MDRD o derivadas de la creatinina o
12% de proteínas disminuye el consumo de oxígeno y la produc-
incluso de la cistatina C31,32. Las variables utilizadas para estimar
ción de amoníaco en un 50% comparado con una dieta con 40%
la TFG están basadas en ecuaciones que cuentan con las dife-
de proteínas48,49. Esta respuesta ha sido atribuida al descenso en
rencias en la TFG medida según edad, creatinina sérica, género
la cantidad neta de sodio reabsorbido. En el riñón, una dieta baja
y raza, aunque la precisión de este método mejora claramente
en proteínas tiene el potencial de ejercer un efecto antifibróti-
cuando la TFG estimada es menor a 60 ml/min/1,73 m2 32.
co. Por ejemplo, Nakayama y cols. han reportado que la expre-
Aunque esta estadificación es útil, adolece de varias limitaciones.
sión de fibronectina y el factor de crecimiento transformante β
Primero, la ecuación se basa en individuos de los Estados Unidos
(TGF- β ,transforming growth factor-β) en los riñones de ratas
con enfermedad renal establecida, por lo que podría no ser
tratadas con adriamicina se reduce considerablemente si la
aplicable a pacientes de otras partes del mundo. Por ejemplo,
dieta contiene un 6% de proteínas frente a los resultados de
se ha visto que no es precisa en los pacientes chinos que fueron
las que tenían una dieta estándar con el 20% de proteínas50.
evaluados33,34. Segundo, la precisión de la ecuación del MDRD es
El TGF-β, un potente agente profibrótico, disminuye con
débil para TFG estimadas iguales o mayores a 60 ml/min/1,73
una dieta baja en proteínas. Por otra parte, también se ha visto
m2. Tercero, los límites para los estadios de ERC en las distintas
que un suplemento de L-arginina aumenta la propensión de
categorías fueron algo arbitrarios. Como en otras funciones
una dieta baja en proteínas (6%) para reducir la expresión
biológicas continuas, por ejemplo la presión arterial, no existen
glomerular de TGF-β, fibronectina y el inhibidor del activador
umbrales absolutos. Cuarto, ciertos tratamientos pueden reducir
de plasminógeno 1 (PAI-1) en un modelo de glomerulonefritis
de forma aguda la TFG estimada (p. ej. comenzar con un diu-
inmune 51. De forma patente, esta respuesta apareció inde-
rético para tratar la hipertensión), llevando a una inadecuada
pendientemente del metabolismo del óxido nítrico. Es más,
determinación del estadio de ERC para el paciente, incluso no
el máximo bloqueo de angiotensina II por inhibidores de la
habiendo un daño renal a largo plazo. No obstante, el sistema
enzima convertidora de angiotensina (IECA) o por antagonis-
de clasificación de NFK KDOQI es sencillo de usar y debería
tas del receptor de angiotensina II (ARA II) causó solo un
ayudar a identificar individuos en los cuales las intervenciones,
45% menos de expresión de los genes de TGF-β y de proteína
incluyendo los cambios en la dieta, puedan llevar a una mejoría
urinaria, mientras que una dieta baja en proteínas ocasionó
en sus resultados de salud.
una reducción de un 20% más en la expresión y producción
de TGF-β51. Existió un descenso similar en la expresión y acti-
INFLUENCIAS DIETÉTICAS DE LAS PROTEÍNAS vación de fibronectina y PAI-1. Por tanto, una reducción en
EN LA FUNCIÓN RENAL los mediadores profibróticos está asociada a una concomitante
reducción de la proteinuria.
Existe una amplia evidencia de que un aumento en la ingesta Tovar-Palacio y cols. estudiaron ratas obesas Zucker para deter-
proteica o la infusión de aminoácidos alteran la hemodinámica minar los efectos de diferentes cantidades y tipos de proteínas
renal, lo cual podría afectar a la función renal de animales con en la función renal52. Durante 2 meses, las ratas con función
enfermedad renal experimental35-39. Las respuestas hemodiná- renal normal fueron alimentadas con caseína o proteína de
micas que se dan a los cambios en las proteínas de la dieta han soja en cantidades del 20%, 30% o 45% de su ingesta diaria. La
excreción urinaria de peróxido de hidrógeno, un marcador de en sujetos con función renal normal. En pacientes con ERC, sin
estrés oxidativo, aumentó en paralelo al aumento de la ingesta embargo, el acúmulo de productos nitrogenados o sus derivados
proteica. Para la misma cantidad de proteína de la dieta, los en los diferentes fluidos corporales también debe ser medido.
cambios en la función renal fueron consistentemente menores Estos productos no son convertidos en proteínas, pero pueden
con las fuentes vegetales de proteínas frente a las proteínas de ser acumulados en el organismo causando síntomas urémicos,
origen animal. La proteinuria fue menor en el grupo de 20% de conclusión que se sustenta en la observación de que reduciendo
proteínas de soja y la expresión renal de genes involucrados en la la cantidad de productos tóxicos con la restricción proteica en
inflamación (interleucina 6 [IL-6], factor α de necrosis tumoral la dieta o mediante diálisis se obtiene una mejora en la sinto
[TNF-α]), en el metabolismo lipídico (proteína reguladora del matología58. Por tanto, la ERC es un estado de intolerancia pro-
elemento de unión de esterol 1 [SREBP-1], la sintasa de ácido teica debido a que los síntomas ocasionados por los productos de
graso [FAS]), en la producción de matriz (p. ej., colágeno tipo IV) desecho están generados por el catabolismo de las proteínas de la
y la fibrosis (p. ej., TGF-β) fueron menores en la dieta de soja dieta y/o por depósitos proteicos del organismo.
del 20% y mayores en la de caseína del 45%. Estos resultados
apoyan firmemente los efectos deletéreos de la ingesta elevada
de caseína y el efecto nefroprotector que aparece en respuesta UREA
a la dieta baja en proteínas de origen vegetal52.
La urea es el principal producto de desecho que se acumula
en pacientes con ERC59. Una vez producida, la urea (u otros
RESPUESTAS DE LA FUNCIÓN RENAL A LAS DIFERENTES productos de desecho) tiene tres destinos: se excreta, se acumu-
FUENTES DE PROTEÍNAS EN LA DIETA la en los líquidos corporales o se degrada. Dado que la ingesta
de proteínas está directa y estrechamente correlacionada con la
Basándose en la observación de que los vegetarianos tienen producción de urea, la gravedad de la uremia puede estimarse
menores TFG que los omnívoros, Margetts, Wiseman y Williams a partir de la concentración sérica en estado estacionario del
y cols. probaron diferentes fuentes de proteínas de animales o nitrógeno ureico (BUN)60. El BUN se calcula reorganizando la
de origen vegetal (caseína o soja) en ratas con función renal fórmula del aclaramiento de la siguiente manera. La produc-
estable53-55. Fueron estudiadas ambas dietas: normal (24%) y ción de urea menos su degradación produce el BUN en estado
moderadamente baja (12%) en proteínas de cada fuente de estacionario cuando la diferencia se divide por el aclaramiento
proteica. Tras 3 meses, se encontraron glomeruloesclerosis y dila- de urea61. Alternativamente, el BUN en estado estacionario
tación tubular más pronunciadamente en las ratas alimentadas se puede estimar a partir de las proteínas de la dieta. Esto es
con caseína que con soja. El grado de proteinuria fue mayor en posible porque la proteína es un 16% de nitrógeno (valor pro-
el grupo de dieta con 24% de caseína que en los de 12%, pero medio). Si el nitrógeno no ureico (0,031 g N/kg/día) se resta
menor en el de 24% de soja y el más bajo en las ratas alimentadas del nitrógeno dietético, la diferencia, dividida por la depuración
con dieta con 12% de soja. No hubo diferencias significativas de la urea, produce el BUN en estado estacionario61. El cálculo
en la severidad de la proteinuria ni en las lesiones histológicas supone que la depuración de la urea es independiente de la
en el grupo de 24% frente al de 12% de soja55. Aunque estos concentración plasmática, lo que es una suposición razonable
resultados son convincentes, hay diferencias en la digestibilidad para la ERC.
de las proteínas, haciendo posible que simplemente la absorción El BUN en estado estacionario es útil porque expresa la grave-
de las proteínas vegetales fuese menor (≈10% más baja) en las dad de la función renal deteriorada en términos de acumulación
ratas alimentadas con esta dieta. Esto reduciría la verdadera de residuos nitrogenados. El concepto clave es que la concentra-
cantidad de proteína comparada con los resultados de las dietas ción en estado estacionario en la sangre de cualquier producto
basadas en caseína. En los seres humanos, la digestibilidad y el de desecho que contenga nitrógeno (derivado de proteínas de
contenido en fibra de las dietas vegetarianas podría también la dieta o del catabolismo proteico) aumentará paralelamente
cambiar la absorción de fósforo, su excreción y los niveles séricos al aumento del BUN59,61-63. Dado que la excreción de nitrógeno
del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-23), factores que ureico en personas sanas varía directamente con la ingesta
pueden causar afectación renal, como demostraron Moe y cols.56. proteica, la producción neta de urea o la tasa de aparición de
Esto también puede ser relevante en los problemas de pacientes urea es la cantidad principal a considerar cuando se prescribe
con ERC debido a que el contenido en fibra de la dieta puede una dieta para pacientes con ERC (fig. 61.1). En esta figura,
estar relacionado con inflamación sistémica. Los participantes el equilibrio de nitrógeno y la urea presente en la orina se
en la encuesta nacional de salud y evaluación de nutrición III presentan en función de la ingesta de nitrógeno en pacientes
(National Health and Nutrition Evaluation Survey III, NHANES III) con ERC alimentados con cantidades variables de proteínas
con ERC se relacionaron más frecuentemente con presentar en la dieta, de aproximadamente 12-90 g de proteína/día. Se
una dieta elevada en fibra y, de forma relevante, con una determinó que los pacientes que recibieron menos de 4 g de
reducción en la mortalidad de cualquier causa57. nitrógeno al día estaban en equilibrio de nitrógeno neutro
o negativo. En los pacientes alimentados con más de 4 g de
nitrógeno/día, la excreción de nitrógeno ureico en estado
RENOVACIÓN DE LOS PRODUCTOS estacionario es igual al incremento en la ingesta de nitrógeno
NITROGENADOS EN EL SÍNDROME por encima de la cantidad requerida para lograr un equilibrio
URÉMICO CRÓNICO neutro de nitrógeno.
La generación de urea se calcula como la suma de la urea
Por definición, los adultos con un balance neutro proteico excretada y acumulada 59,61-63. Proporciona un método para
tienen las mismas tasas de síntesis de proteínas que de degrada- estimar la ingesta de nitrógeno (principalmente proteína) en
ción, mientras que los niños en edad de crecimiento tienen un personas con o sin enfermedad renal. Para los pacientes some-
balance proteico positivo, es decir, su síntesis proteica excede a tidos a diálisis, la renovación de urea se ha etiquetado como
la degradación de proteínas. El balance de nitrógeno, por tanto, generación de urea o tasa catabólica de proteínas (TCP)64. Se
provee información acerca del metabolismo proteico. Se calcula calcula como la suma de urea excretada y eliminada por diálisis
como la diferencia entre la ingesta y la excreción de nitrógeno más los cambios en el compartimento corporal de urea. Estos
Figura 61.1 Balance de nitrógeno y urea urinaria en función de la ingesta de nitrógeno en sujetos con síndrome urémico crónico alimentados
con cantidades variables de proteínas en la dieta. Todos los sujetos que recibieron menos de 4 g de nitrógeno/día presentaban un equilibrio de
nitrógeno neutro o negativo y la excreción de urea tiende a estabilizarse en un valor bajo. En sujetos que reciben más de 4 g de nitrógeno/día, la
excreción de nitrógeno ureico en estado estacionario es igual al incremento en la ingesta de nitrógeno por encima de la cantidad requerida para
lograr un equilibrio de nitrógeno neutro. (De Cottini EP, Gallina DK, Dominguez JM: Urea excretion in adult humans with varying degrees of kidney
malfunction fed milk, egg, or an amino acid mixture: assessment of nitrogen balance. J Nutr 102:11-10, 1973.)
factores son similares a los de la tasa de aparición de urea. La Con estas técnicas, la tasa de producción de urea excede la tasa
tasa catabólica proteica es un término engañoso, sin embargo, de excreción en fase estacionaria tanto en sujetos normales
porque la tasa de catabolismo proteico es mucho mayor que la como en urémicos. La diferencia es debida a la degradación
tasa de aparición de urea. Específicamente, los procesos diarios de la urea por las ureasas bacterianas presentes en el tracto gas-
de síntesis y degradación de proteínas en células ascienden a trointestinal69. Curiosamente, la tasa de degradación de urea en
45 a 55 g de nitrógeno por día65,66. Esta cantidad de proteína adultos sanos con una dieta de alrededor de 90 g de proteínas
es equivalente a la síntesis y degradación de 280 a 350 g/día de al día promedia unos 3,6 g/día de nitrógeno, un valor similar al
proteína o más de 1 kg de músculo (se supone que el músculo es que presentan los pacientes con ERC. Otro medio para evaluar
20% de proteína). Por lo tanto, la TCP no mide el catabolismo la degradación de urea es expresarla como aclaramiento extra-
proteico de todo el cuerpo, aunque el principio de conservación rrenal de urea, lo cual se calcula como la tasa de degradación
de masas indica que el nitrógeno resultante del nitrógeno dieté- de urea dividida por la concentración de urea plasmática. De
tico más la diferencia entre la síntesis y la degradación total de forma notable, para adultos sanos, el aclaramiento extrarre-
proteínas del cuerpo da como resultado la cantidad de nitrógeno nal de urea es alrededor de 24 l/día69,70. Si el mismo valor de
residual producido diariamente. Además de las proteínas en la aclaramiento estuviera presente en pacientes con un elevado
dieta, los factores que influyen en el metabolismo de la urea nitrógeno ureico en sangre, la cantidad de amoníaco derivado
incluyen la depleción de volumen por diuréticos, que produce de la producción de urea sería muy alto. Valores elevados de
reabsorción pasiva de urea67. En segundo lugar, la depleción de amoníaco no aparecen en la ERC (v. más adelante)71. Esto significa
sodio hace que la tasa de generación de urea se eleve en animales que el aclaramiento extrarrenal de urea en pacientes con ERC
y seres humanos67,68. El mecanismo para la estimulación de la debe ser enormemente reducido. Por ejemplo, en pacientes
producción de urea con depleción de sodio es desconocido, tratados con dietas bajas en proteínas suplementadas con ami-
pero aparentemente no requiere glucocorticoides68. noácidos o análogos α-ceto o α-hidroxi, el aclaramiento renal
es de menos de 4 l/día71,72. Ya que la cantidad de nitrógeno
PRODUCCIÓN Y DEGRADACIÓN DE UREA disponible de la degradación de urea no es grande, la uremia
Las tasas precisas de producción y degradación de urea requie- crónica modifica presumiblemente la mucosa intestinal y limita
ren la medida de la desaparición en plasma de 14C o de 15N-urea. el acceso de la urea a las ureasas bacterianas. Sería posible que
un rápido aumento de la urea plasmática, como ocurre en con ERC, los autores encontraron que, al igual que con la urea,
pacientes con LRA (lesión renal aguda), incrementase la tasa la degradación de creatinina estaba directamente relacionada
de degradación de la urea. con la creatinina sérica y su producción80. De forma particular,
la tasa de aclaramiento extrarrenal de creatinina que midieron
estaba alrededor de solo 0,039 l/día, explicando por qué el meta-
CREATININA bolismo de creatinina se convierte en clínicamente relevante
solo cuando la concentración sérica de creatinina es alta. Un
La creatinina se forma mediante un proceso no enzimático que bajo aclaramiento extrarrenal también podría explicar por qué
deshidrata creatina y fosfocreatina para formar creatinina. La la degradación no ha sido detectada en humanos ni en animales
mayor reserva de creatina y fosfocreatina está en el músculo y con niveles normales de creatinina sérica y aclaramiento.
estas reservas, que son numerosas, se acumulan en el interior Fisiológicamente, el hallazgo de que la creatinina es degrada-
de la célula a través de un sistema de transporte activo. Dado da, y de que existe una disminución en la excreción en pacientes
que la producción de creatinina no es un proceso enzimático, con ERC, significa que la excreción de creatinina no es un índice
la tasa de renovación del compartimento es solo de un 1,7% al fiable de masa corporal magra en pacientes con ERC. La lenta
día. Prácticamente, esto significa que un cambio en la tasa de renovación tiene otra consecuencia fisiológica importante. Sig-
producción de creatinina no alcanzaría una fase estacionaria nifica que las conclusiones acerca de la influencia de la dieta en
hasta transcurridos 41 días73,74. La lentitud en el recambio de la los cambios de progresión de la ERC son inválidos cuando están
creatina-fosfocreatina es una razón importante para que la tasa basados en la concentración sérica de creatinina, salvo que hayan
de excreción de creatinina en 24 horas sirva como índice de transcurrido al menos 4 meses (3 vidas medias del recambio de
masa corporal magra. Por razones desconocidas, sin embargo, la creatina) tras cambios en la ingesta proteica84.
tasa de excreción de creatinina es altamente variable. Por ejem-
plo, fue necesario obtener 3 colecciones consecutivas de orina de
24 horas para medir la excreción de creatinina antes de obtener ÁCIDO ÚRICO
una estimación fidedigna de la masa corporal magra75-77. Otra
razón para la variación en el cálculo de la masa corporal magra El aclaramiento fraccional de ácido úrico aumenta de forma
a través de la excreción de creatinina es que la carne presente marcada con valores de TFG menores de 15 ml/min/1,73 m2
en la dieta modifica la excreción de creatinina: con dietas libres dado que la secreción está aumentada y hay una reducción en
en creatina, la excreción de creatinina cae alrededor del 15%77. la reabsorción del urato85. Además de esta adaptación, el nivel
Curiosamente, la excreción de creatinina no disminuye más de estacionario de excreción de ácido úrico en pacientes con
un 15% con dietas sin carne dado que la producción de creatina ERC avanzada cae aproximadamente a 100-300 mg/día (tasa
es estimulada por dietas bajas en creatina78. normal: 400-600 mg/día). Si la producción es constante, este
Además de la relación creatina-creatinina de la dieta y las hallazgo debería acompañarse de un mayor incremento en los
variaciones en la masa corporal magra, la edad es un factor niveles de ácido úrico séricos. Sin embargo, un nivel superior a
importante que afecta a la excreción de creatinina en adultos 10 mg/dl de ácido úrico en estos pacientes es poco frecuente
sanos 79. En orden descendente en importancia, la relación y, como ocurre con la urea y la creatinina, la explicación a
entre edad y excreción de creatinina es resultante de una este hallazgo es que existe una degradación extrarrenal del
reducción en la masa magra y de músculo, como una parte del ácido úrico86.
peso (el envejecimiento está asociado al aumento de la grasa Por ejemplo, Sorensen87 publicó sus resultados en experimen-
corporal) y la disminución del consumo de carne con la edad77. tos sobre el recambio del ácido úrico tras inyección intravenosa
En particular, los pacientes con ERC avanzada presentan una de ácido úrico radiomarcado. Se calculó que el aclaramiento
tasa de excreción de creatinina más baja que la prevista por extrarrenal de urato suponía hasta un 65% del ácido úrico
los cambios en su masa magra. Este déficit está causado por la producido por pacientes con insuficiencia renal. Las bacterias
degradación de la creatinina74,80,81. No obstante, esto ignora la de intestinales son probablemente responsables de la degradación
gradación de creatinina, cuando la tasa de producción de del ácido úrico porque la fracción de degradación de urato se
creatinina fue formalmente medida en pacientes con ERC, redujo del 22% al 3% en pacientes en tratamiento con estrep-
se encontró que era virtualmente la misma que la predicha tomicina y neomicina oral87. Dado que muchos compuestos se
para sujetos sanos de la misma edad, sexo y peso80. Por tanto, producen durante la degradación del ácido úrico (p. ej., amo-
la diferencia entre una producción normal de creatinina y la níaco, urea, alantoína), el aclaramiento extrarrenal de urato y
disminución en su excreción radica en la degradación de otros compuestos no elimina nitrógeno, sino que resulta simple-
la creatinina. mente en la acumulación de otros productos88. La degradación
La evidencia definitiva acerca de la degradación de la crea- de urato, sin embargo, contribuye al hecho de que haya una
tinina fue publicada por Jones y Burnett, quienes midieron baja incidencia de artritis gotosa o nefropatía (definida como
la desaparición de creatinina marcada con 14C en pacientes depósitos de urato rodeados de células inflamatorias y tejido
urémicos82. Detectaron radioactividad en productos del meta- fibroso) en los riñones de pacientes con ERC. Estos depósitos se
bolismo de la creatinina, incluyendo sarcosina (N-metilglicina), encuentran sobre todo en la médula renal de los pacientes con
N-metilhidantoína, creatina y dióxido de carbono. La descom- ERC de larga evolución. Hay pruebas de que concentraciones
posición de la creatinina es más bien debida a su degradación altas de ácido úrico contribuyen a la pérdida progresiva de la
por las bacterias intestinales dado que ha sido demostrado que función renal, sobre todo basadas en estudios experimentales
la flora obtenida de intestinos de sujetos sanos o de pacientes en roedores89. Sin embargo, la eficacia del tratamiento con
con ERC fácilmente degrada creatinina83. Los autores de este alopurinol a largo plazo como método para enlentecer la pro-
capítulo midieron el metabolismo de creatinina en sujetos gresión de ERC en pacientes con hiperuricemia no está esta-
urémicos bajo tratamiento antibiótico oral y no encontraron blecida. Estudios previos no encontraron beneficios, mientras
supresión de la degradación de la creatinina80. Por tanto, el lugar que otros estudios observaron un enlentecimiento de la pro-
de degradación de la creatinina es controvertido80. gresión con la administración de alopurinol90,91. Este hallazgo
Existe evidencia de que esta degradación está correlacionada podría estar ligado al papel patogénico del ácido úrico en la
con los niveles séricos de creatinina. De hecho, en pacientes enfermedad vascular92.
Johnson y cols. 92 reportaron que los humanos tienen un OTROS COMPUESTOS NITROGENADOS
mayor nivel sérico de ácido úrico que otros animales porque EN ORINA
tienen una mutación inválida en los genes de la uricasa (la
uricasa inicia la degradación del ácido úrico). Experimental- La diferencia entre el nitrógeno total en orina y el nitrógeno
mente, los investigadores demostraron que un mayor nivel ureico en orina se denomina nitrógeno no ureico, lo que incluye
de ácido úrico está asociado al desarrollo de hipertensión de el nitrógeno presente en el ácido úrico, péptidos, proteínas y
tipo sensible a la sal y que esto lleva a la enfermedad vascular93,94. creatinina61,63. En pacientes con proteinuria, el aclaramiento de
Cuando los investigadores trataron ratas con ácido oxónico, albúmina expresado como fracción de TFG varía entre el 0,3% y
el cual bloquea la actividad de la uricasa, los niveles séricos el 3% de más y, por lo general, el aclaramiento de proteínas cae
de ácido úrico aumentaron alrededor de 2 mg/dl y las ratas según la TFG decae, aunque otros factores pueden cambiar esta
desarrollaron insuficiencia renal progresiva, la cual fue ligada relación (p. ej., el daño glomerular)100-102. Por ejemplo, aumentar
al desarrollo de hipertrofia glomerular y cambios patológicos en la ingesta de proteínas de la dieta tiende a incrementar la protei-
las arteriolas renales. Estas alteraciones patológicas fueron sus- nuria en pacientes con síndrome nefrótico, mientras que la res-
tancialmente mejoradas con la administración de alopurinol o tricción proteica de la dieta la reduce101,103-106. Algunos fármacos
con el tratamiento con diuréticos uricosúricos. A partir de estos también modifican el grado de proteinuria; esta generalmente
resultados, es interesante anotar que Fessel eliminó del estudio a disminuye cuando la presión sanguínea se reduce, especialmen
pacientes con hipertensión grave cuando analizó los efectos de nive- te con IECA o ARA II104-112.
les elevados de ácido úrico95. En los sujetos que permanecieron, el
curso clínico de 113 con hiperuricemia asintomática y de 168 pa
cientes con gota, varios de los cuales, con un grado moderado de
NITRÓGENO FECAL
ERC, fueron analizados. Solamente cuando los niveles excedían Los pacientes con ERC frecuentemente presentan pérdidas
los 10 mg/dl en mujeres y 13 mg/dl en hombres hubo una ocultas de sangre en heces; en un estudio, la media de estas
pérdida de función renal residual. Aún se desconoce si los pérdidas era de 6 ml/día, siendo estos valores difíciles de detec-
pacientes con hipertensión desarrollan daño vascular y ERC tar por el test de guayaco, el test de detección de sangre oculta
progresiva debido a la hiperuricemia o si la hipertensión o en heces113. Otras causas que modifican el nitrógeno fecal en
la ERC causan hiperuricemia. Un reciente metaanálisis de 11 en adultos sanos incluyen la presencia de fibra en la dieta, carbohi-
sayos clínicos aleatorizados, con un total de 753 pacientes con dratos fermentables y nitrógeno61,114,115. Maroni y cols. Realizaron
hiperuricemia, llevó a los investigadores a concluir que dismi- medidas exhaustivas del nitrógeno fecal y concluyeron que este
nuir el ácido úrico con benzobromarona, losartán, alopurinol varía según el peso corporal, pero no según el consumo de
febuxostat, rasburicasa o pegloticasa está asociado a un des- proteínas61. Masud y cols. publicaron un estudio de 52 pacientes
censo en los niveles de creatinina u otras medidas de mejoría con ERC sin diálisis, con diferentes regímenes dietéticos, en los
de la función renal. Consecuentemente, el potencial de la que no se observó relación entre el nitrógeno de la dieta y la
influencia beneficiosa de tratar la hiperuricemia en paciente excreción fecal de nitrógeno63.
con ERC tendrá que ser confirmado en un adecuado ensayo
clínico aleatorizado96.
Otros problemas asociados a hiperuricemia son relativamente EXCRECIÓN TOTAL DEL NITRÓGENO NO UREICO
poco frecuentes en pacientes con ERC. Por ejemplo, las litiasis La excreción del nitrógeno no ureico es la suma del nitrógeno
de ácido úrico aparecieron solo en el 1-2,6% de 113 pacientes en heces más otras formas de nitrógeno excretado en la orina
con función renal normal, a pesar de presentar hiperuricemia exceptuando la urea (p. ej., creatinina, ácido úrico, amoníaco,
asintomática durante al menos 8 años95. Basándose en estos péptidos). Maroni y cols. midieron el promedio de nitróge
datos, el amplio uso de alopurinol no puede ser recomendado no no ureico en 19 pacientes con ERC con balance de nitrógeno
hasta que más evidencia apoye que este tratamiento enlentece neutro o prácticamente neutro61. Estos pacientes consumían
la progresión de la ERC. dietas con un máximo de 94 g de proteínas al día o dietas bajas
en proteínas suplementadas con cetoácidos. A pesar del amplio
rango de consumo de proteínas en la dieta, el nitrógeno no urei-
AMONÍACO
co fue relacionado con el peso corporal, dando una media de
La pérdida de masa renal reduce la capacidad para excre- 0,031 g/kg/día de nitrógeno. Usando este valor, Maroni y cols.
tar amoníaco, incluso en respuesta a acidosis metabólica encontraron que el balance de nitrógeno estimado no difería esta-
(v. cap. 17). Una de las mayores fuentes del amoníaco sanguíneo dísticamente del balance de nitrógeno medido. Curiosamente,
proviene de la degradación bacteriana de urea, amino 0,031 g/kg/día de nitrógeno (fig. 61.2) es similar al valor del
ácidos, péptidos y proteínas en el intestino; existe también nitrógeno urinario no ureico más el nitrógeno fecal excretado en
conversión de glutamina en amoníaco en las células de la sujetos sanos o en diálisis. Por tanto, el principal factor para pla-
mucosa del intestino delgado. Afortunadamente, el amonía- nificar el contenido dietético en proteínas es el nitrógeno ureico.
co derivado por el intestino es rápidamente transformado El consumo de proteínas puede ser estimado como la suma de
en urea por el hígado, por lo que los niveles sanguíneos de nitrógeno ureico (v. más adelante) más la excreción estimada
amoníaco en los pacientes con ERC deberían ser normales. de nitrógeno ureico calculada como 0,031 g de nitrógeno por
Ocasionalmente, puede verse un ligero aumento en los nive- kg de peso corporal al día61.
les de amoníaco, aunque su mecanismo fisiopatológico y su Las relaciones entre las proteínas de la dieta, la genera-
significación clínica se desconocen 97. Algunos casos aislados ción de nitrógeno de la urea y el nitrógeno no ureico pueden
de hiperamoniemia en pacientes con ERC y función hepática ser utilizadas para averiguar la adherencia terapéutica a la
normal podrían estar relacionados con problemas como los cantidad de proteínas prescritas en la dieta. Kopple y cols.
defectos parciales en alguna de las enzimas del ciclo de la urea reportaron que el nitrógeno fecal está directamente correla-
u otras condiciones hereditarias, altas dosis de quimioterapia, cionado con la ingesta de nitrógeno, pero también notificaron
infecciones o abscesos98,99. Por fortuna, estos trastornos son que la excreción total de nitrógeno no ureico no aumentaba
infrecuentes. con una dieta más alta en proteínas ni con un mayor peso
un posible cambio en la flora gastrointestinal con probióticos

podría reducir la generación de PCS y, por tanto, mejorar la
resistencia insulínica.
RESUMEN
La excreción de nitrógeno en sujetos sanos o urémicos pue-
de ser categorizada como la generación de nitrógeno ureico
más otras formas de nitrógeno, conocidas como nitrógeno no
ureico. La producción de nitrógeno ureico está muy relacio-
nada con la ingesta de proteínas, mientras que la excreción
de nitrógeno no ureico está relacionada con el peso corporal.
Figura 61.2 Valores calculados de excreción de nitrógeno no ureico Estas categorías de excreción de nitrógeno pueden ser usadas
(NNU) en sujetos sanos ( , , ) y en pacientes con ERC tratados para estimar el consumo de proteínas en la dieta, advirtiendo
con terapia nutricional ( , , ) o con hemodiálisis o con diálisis peri- que el paciente debe presentar un balance de nitrógeno neu-
toneal continua ambulatoria ( ). (De Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE: tro o prácticamente neutro y no estar recibiendo nutrición
A method for estimating nitrogen intake of patients with chronic renal parenteral.
failure. Kidney Int 27:58-65, 1985.)
FACTORES QUE AUMENTAN

62
corporal . Concluyeron que la excreción de este nitrógeno fue
LOS REQUERIMIENTOS PROTEICOS
aproximadamente la misma para todo el mundo y propusieron DE LA DIETA
una ecuación para las proteínas de la dieta igual a 1,204 veces
la generación de urea más 1,74 g de nitrógeno al día. Los ACIDOSIS METABÓLICA
autores de este capítulo examinaron 80 medidas de balance La acidosis metabólica ejerce respuestas metabólicas adver-
de nitrógeno realizadas en 52 pacientes con ERC cuyas dietas sas y podría incluso estar involucrada en la progresión de la
contenían diferentes valores de proteínas61,63. Ni el nitrógeno ERC19,118-120. La acidosis estimula el catabolismo de aminoácidos
fecal ni el nitrógeno no ureico fue asociado al consumo y proteínas en adultos sanos y también en pacientes con ERC,
de nitrógeno, siendo la excreción de este aproximadamente de lo que agrava su enfermedad ósea. Las implicaciones negativas
0,031 g de nitrógeno/kg de peso corporal/día. La fórmula de la acidosis metabólica son importantes, pues impiden que
de Kopple fue similar al método de Maroni, mostrando un los pacientes sanos o con ERC se adapten satisfactoriamente
menor error en la ingesta documentada de proteínas61-63. Cabe al descenso en el consumo de proteínas, llevando a la pérdida
destacar que las estimaciones del consumo de proteínas están de las reservas de proteínas. El mecanismo activador provoca
basadas en la asunción de que los pacientes tienen un balance la estimulación de diferentes rutas de señalización celular, las
de nitrógeno neutro: es decir, que el consumo de nitrógeno es cuales incrementan la actividad del complejo deshidrogenasa
igual a su excreción. En pacientes que son muy catabólicos, que de cetoácidos de cadena ramificada y del sistema ubicuitina-
están recibiendo nutrición intravenosa o nutrientes totalmente proteasoma (UPS) del músculo. La acidosis no solo aumenta la
digeridos, la estimación es incorrecta y este método solo da una actividad de ambas rutas metabólicas, sino que también estimu-
idea del consumo de proteínas116. la la transcripción de los genes que codifican componentes de
estas rutas. Existen pruebas de que eliminando estas respuestas
PÉRDIDAS CUTÁNEAS DE NITRÓGENO se beneficia el estatus nutricional del paciente con ERC de la
siguiente forma: 1) cuando se corrige la acidosis de la ERC, dis-
En adultos por lo demás sanos, la media de pérdida de nitrógeno minuye la eliminación de los aminoácidos de cadena ramificada
a través de la piel y de otras fuentes no medibles es de aproxima- que son utilizados para la síntesis proteica y para otras rutas
damente 0,5 g/día. Esta cantidad debería ser utilizada a la hora metabólicas121,122, y 2) la corrección de la acidosis metabólica
de calcular el balance de nitrógeno. Además, la concentración en los pacientes con ERC o pacientes en diálisis también dis-
de urea en el sudor es proporcional a la del plasma, por lo que minuye la degradación de proteínas, preservando, por tanto, las
puede aumentar la pérdida de nitrógeno en pacientes urémicos proteínas musculares14,123,124. Las pruebas más concluyentes de
que transpiren abundantemente. los beneficios de tratar la acidosis incluyen los resultados de un
ensayo clínico aleatorizado de un año en el que se eliminaba la
OTRAS MOLÉCULAS MEDIANAS acidosis de los pacientes mediante diálisis peritoneal continua
ambulatoria (DPCA); estos pacientes presentaron una significa-
Y MICROBIOTA GASTROINTESTINAL
tiva ganancia de peso y un incremento en la masa muscular125.
Uno de los productos del metabolismo del aminoácido tirosina En un estudio de similar diseño, pero de menor duración, la
por parte de las bacterias intestinales, el p-cresol, se absorbe corrección de la acidosis mostró un aumento de los niveles de
rápidamente, conjugándose con sulfatos para formar p-cresil ARNm codificador de ubicuitina en el músculo, consistente
sulfato (PCS). Desafortunadamente, este compuesto no pue- con que la actividad de UPS había desaparecido126. Dado que
de ser eliminado por un riñón enfermo, llevando al acúmulo la terapia nutricional con disminución de las proteínas de la
excesivo de PCS en el organismo. Entre las consecuencias dieta previene la acidosis metabólica, una mejoría en la produc-
metabólicas de esta acumulación aparece la resistencia a la ción de acidemia constituye uno de los mecanismos donde el
insulina, la cual ha sido advertida en cultivos de adipocitos cambio dietético puede mejorar el metabolismo aminoacídico
expuestos a PCS y en ratas sanas a las que se les inyectó PCS y proteico 127,128. Experimentalmente, la asociación entre el
hasta alcanzar unos niveles aproximados a los de los pacientes exceso de proteínas en la dieta y el desarrollo de acidosis está
con ERC117. La introducción de una dieta baja en proteínas o bien establecida. Tras una nefrectomía subtotal, un grupo
de ratas fueron alimentadas con dietas con el 6%, el 17% o el estos cambios en la actividad hormonal específicamente afectan
30% de proteínas. El uso más eficiente de las proteínas de la al metabolismo proteico muscular. Por el contrario, se sabe
dieta para producir crecimiento se produjo con las dietas del mucho acerca del mecanismo por el cual las señales de insulina/
6%, mientras que el más robusto fue en las ratas alimentadas IGF-1 cambian la pérdida de proteínas musculares. Primero, la
con un 17% de proteínas; las ratas con ERC alimentadas con resistencia insulínica puede ser detectada en estadios moderados
el 30% de proteínas desarrollaron acidosis y tuvieron peor de ERC147. Segundo, la alteración de las señales de la insulina y
crecimiento y niveles más bajos en plasma de aminoácidos de de IGF-1 producen una actividad disminuida del sustrato 1 del
cadena ramificada129. receptor de la insulina (IRS-1) asociado a PI3K, lo cual estimula
Otros mecanismos propuestos para las respuestas catabólicas la rotura de las proteínas musculares148. Tercero, el aumento
a la acidosis incluyen cambios en el pH intracelular y anomalías endógeno de la producción de glucocorticoides presente en
en la función de algunas hormonas. Bailey y cols. usaron la la ERC altera la actividad de IRS-1 asociada a PI3K141,149. Estas
resonancia magnética (RM) para medir el pH intracelular de respuestas catabólicas estimulan la expresión y la actividad de
las células musculares de ratas130, Se infundió ácido para vol- enzimas que rompen las proteínas musculares. Para evitar estos
verlas acidóticas o se les practicó una nefrectomía subtotal, lo problemas, la acidosis debe ser corregida en los pacientes con
que en ambos casos produjo una rápida disminución en los estadios de 3 a 5 de ERC.
niveles sanguíneos de bicarbonato y de pH; sin embargo, el
pH de las células musculares apenas cambió. Por otra parte,
no hubo alteraciones en la recuperación del pH de las células SISTEMA UBICUITINA-PROTEASOMA
musculares de las ratas con ERC tras la estimulación nerviosa
producida para provocar tetania reduciendo así el pH celular. El UPS ha sido identificado como la ruta metabólica que degrada
En ratas alimentadas con una dieta rica en ácidos durante el grueso de proteínas en todas las células; la importancia de
5 días, hubo un pequeño decremento en el pH de estas células, esta función fue reconocida en 2004 cuando le fue otorgado
no encontrándose los mecanismos implicados en la inducción el Premio Nobel a Hershko, Ciechanover y Rose «por el des-
de esta acidosis. cubrimiento de la degradación de proteínas mediada por ubi-
Un factor que causa pérdida de las reservas proteicas relacio- cuitina» (http://nobelprize.org/chemistry/laureates/2004).
nadas con la acidosis (como en otras condiciones catabólicas) es Centrándonos en la importancia de la ERC en el UPS, se sabe
un aumento en la producción de glucocorticoides. En animales que un rápido aumento en la actividad de UPS aparece en los
normales, dosis farmacológicas de corticoides suprimen la sínte- músculos de los modelos animales con muchas condiciones
sis proteica y aceleran la rotura de las proteínas musculares131,132. catabólicas, entre ellas la ERC66,150. El aumento de la actividad
Por el contrario, niveles fisiológicos de glucocorticoides no cau- del UPS en el músculo ocurre como respuesta a algunas de las
san este catabolismo. El estatus de los glucocorticoides se discute complicaciones de la ERC, incluyendo la acidosis metabólica,
porque May y Bailey y cols. notificaron que la descomposición la disminución en la señal de insulina e IGF-1, la inflamación
de las proteínas musculares en las ratas con acidosis metabólica y niveles elevados de angiotensina II118,142,151-155. Por otra parte,
y función renal normal requerían un aumento de la producción también se han encontrado pruebas de la activación del UPS en
de glucocorticoides; no obstante, la misma dosis de corticoides pacientes con atrofia muscular acelerada tales como pacientes
solos no produjeron un aumento en la rotura de las proteínas con ERC, cáncer, trauma, sepsis y otros eventos catabólicos150.
musculares133-135. La relevancia para la ERC es que con o sin Tres enzimas enlazan secuencialmente ubicuitinas (Ub) a las
acidosis metabólica, las ratas con ERC aumentaron las tasas de proteínas destinadas a la degradación: una enzima activadora
producción de glucocorticoides134,135. Experimentalmente, una de Ub (E1), una de al menos 40 proteínas conjugadoras o trans-
interacción similar entre la acidificación y los glucocorticoides portadoras de Ub (E2) y una de un grupo de 500 a 1.000 en
aumentaron la actividad de la deshidrogenasa de los cetoácidos zimas ligasas de Ub-proteína (E3). Las enzimas E3 son la clave
de cadena ramificada para degradarlos a aminoácidos de cadena para la especificidad de la degradación de las proteínas, ya
ramificada136,137. Por tanto, una de las complicaciones de la ERC, que cada E3 reconoce una proteína específica o una clase
la acidosis, aumenta la producción de glucocorticoides, la cual específica de proteínas, catalizando la transferencia de la Ub
ejerce un efecto permisivo de degradar proteínas a aminoácidos activada a la proteína sustrato. Estos pasos no solo requieren
esenciales138-140. enzimas específicas, sino que también necesitan adenosina-
El mecanismo que produce este efecto de los glucocorti- trifosfato (ATP)150. Siguiendo a la conjugación de cuatro o
coides ha sido identificado. Cuando dosis fisiológicamente cinco Ub con la proteína sustrato, el complejo Ub-proteína es
relevantes de corticoides activan el receptor glucocorticoi- reconocido por el proteasoma. Este es una estructura de gran
de, insulina e IGF-1 (factor de crecimiento relacionado con tamaño que no solo reconoce la cadena de Ub conjugadas
insulina 1), la señal intracelular se reduce debido a que con una proteína, sino que el proteasoma también elimina
el receptor glucocorticoideo activado interactúa directa- las Ub, alinea la proteína sustrato y la introduce dentro del
mente con la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K). El secuestro proteasoma, donde la proteína es degradada. La especifici
de PI3K de la membrana celular previene la señal normal dad de la degradación de las proteínas depende de la actividad
de la insulina y el IGF-1, lo cual llevaría a la supresión de la de las ligasas E3 y no del proteasoma. Por tanto, la secuencia
degradación de las proteínas del músculo. Por lo tanto, los de eventos desde el reconocimiento de una proteína que va a
glucocorticoides son necesarios para estimular la pérdida de ser degradada, la conjugación de la Ub a la proteína sustrato
proteínas musculares141,142. y, finalmente, a su degradación en el proteasoma, lleva a la
Además de la producción estimulada de glucocorticoides, la pérdida de proteínas musculares135,156.
acidosis puede influir en la actividad de otras hormonas. Por La actividad de UPS afecta críticamente a las funciones de los
ejemplo, la acidosis afecta a la capacidad de la hormona del órganos pues el UPS regula la expresión de proteínas de vida
crecimiento de estimular la liberación de IGF-1, el mayor media- media corta (p. ej., enzimas reguladoras o factores de transcrip-
dor de la acción de la hormona de crecimiento143. La acidosis ción), procesos de vigilancia inmunitaria y la regulación de pro-
también reduce los niveles de hormona tiroidea y estimula la teínas de vida larga, incluyendo las proteínas musculares66,150. Sin
liberación de paratohormona, mientras que afectan la activación embargo, el UPS también participa en otras funciones. Por ejem-
de 1,25(OH)2 vitamina D316,144-146. No se ha determinado cómo plo, se encontró un inhibidor del UPS que causaba beneficios a
los pacientes con mieloma múltiple y con, potencialmente, otros de la actina, de 14 kDa, se acumula en la fracción no soluble de
tipos de cáncer150. En la ERC, no obstante, la activación del UPS las células musculares 168. En modelos roedores de pérdida
causa pérdida de proteínas musculares. Esto ocurre porque la muscular debido a ERC, diabetes o hipertensión inducida por
pérdida de masa muscular debido al fracaso renal en animales angiotensina II, hay un exceso de este fragmento de actina. Del
de experimentación o en humanos lleva a un pequeño descenso mismo modo, en pacientes que desarrollan atrofia muscular
de la síntesis proteica, pero a un importante incremento de las causada a través de inflamación por osteodistrofia o por pérdida
tasas de degradación proteica135,157. Esto es relevante porque muscular relacionada con hemodiálisis o por quemaduras, este
la tasa de recambio proteico en humanos es muy elevada (de 3,5 a fragmento de 14 kDa se acumula en el músculo. Se acumu
4,5 g proteína/kg/día) y, consecuentemente, incluso pequeños la en proporción a la tasa de degradación proteica; en pacientes
aumentos en la proteólisis causan atrofia muscular; siendo la en programa de hemodiálisis, los niveles de este fragmento
mayor parte de estas pérdidas responsabilidad de la activación de actina disminuyen si se aplica un programa satisfactorio de
del UPS66,126,135. Otro ejemplo: en modelos de roedores con ERC, actividad física (p. ej., practicar bicicleta estática)169.
el UPS está activado, causando proteólisis muscular acelerada —res- Aparte de la interacción entre caspasa 3 y la proteólisis mus-
puesta que está asociada a niveles altos de ARNm que codifican cular a través de UPS, hay otra forma de destrucción muscular
algunos componentes del UPS—. En particular, cambios pareci- relacionada. Wang y cols. encontraron que el proceso de
dos en la activación de las señales de activación del UPS aparecen degradación proteica acelerada por el UPS incluye un aumento
en modelos de roedores bajo inanición, diabetes, cáncer o dener- en la actividad del proteasoma 26S170, Los autores de este capítulo
vación muscular158,159. De forma similar, los humanos que sufren determinaron que esta respuesta está mediada por caspasa 3,
otras condiciones catabólicas también presentan activación de inducida por la escisión de determinadas subunidades de protea-
los UPS en el músculo, como determina el aumento del ARNm soma 19S, llevando a una degradación acelerada de las proteínas
codificador de Ub y proteasoma126,160-162. La degradación proteica musculares en el UPS. El aumento de la actividad del proteasoma
sucede principalmente en el músculo, indicando que hay una es actúa como un bucle de retroalimentación que degrada grandes
pecificidad en el mecanismo que causa la atrofia muscular. La cantidades de proteínas en el músculo153,154,169,171.
especificidad en las pérdidas proteicas es debida a la activación
de dos E3 Ub-ligasas: atrogina 1 (también denominada MAFbx)
y MuRF-1. La expresión de estas enzimas en el músculo aumenta SEÑALES QUE DESENCADENAN
espectacularmente (de 8 a 20 veces) en los estados catabólicos. ATROFIA MUSCULAR
Esto tiene su importancia pues el aumento de atrogina 1/MAFbx Las complicaciones de la ERC que provocan la actividad pro-
en el músculo produce la pérdida de proteínas reguladoras de la teolítica del UPS en el músculo incluyen la acidosis metabólica,
síntesis proteica en el músculo, mientras que el incremento de la acción alterada de la insulina, el incremento de glucocor-
MuRF-1 cataliza la descomposición de las proteínas miofibrilares ticoides endógenos, niveles elevados de angiotensina II y la
presentes en el músculo163. En definitiva, la expresión de estas inflamación135,151,154,155,172. Como se ha mencionado, el progreso
enzimas E3 en el músculo afecta a la síntesis proteica y acelera de degradación proteica conlleva cambios coordinados en la
la degradación proteica, causando atrofia muscular. En anima- expresión de una serie de genes en el músculo, lo que sugiere
les de experimentación, el desarrollo de esta atrofia muscular que existe una ruta celular de señalización que involucra al UPS
puede ser bloqueada con inhibidores del proteasoma135,151,164. y a la caspasa 3158,159. La regulación de estas señales supone un
Por consiguiente, existen dos posibles estrategias para detener descenso en la síntesis proteica con aumento en la proteólisis
la destrucción muscular: supresión de las rutas que activan los muscular, procesos vinculados a niveles disminuidos de PI3K y
UPS y la inhibición directa del proteasoma. Hay estudios que Akt150,173. De manera específica, un descenso en la actividad de
sugieren que la ruta que lleva a la activación de los UPS puede PI3K suprime la acción de la cinasa serina-treonina Akt, y esta
ser suprimida, obteniendo así un posible método para prevenir por su parte conduce a una reducción en las tasas de síntesis
la destrucción muscular por los UPS (v. más adelante). proteica muscular (fig. 61.3). Asimismo, la actividad suprimida
de Akt reduce los factores de transcripción Forkhead (FOXO);
CASPASA 3 Y PÉRDIDA DE PROTEÍNAS los factores de trascripción FOXO desfosforilados entran en el
núcleo para estimular la expresión de E3 Ub-ligasas atrogina1/
MUSCULARES
MAFbx y MuRF-1150. Como se mencionó previamente, los sustra-
Las proteínas miofibrilares son atacadas por los UPS de forma tos para atrogina 1 incluyen reguladores para la síntesis proteica,
lenta y debido a que se va produciendo una pérdida de proteí mientras que los sustratos de MuRF1 incluyen proteínas miofi-
na muscular, otras proteasas deben desensamblar la miofibrilla brilares163. Una vez más, la destrucción aumentada de proteínas
en cada uno de sus componentes (actina, miosina, troponina y la alteración en su síntesis llevan a la atrofia muscular174.
o tropomiosina). Cuando estas proteínas son escindidas por Otro defecto en el metabolismo de las proteínas musculares
otra proteasa, pueden ser rápidamente degradada por el UPS. inducido por la ERC es la actividad alterada de las células satélite.
Los autores demostraron que la caspasa 3 es al menos una de Estas células están presentes bajo el sarcolema de las fibras mus-
las proteasas implicadas en esta escisión inicial de la estructura culares y son las encargadas de proliferar y fusionarse con otras
compleja de las proteínas musculares. La caspasa 3 se activa en el fibras musculares para reparar un daño muscular175. También
músculo a través de diferentes condiciones catabólicas. Las rutas facilitan el crecimiento del músculo y su recuperación tras la
para activar caspasa 3 pueden incluir el TNF-α circulante y otras atrofia aumentando la generación de proteínas miofibrilares.
citocinas inflamatorias, además del desarrollo de resistencia a la La función de estas células se encuentra severamente alterada
insulina165-167. En concreto, encontraron que la caspasa 3 escinde en la ERC, aunque puede ser contrarrestada con un modelo de
la actomiosina in vitro y también cuando es activada en cultivos ejercicio de resistencia, como describieron los autores de este
de células musculares. Esta escisión inicial genera sustratos que capítulo176. La disminución de las funciones de las células satélite
son rápidamente degradados por el UPS. Particularmente, este que contribuye a la atrofia muscular es similar a los defectos
proceso puede ser monitorizado en condiciones catabólicas exa- producidos por la ausencia de IFG-1177. Mediante el tratamiento
minando biopsias musculares. Esto es posible porque la caspasa con IFG-1 se pueden corregir en gran medida las alteraciones
3 deja una huella al ejercer su acción, un fragmento C terminal de estas células satélite.
Figura 61.3 Señalización de miostatina-activina y pérdida de proteína muscular (P). La miostatina o activina se une a los receptores de activina
tipo IIB (ActRIIB) en la membrana muscular, formando dímeros. Los dímeros reclutan y activan los receptores de activina-cinasas transmembrana,
ALK4 o ALK5. Las cinasas fosforilan Smad2 y Smad3 y reclutan Smad4 para formar un complejo de Smad que se trasloca al núcleo y estimula
la transcripción de genes, lo que da lugar a pérdida de masa muscular. Los receptores ActRIIB activados también reducen la actividad de AKT y
consecuentemente reducen la fosforilación de FOXO. Los factores de transcripción FOXO desfosforilados entran en el núcleo y activan la trans-
cripción de las ligasas E3 específicas de atrofia, MuRF1, atrogina 1/MAFbx y otros atrógenos, provocando la pérdida de proteínas musculares
mediante la activación del sistema ubicuitina-proteasoma o por autofagia. (De Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL: Myostatin/activin pathway
antagonism: molecular basis and therapeutic potential. Int J Biochem Cell Biol 45:2333-2347, 2013.)
Las alteraciones en la señalización de insulina-IGF-1 aparecen el músculo cardíaco y los tejidos adiposos contienen bajos niveles
con frecuencia en la ERC y están relacionadas con defectos de miostatina. En el músculo esquelético, la molécula precursora
en el metabolismo de carbohidratos y proteínas en el mús- es la prepromiostatina, que se escinde para producir promios-
culo178,179. Experimentalmente, la deficiencia de insulina o la tatina y un complejo inactivo de proteína que contiene miosta
inducción de resistencia insulínica activa el UPS para degradar tina. La miostatina se libera del complejo de promiostatina por
proteínas musculares151,153. De este modo, dos eventos provo- proteólisis o en respuesta a radicales libres. Esta puede unirse
can un aumento de la proteólisis muscular: la resistencia a la al receptor de activina A de tipo IIB de alta afinidad (ActRIIB)
insulina (o diabetes), que causa la alteración de la señalización que está presente en las membranas musculares (v. fig. 61.3). La
de insulina-IGF-1, y la presencia de niveles fisiológicos de glu- interacción conduce a la activación de serina-cinasas, ALK4 o
cocorticoides141. La importancia de estos dos eventos destacó ALK5, que fosforilan las proteínas 2 y 3 relacionadas con Sma
en los resultados de un estudio de la inflamación inducida por y Mad (SMAD). Tras la activación, las SMAD se trasladan al
angiotensina II155. En respuesta a la angiotensina II hubo un núcleo para unirse a elementos específicos de ADN y modificar la
aumento en la producción endógena de glucocorticoides que transcripción de genes190,191.
estimuló la degradación del IRS-1 para alterar la señalización de La importancia de la miostatina es que regula la masa y las
insulina-IGF-1. Curiosamente, la respuesta a la angiotensina II funciones del músculo esquelético. Por ejemplo, en ratones, la
fue incrementada por un aumento en la producción de ami- deleción del gen de la miostatina produce un aumento espec-
loide A sérico (AA), un reactante de fase aguda. El aumento tacular en el tamaño y el número de fibras192,193. De manera
de los niveles de AA potenció la degradación de las proteínas similar, los ratones transgénicos que sobreexpresan un recep-
musculares, lo que indica que las proteínas reactantes de fase tor negativo dominante para la miostatina o la presencia de
aguda pueden tener un papel fisiológico más allá de servir como proteínas que bloquean la función de la miostatina producen
indicadores de la inflamación. fenotipos con enormes cantidades de tejido muscular basado
Un factor potencialmente importante que causa la pérdida de casi exclusivamente en proteínas191. Específicamente, se ha
las reservas proteicas en pacientes con ERC es su forma de vida observado un aumento masivo de la masa muscular asociado
sedentaria. Aunque los mecanismos de señalización hormonal con la ausencia o disfunción de la miostatina en ganado bovino,
y celular que causan atrofia muscular en ausencia de ejercicio ovejas, perros, caballos y al menos un niño. Basándose en estas
no son claros, Davis y cols. descubrieron que el entrenamiento interacciones, no es sorprendente que se haya demostrado que
de ratas con ERC conduce a un aumento en la sensibilidad del la inhibición de la miostatina incrementa la masa muscular en
músculo a la insulina, mejorando así la captación de glucosa y modelos animales con trastornos catabólicos, incluyendo ERC
suprimiendo la destrucción muscular180. En pacientes con ERC, y cáncer194,195. Por otra parte, la deleción de una copia del gen
Storer y cols. demostraron que el entrenamiento de la resistencia de la miostatina mejora el rendimiento atlético. En razas de
(p. ej., con bicicleta estática) mejora la función muscular y la perros, los whippets que tienen una sola copia del gen de la
funcionalidad cardiopulmonar en pacientes que requieren miostatina mutado están entre los más rápidos, pero aquellos
diálisis181. Por el contrario, el grupo de Johansen notificó que con dos copias mutadas tienen músculos tan hipertróficos que
el entrenamiento de resistencia mejora el área de sección trans- apenas tienen movilidad191. Algunos caballos de pura raza con
versal de un músculo, pero no encontraron un aumento en polimorfismo en la miostatina también muestran una fuerte
la masa corporal magra182. El grupo de trabajo de los autores asociación entre disminución de la expresión de miostatina y
recomienda el ejercicio, ya que podría suprimir la activación de la tolerancia al ejercicio; la pérdida de un gen conduce a un
caspasa 3 y el UPS, además de promover una reducción en la mayor rendimiento físico, mientras que la pérdida de ambos
actividad de PI3K y Akt169,171,183,184. genes produce hipertrofia muscular.
Pruebas indirectas han sugerido que un alto nivel de glucagón
podría estimular el catabolismo muscular185. Por ejemplo, la Las condiciones catabólicas activan la miostatina
administración de glucagón a sujetos obesos en ayunas aumentó en los músculos
los niveles de amoníaco urinario y, posiblemente, la excreción de La miostatina y la vía de señalización de su activación están
urea186,187. Experimentalmente, la proteólisis del músculo no se ve reguladas de forma positiva en condiciones de desgaste mus-
afectada por el glucagón, excepto en niveles suprafisiológicos188. cular, como en el envejecimiento, en el reposo prolongado,
Por lo tanto, el papel del glucagón elevado en sangre es des- en el sida, la ERC o la insuficiencia cardíaca191,196,197. Por otra
conocido a la hora de aumentar los requerimientos de nitrógeno parte, en modelos animales con caquexia, la administración de
en el síndrome urémico. glucocorticoides, las quemaduras, la descarga mecánica mus-
Li y Wassner evaluaron la posibilidad de que las anomalías en cular, así como los cambios en un vuelo espacial, incrementan
el metabolismo de los ácidos grasos estimulen la degradación la expresión de miostatina en el músculo, lo que se asocia con la
de las proteínas musculares189. No encontraron anomalías en pérdida de masa muscular. De forma similar, la administración
la renovación de proteínas musculares de ratas con ERC, sino de miostatina o activina A conduce experimentalmente a una
un aumento en la pérdida de músculo con el ayuno 189. Este disminución de aproximadamente un 30% de la masa muscular,
apareció como resultado de la destrucción de las proteínas del documentando su importancia como factor catabólico en el
músculo miofibrilar, inversamente relacionada con las reservas músculo191,192.
de grasa corporal. No hubo cambios en la síntesis de proteínas, Para examinar si la inhibición de la miostatina puede tener
ni se identificó la vía responsable de la degradación de proteínas utilidad clínica mejorando la masa muscular, se han utilizado tres
musculares. estrategias: 1) administración de anticuerpos de miostatina, in
cluyendo un pepticuerpo (un péptido que neutraliza miostatina
MIOSTATINA modificado genéticamente fusionado a un fragmento Fc huma-
La miostatina, también conocida como factor 8 del crecimien- nizado); 2) administración del propéptido de miostatina que se
to y diferenciación, suprime la génesis de nuevas miofibrillas, une a la miostatina, o 3) la administración de receptores ActRIIB
impidiendo el crecimiento de la masa muscular. La miostatina solubles para absorber o bloquear la influencia de la miostatina
es un miembro de la familia TGF-α de proteínas secretadas y se en su receptor de membrana. Con cada estrategia, la masa mus-
expresa predominantemente en el músculo esquelético, aunque cular aumentó en animales sanos191.
Bloquear la miostatina en la ERC mejora insulina, además, niveles bajos de insulina causan degradación
la masa muscular de la proteína muscular in vivo. Sin embargo, la evidencia de un
Como se detalló anteriormente, la ERC y sus complicaciones efecto directo de la PTH sobre el metabolismo de las proteínas
provocan una pérdida progresiva de la masa muscular y un no ha sido establecida.
aumento de los marcadores de inflamación además de una
alteración de las señales de insulina-IGF-1192. El desarrollo de
la resistencia a insulina-IGF-1 se debe a una disminución de EVALUACIÓN DE LAS RESERVAS
p-Akt135,148. Específicamente, el bajo nivel de p-Akt suprime la PROTEICAS EN LA ENFERMEDAD
fosforilación de los factores de transcripción FOXO1 y FOXO3, RENAL CRÓNICA
lo que les permite entrar en el núcleo, estimulando la expresión
y actividad del UPS y dando como resultado la pérdida de masa En el tratamiento de pacientes con ERC, el objetivo de minimizar
muscular. Bailey y Thomas estudiaron un modelo murino de la acumulación de productos e iones de desecho potencialmen-
ERC (nefrectomía subtotal seguida de una dieta rica en proteí- te tóxicos debe equilibrarse con la necesidad de suministrar
nas) utilizando un régimen de alimentación por parejas148,149. suficientes aminoácidos esenciales para producir proteínas y
A un ratón de cada pareja se le inyectó por vía subcutánea el prevenir su pérdida en el organismo. En consecuencia, la dieta
pepticuerpo antimiostatina cada dos días; a su pareja se le inyectó óptima es aquella en la que la síntesis de proteínas es igual a
el diluyente. El anticuerpo redujo la miostatina en los mús- su degradación. En este caso, la tasa de generación de urea se
culos y evitó la pérdida de peso corporal y masa muscular que aproxima a cero. Y, por lo tanto, la acumulación de productos
ocurre con la ERC195. Los mecanismos para la mejoría de la de desecho que contienen nitrógeno será mínima. Las tasas
masa muscular incluyeron un aumento en la síntesis proteica y diarias de síntesis y degradación de proteínas son muy elevadas,
la disminución en la degradación de proteínas. El anticuerpo por lo que incluso un pequeño aumento en la degradación o
de la miostatina también aumentó el p-Akt, lo cual condujo a disminución en la síntesis de proteínas que persista durante
una mejor función de la célula satélite. Finalmente, la inhibi- varias semanas puede causar una marcada pérdida de masa
ción de la miostatina en ratones con ERC suprimió los niveles corporal magra60,66,205,206. El patrón oro para evaluar las reservas
circulantes de citocinas inflamatorias, incluyendo la IL-6. Estos de proteínas es la determinación del balance de nitrógeno, pero
resultados sirvieron como base para los ensayos iniciales en es difícil de calcular, ya que requiere una cuidadosa medición de
pacientes con ERC. los alimentos consumidos y de todo el nitrógeno que se excreta
y se acumula. Cabe destacar que los resultados del balance de
nitrógeno medido no identifican si la síntesis o degradación
PÉRDIDAS EXTERNAS DE PROTEÍNAS proteica es anormal, ni da una idea de los mecanismos que
La digestión de proteínas tras una hemorragia gastrointestinal pueden causar la pérdida proteica. En consecuencia, las proteí-
puede conducir a una reabsorción de aminoácidos y un aumento nas plasmáticas y los índices indirectos se utilizan para evaluar
de producción de urea, además de a la depleción de hemo- estos depósitos. La hipoalbuminemia está entre los indicadores
globina y de proteínas plasmáticas113. El impacto del síndrome más frecuentemente citados de disminución de las reservas de
nefrótico en los almacenes proteicos del organismo se expone proteínas, pero la concentración de albúmina sérica puede
más adelante. confundirse con muchos factores. El nivel de albúmina se reduce
en la inflamación, la acidosis y por pérdidas urinarias u otras
pérdidas de albúmina, pero la presencia de un nivel bajo de
BALANCE ELECTROLÍTICO ALTERADO albúmina sérica no esclarece qué fracción de los depósitos cor-
En pacientes con ERC avanzada, los defectos en el transporte porales de proteínas se ha perdido207,208. Otras proteínas séricas
de iones en las células sanguíneas han sido netamente demos- como la prealbúmina tienen deficiencias similares.
trados, como el aumento del sodio intracelular en el músculo.
En ratas con ERC hay defectos en el transporte catiónico en el BALANCE DE NITRÓGENO
esqueleto y en los adipocitos, aunque el mecanismo por el cual
la acidosis u otras alteraciones en el transporte estimulan de El balance de nitrógeno se calcula como la diferencia entre
forma directa el catabolismo aún es desconocido198. Por ejem- la ingesta de nitrógeno y la excreción más la acumulación de
plo, la depleción de potasio en el músculo aparece en pacientes nitrógeno no proteico, principalmente la urea. La vida media
con ERC, incluso en aquellos con concentraciones normales o de la desaparición de la urea en un adulto normal es de apro
elevadas de potasio sérico199. Esto tiene su importancia, ya que ximadamente 7 horas, por lo que incluso una gran carga de
la deficiencia de potasio y la hiperpotasemia se entrelazan con urea (p. ej., en el sangrado gastrointestinal) se excreta virtual-
otras alteraciones en el equilibrio ácido-base intracelular, así mente por completo en 24 horas. Por esta razón, los cambios
como con otras alteraciones en el metabolismo de la insulina o en la cantidad total de urea de adultos normales pueden ser
de IGF-1200,201. Es posible que estas alteraciones puedan aumen- ignorados cuando se calcula su balance de nitrógeno. Este no
tar el catabolismo nitrogenado; sin embargo, actualmente, la es el caso de los pacientes con ERC debido a que la vida media
conexión entre la hiperpotasemia y el catabolismo aún no ha de la urea está prolongada, por lo que la respuesta a los cambios
sido demostrada de forma convincente. en la dieta, o incluso el sangrado gastrointestinal, pueden no
alcanzar el equilibrio durante varios días. Por consiguiente, la
acumulación o pérdida de nitrógeno ureico en el cuerpo debe
HIPERPARATIROIDISMO tenerse en cuenta en el cálculo del balance de nitrógeno de los
La administración de hormona paratiroidea (PTH) aumenta la pacientes con ERC. Afortunadamente, los cambios en las reservas
producción de urea en sujetos sanos y en pacientes con hiperpa- de nitrógeno ureico se pueden estimar porque la concentración
ratiroidismo, según varios estudios202. Sin embargo, no todos los de urea es igual a en toda el agua corporal, suponiendo así que
investigadores encontraron que la adición de PTH a los músculos el espacio que ocupa la urea es equivalente al 60% del peso
de forma aislada aumente la tasa de degradación proteica203,204. corporal (el agua corporal en personas no edematosas es del
El hiperparatiroidismo también puede inhibir la liberación de 60%)61,209. Cuando el agua corporal (en litros) se multiplica por
el BUN (en g/l), el resultado es la cantidad total de nitrógeno Aunque una sobrealimentación o deficiencia de proteínas
ureico. En particular, la precisión de la medición del BUN puede o calorías en la dieta puede influir en los niveles de albúmina
dominar el cálculo del balance de nitrógeno; un cambio en el sérica, esto no es suficiente para diagnosticar la desnutrición.
BUN de 140 a 150 mg/dl, que puede estar dentro del coeficiente La desnutrición se define como un complejo de alteraciones
de variación de las mediciones de BUN, representa aproximada- debido a una dieta inadecuada o desequilibrada212. Además de la
mente 4 g de nitrógeno en una persona de 70 kg. Debido a que dieta, no obstante, hay muchas anomalías metabólicas inducidas
un cambio en peso corporal o en el BUN afecta al cálculo del por la ERC que contribuyen al síndrome urémico. Este sín-
balance de nitrógeno, es más exacto estimar el peso de la urea en drome incluye síntomas como fatiga más una pérdida de masa
un día dado y luego calcular la cantidad corporal total de urea corporal magra y una disminución en la albúmina sérica y otros
cada día (es decir, BUN multiplicado por el agua corporal más niveles de proteínas plasmáticas. Los siguientes factores deben
cualquier cambio en el peso corporal)61,63. El cambio medio en la ser considerados antes de concluir que un paciente con ERC y
cantidad total de urea se añade a la cantidad de nitrógeno ureico un bajo nivel de albúmina sérica tiene desnutrición. En primer
excretado más la excreción de todos los demás compuestos que lugar, existen alteraciones metabólicas asociadas a la uremia
contienen nitrógeno. El cálculo supone que el agua representa (por ejemplo, acidosis metabólica, alteración de la señalización
todos los cambios del peso corporal durante períodos cortos. de insulina-IGF-1 o inflamación), que estimulan las pérdi
Es más preciso medir el espacio de urea usando urea marcada das de las reservas de proteínas. En segundo lugar, en ausencia
con 15N o 14C. Si el espacio de la urea se resta del peso corporal, de estos trastornos metabólicos, una dieta pobre (o incluso
el valor calculado es una estimación de los tejidos sólidos61,72,210, inanición a corto plazo) no causa un cambio significativo en la
Otras fuentes de nitrógeno no proteico que pueden acu- albúmina sérica. En tercer lugar, la corrección de un bajo nivel
mularse en pacientes con ERC, como la creatinina, pueden de albúmina sérica mediante el aumento de la dieta de proteínas
ser ignoradas porque son una pequeña fracción del nitrógeno y calorías ha sido difícil de establecer212. Por ejemplo, cuando
retenido. Cuando el nivel de creatinina sérica aumenta de 10 a pacientes con anorexia nerviosa se compararon con sujetos de
15 mg/dl, el nitrógeno retenido aumenta solo 0,3 g en un edad y altura similares, las concentraciones de albúmina sérica
adulto de 70 kg80. Desafortunadamente, los volúmenes de dis- de los pacientes no fueron estadísticamente diferentes, a pesar
tribución de muchos compuestos que contienen nitrógeno son de que los pacientes con anorexia nerviosa tuvieron un peso
desconocidos; por lo tanto, el grado de acumulación o exceso corporal aproximadamente 34% menor y un 22% menos de
no puede ser calculado. masa muscular215. En resumen, el nivel de albúmina sérica se ve
afectado por varios factores diferentes de una dieta inadecuada.
En particular, muchas de las anomalías asociadas con la pér-
TASA DE GENERACIÓN DE NITRÓGENO UREICO dida de almacenes de proteínas en la ERC mejoran, no se exa-
Dado que la principal fuente no proteica de nitrógeno en el cuer- cerban, restringiendo las proteínas en la dieta (p. ej., la acidosis
po es la urea, la tasa de generación de nitrógeno ureico debe cal- o la resistencia a la insulina)128,216:
cularse e incluirse en las estimaciones del balance de nitrógeno.
La generación de urea es igual a la suma de la excreción urinaria 1. En el estudio MDRD se observó que las dietas bajas en pro-
de nitrógeno ureico más su acumulación (positiva o negativa). teínas causan mínima desnutrición; de media, los que tenían
En pacientes con ERC, la tasa de aparición de urea proporciona prescrita una menor cantidad de proteínas en la dieta tuvie-
una medida cuantitativa del parámetro que la terapia nutricional ron un ligero aumento, pero estadísticamente significativo,
busca minimizar, es decir, la acumulación de compuestos que de su nivel de albúmina sérica217.
contienen nitrógeno. Dicho explícitamente, un uso más eficiente 2. Los pacientes con dietas muy bajas en proteínas suplementa-
de las proteínas de la dieta de los pacientes con ERC se asocia das con cetoácidos y aminoácidos esenciales durante períodos
con valores más bajos en la tasa de aparición de urea. Cottini de por lo menos 1 año tuvieron niveles normales de albúmina
y cols. demostraron esta relación cuando evaluaron el balance sérica3,127,128,218.
de nitrógeno de los pacientes con ERC59. Encontraron que una 3. El nivel de albúmina sérica responde con relativa lentitud
dieta que con 3-4 g de nitrógeno/día se asoció con un balance a los cambios en las reservas de proteínas porque tiene una
de nitrógeno neutro en pacientes con ERC y, al mismo tiempo, vida media de aproximadamente 20 días; por tanto, su uso
se relacionó con el valor más bajo de la excreción de nitrógeno en la identificación de los pacientes desnutridos se ve com-
ureico (v. fig. 61.1). prometida durante los ensayos de realimentación proteica219.
La inflamación en pacientes con ERC es frecuente y puede

ALBÚMINA SÉRICA Y MALNUTRICIÓN ser detectada por valores elevados de reactantes de fase aguda
Un nivel bajo de albúmina sérica es ampliamente utilizado para (RFA) circulantes. De hecho, la inflamación crónica es una
apoyar el diagnóstico de malnutrición211. Esto es claramente causa importante de morbimortalidad en pacientes en diálisis.
incorrecto, pues el nivel de albúmina sérica surge del balance Kaysen y cols. han demostrado que la síntesis de albúmina cae
entre síntesis y degradación más pérdidas de albúmina (p. ej., en bruscamente en pacientes en hemodiálisis con enfermedades
el síndrome nefrótico) y la dilución de la albúmina varía se inflamatorias (es decir, la albúmina funciona como reactante de
gún los cambios en el agua corporal212. Medidas cautelosas del fase aguda negativo)207. En segundo lugar, existe una asociación
recambio de la albúmina en pacientes en hemodiálisis han entre la presencia de hipoalbuminemia en pacientes en diálisis
revelado que la albúmina sérica está directamente relacionada y concentraciones séricas mayores de RFA como AA y proteí
con el peso corporal, sugiriendo que las variaciones en su síntesis na C reactiva220. No está claro que los cambios en los niveles de
son el factor más relevante que controla sus niveles207. Estudios albúmina sérica y el estado nutricional estén relacionados. Por
posteriores mostraron que un factor aún más importante en ejemplo, el grupo de Kaysen observó que un nivel elevado de
la determinación de la concentración de albúmina sérica es proteína C reactiva en un mes no predecía una disminución
la variabilidad de su catabolismo en relación a las pruebas de en el nivel de albúmina en el mes siguiente207. Sin embargo,
inflamación207,213. Otros han reportado que la acidosis metabólica el grupo encontró que hay una relación entre un aumento en
disminuye los niveles de albúmina214. los niveles sanguíneos de RFA de vida más larga (p. ej., ceru-
loplasmina, glucoproteína ácida α1) y una disminución en
los niveles de albúmina en suero213. Especialmente, sus resultados también pueden beneficiarse de la restricción calórica y otras
mostraron que las concentraciones séricas altas de RFA de vida modificaciones dietéticas. Los medicamentos que pueden redu-
más larga presentes en un mes podrían usarse para predecir el cir la hipertrigliceridemia incluyen los suplementos de ácidos
descenso de albúmina al mes siguiente. Los cambios en las pro- grasos w-3, los derivados del ácido fíbrico y el ácido nicotínico.
teínas de la dieta estimados por la cinética de la urea indicaron Sin embargo, se desconoce la dosis óptima de ácidos grasos w-3
que las modificaciones en la cantidad proteica ingerida tienen para los pacientes con ERC y debería evitarse su consumo
un impacto mínimo en los niveles de albúmina. Los autores elevado (p. ej., hasta 6 g/día), ya que puede conducir a un
concluyeron que las respuestas a citocinas inflamatorias, no así mayor estrés oxidante, aunque el perfil lipídico plasmático
los cambios en las proteínas de la dieta, fueron los principales pueda mejorar. Los fibratos presentan una farmacocinética
factores productores de hipoalbuminemia en pacientes someti- alterada en pacientes con ERC, la dosis deberá reducirse para
dos a hemodiálisis207. evitar calambres o incluso rabdomiólisis.
La otra razón para evaluar las proteínas RFA en pacientes Si los niveles elevados de colesterol LDL no se normalizan
con ERC y las concentraciones bajas de albúmina sérica es que mediante los cambios dietéticos (es decir, por encima de
los niveles elevados de citocinas inflamatorias circulantes están 100 mg/dl o el límite superior de valores normales) o si hay
asociados a la presencia de aterosclerosis172,220,221. La asociación proteinuria (afección asociada independientemente con un
entre niveles altos de citocinas inflamatorias y aterosclerosis en aumento del riesgo cardiovascular), se puede añadir un inhibi-
pacientes con ERC fue denominada síndrome de desnutrición, dor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-
inflamación y aterosclerosis, el síndrome MIA (malnutrition, CoA), o sea, una estatina224. Estos fármacos se han asociado con
inflammation y atherosclerosis)172. Siguiendo la discusión anterior, importantes reducciones en la morbilidad y mortalidad cardio-
parece claro que la desnutrición (niveles reducidos de proteína vascular en la población general. Por otro lado, la administración
dietética) no es necesariamente la causa dominante en la hipo de estatinas a pacientes en diálisis puede no ser útil, ya que los
albuminemia. En su lugar, las citocinas inflamatorias y las RFA grandes ensayos aleatorizados no han revelado una influencia
pueden iniciar realmente la pérdida de proteína muscular155. beneficiosa sobre la supervivencia en pacientes en hemodiálisis,
Por ejemplo, es bien conocido que los niveles de angiotensi incluidos los pacientes con y sin diabetes mellitus tipo 2225-229. Los
na II son con frecuencia altos en pacientes con ERC. También se fibratos no deben usarse de forma conjunta con la mayoría de
ha encontrado que la angiotensina II activa el UPS y la caspasa 3 , las estatinas debido al riesgo aumentado de rabdomiólisis.
causando desgaste muscular. Se ha demostrado que la activación En particular, la prescripción de una dieta baja en proteínas
de la proteólisis del músculo se produce porque la angiotensi normalmente incluye una reducción en proteínas de origen
na II aumenta la producción de IL-6 AA, lo que bloquea la señal animal (p. ej., carne y productos lácteos); esto a su vez
intracelular de insulina-IGF-1. Dado que una alimentación con conduce a una reducción en la ingesta de lípidos saturados y
más proteínas o calorías no elimina la inflamación o reduce la potencialmente, un perfil lipídico más saludable. Por ejemplo,
aterosclerosis en los pacientes con ERC, la designación del sín- una reducción de la ingesta de proteínas de 1,1 a 0,7 g/kg/día
drome MIA debería ser descartada212,222. indujo un aumento de la apolipoproteína AI (apo AI) y de la
apo AI/apo B durante un período de 3 meses230. El inicio de una
dieta baja en proteínas mejoró el estado oxidativo, marcado por
DIETA, LÍPIDOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR la disminución del contenido de malondialdehído eritrocitario y
Una búsqueda de los mecanismos subyacentes a la alta incidencia el aumento de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos
de ECV en pacientes con ERC ha indicado que muchos pacientes poliinsaturados, particularmente C22:4 y C22:5231. En un ensayo
con ERC presentan un aumento en los niveles séricos de tri- clínico aleatorizado de más de 18 meses, Nanayakkara y cols.
glicéridos totales, concentraciones más bajas de lo normal de evaluaron la respuesta clínica a la combinación de pravastatina,
lipoproteínas de colesterol de alta densidad (HDL, high-density vitamina E y vitaminas reductoras de homocisteína. Se observó
lipoprotein) y un aumento de VLDL (very low-density lipoprotein) una disminución del 25% en los niveles séricos de colesterol LDL
e IDL (intermediate-density lipoprotein), junto con alteraciones en en el grupo de tratamiento y hubo una mejora en el grosor de
las apoproteínas séricas. Dado que la prevalencia de ECV en la íntima-media carotídea, en las propiedades vasodilatadoras
pacientes en diálisis es alta, estas alteraciones se han tratado de arteriales y en la proteinuria232. Como se detalla a continuación,
forma enérgica en algunos escenarios, pero la evidencia de un la aplicación de una dieta baja en proteínas puede ejercer un
beneficio de su tratamiento es limitada223. beneficio secundario en el patrón lipídico, ya que reduce el
En pacientes con ERC, especialmente en aquellos con grado de proteinuria (v. más adelante), un factor de riesgo
hipercolesterolemia o concentraciones bajas de coles- independiente para el desarrollo de ECV.
terol HDL, se puede instituir la dieta del National Choles- En la población general, un alto nivel de homocisteína plas-
terol Education Program(NCEP) de la American Heart mática se asocia con el desarrollo de aterosclerosis y morta-
Association. Con esta dieta, el 30% de las calorías tota- lidad 233,234. Del mismo modo, un aumento de los niveles de
les proviene de las grasas; la grasa saturada no debe homocisteína plasmática se ha relacionado con la aterosclerosis
exceder el 20% del total de calorías y la ingesta de colesterol acelerada en pacientes con ERC235, aunque los ensayos aleatori-
debe ser inferior a 300 mg/día. Si hay niveles altos de triglicéri- zados de terapias reductoras de homocisteína han demostrado
dos, los azúcares purificados deben reducirse en la dieta y hay ser ineficaces para reducir la mortalidad o los eventos cardiovas-
que investigar la presencia de diabetes tipo 2 y/o resistencia a la culares en este tipo de población236.
insulina en el paciente. Para los pacientes con colesterol LDL,
VLDL o IDL persistentemente elevado o niveles muy altos de TRANSFERRINA SÉRICA, PREALBÚMINA,
triglicéridos séricos, será necesaria una restricción dietética más COMPLEMENTO Y FACTOR DE CRECIMIENTO
agresiva. Esto debe incluir la abstinencia total de alcohol y la
INSULÍNICO 1
ingesta de carbohidratos complejos en lugar de azúcares puri-
ficados. La reducción de peso es obligatoria para los pacientes La transferrina sérica se ha utilizado como marcador de la nutri-
obesos; muchos pacientes con resistencia a la insulina que no ción proteica porque su nivel disminuye con la deficiencia de
son obesos, pero presentan exceso de peso leve a moderado, proteínas en la dieta y porque tiene una vida media más corta
(≈10 días) que la albúmina. Sin embargo, los niveles de trans- es sorprendente que exista una alta incidencia de anomalías
ferrina sérica cambian en respuesta a factores no dietéticos; el antropométricas en los estudios transversales, pero atribuir estas
nivel de transferrina aumenta cuando las reservas de hierro se alteraciones a la desnutrición es cuestionable, particularmente
agotan y, con trastornos inflamatorios crónicos, la transferrina cuando la hidratación de los tejidos puede confundir ostensi-
puede disminuir hasta en un 50%, produciendo valores artifi- blemente los resultados antropométricos212,225-257.
cialmente bajos en pacientes con inflamación. Curiosamente, la
terapia con eritropoyetina no produce cambios significativos en
las concentraciones séricas de transferrina, al menos en pacientes
INICIO TEMPRANO DE DIÁLISIS
en diálisis, ni cambia el estado nutricional en términos de niveles Algunos han sugerido que la diálisis se debe iniciar temprano
de albúmina sérica, antropometría o contenido de proteína para evitar la desnutrición en pacientes con ERC, mejorando
muscular237,238. así su pronóstico258,259. Hay varias razones para rechazar esta
La prealbúmina (también conocida como transtiretina) tie- sugerencia. Más importante aún, cuando se analizó la influencia
ne una vida media de aproximadamente 2 días y cambia más de la diálisis temprana sobre la mortalidad, se concluyó que
rápidamente que la albúmina sérica cuando hay variaciones la diálisis temprana no prolonga la vida128,260,261. De hecho, los
en el estado nutricional. Desafortunadamente, los factores que pacientes con ERC más avanzada al inicio de la diálisis tendieron
cambian la albúmina sérica (p. ej., la inflamación) también a tener una menor mortalidad, incluso después de corregir por
afectan a la prealbúmina sérica, por lo que su utilidad en la edad, sexo, diabetes, recuento de leucocitos, por tipo de diálisis
evaluación del estado nutricional es, en el mejor de los casos, o por su acceso a esta. Por otra parte, se ha propuesto que los
controvertida239. pacientes con ERC tienen una disminución en la ingesta de
La IGF-1 es la hormona principal que media los efectos de la proteínas que causa desnutrición, pero los resultados a largo
hormona del crecimiento. Los cambios en los niveles de IGF-1 plazo de los pacientes que consumen dietas bajas en proteínas
se han estudiado en pacientes urémicos por tres razones. En han indicado que los niveles de peso corporal, proteínas séricas
primer lugar, la administración de la hormona del crecimiento y otros parámetros bioquímicos se mantienen dentro de niveles
se asocia con una notable mejoría en el crecimiento de los niños, aceptables, incluso cuando la función renal es muy baja3,127,128,218.
indicando los resultados preliminares que la hormona del creci- Por lo tanto, una dieta bien planificada no causa desnutrición y
miento puede mejorar el estado nutricional de los pacientes de puede realmente mejorar los marcadores bioquímicos utilizados
hemodiálisis y DPCA240-242. En segundo lugar, la administración para estimar el estado nutricional20.
de IGF-1 se ha propuesto como un medio para aumentar la fun-
ción renal en pacientes con ERC avanzada243. Finalmente, se ha
propuesto la administración de IGF-1 para inhibir el catabolismo NIVELES PLASMÁTICOS DE AMINOÁCIDOS
de la proteína muscular244. Niveles reducidos de ARNm de IGF-1 Y CETOÁCIDOS LIBRES
se pueden encontrar en modelos experimentales de sujetos Durante el ayuno, los pacientes con ERC tienen muchas altera-
urémicos; sin embargo, también se encontraron niveles normales ciones en los aminoácidos plasmáticos, incluyendo un aumento
o elevados de IGF-1 y IGF-II en biopsias musculares obtenidas de de 3-metilhistidina y 1-metilhistidina, aparentemente causadas
pacientes en hemodiálisis245. Esto es relevante porque la adminis- por el aclaramiento renal reducido de estos aminoácidos. La vali-
tración puntual de IGF-1 puede mejorar la síntesis de proteínas na plasmática suele ser baja y los niveles de leucina e isoleucina
musculares en pacientes normales o urémicos, lo que sugiere que son más bajos, pero en un grado más moderado262-265. Al menos
hay una respuesta reducida a IGF-1 en pacientes en hemodiálisis, dos mecanismos contribuyen a los niveles bajos de aminoácidos
posiblemente debido a un defecto posreceptor en la acción de de cadena ramificada (AACR). Una ingesta baja de proteínas
IGF-1246-248. Esta es un área de investigación compleja, puesto puede reducir las concentraciones plasmáticas de AACR y puede
que la acción de IGF-1 está influenciada no solo por la concen- conducir a una alteración de la absorción gastrointestinal266. Por
tración de proteínas que se unen a IGF, sino también por los desgracia, la contribución de la dieta a los cambios en los niveles
niveles circulantes de aminoácidos249-251. Existen pruebas de de aminoácidos plasmáticos es impredecible; en un estudio, las
que los niveles circulantes de IGF-1 están influenciados por el ratas con ERC alimentadas con altas cantidades de proteínas
estado nutricional (como un informe acerca de que una dieta tuvieron los AACR más alterados en sangre129. Además, una dieta
con insuficiente cantidad de proteínas reduce los niveles de rica en proteínas causa acidosis metabólica, que puede acelerar
IGF-1) como ocurre en presencia de desnutrición crónica251. En el catabolismo de los AACR136,267-269. No llama la atención que
pacientes urémicos, los niveles de IGF-1 cambian mínimamente exista una correlación entre los niveles de bicarbonato plas-
cuando la ingesta de proteínas se reduce hasta en un 40%249. mático y el contenido de valina libre en el músculo esquelético
Por lo tanto, es difícil ligar la cantidad de IGF-1 con el estado de los pacientes en hemodiálisis14,121,122. Es importante destacar
nutricional. Sin embargo, las concentraciones séricas de IGF-1 que la corrección de la acidosis metabólica aumentó las concen-
disminuyen en respuesta a la acidosis y existen pruebas de que traciones de los tres AACR en los músculos de estos pacientes121.
niveles reducidos de IGF-1 se asocian a malos resultados en Otros trastornos en los aminoácidos plasmáticos incluyen un
pacientes en hemodiálisis143,252,253. Claramente, se necesitan más incremento en la concentración de citrulina, atribuible a la alte-
estudios para comprender las implicaciones metabólicas de las ración de la transformación de citrulina a arginina por el riñón
variaciones en los niveles de IGF-1. enfermo. De forma alternativa, los experimentos en cultivos
celulares o en ratas con ERC han indicado que el mecanismo
subyacente de los niveles elevados de citrulina es probablemente
ANTROPOMETRÍA
más complejo270. También hay aumentos inexplicados en los ni
La evaluación de la antropometría en pacientes con ERC tiene veles de cistina, homocisteína y aspartato, disminución del ni
una utilidad limitada, ya que la mayoría de los informes se basan vel de tirosina, hidroxilación alterada de fenilalanina, alto nivel
en una única evaluación y los resultados se comparan con los de de glicina y niveles de serina bajos o normales bajos, tal vez rela-
adultos sanos60, Por ejemplo, es difícil interpretar los informes cionados con la disminución de la producción de serina a partir
que presentan niveles séricos normales de proteínas, mien de glicina por el riñón enfermo271. El nivel de triptófano libre
tras que las medidas demuestran pérdida de masa muscular254. No es normal, pero el triptófano total es bajo debido a la reducción
Figura 61.5 Concentraciones de aminoácidos libres intracelulares

Figura 61.4 Aminoácidos plasmáticos en pacientes con insuficiencia en músculos de pacientes urémicos crónicos tratados solo con res-
renal crónica tratados solo con restricción de proteínas. Los resultados tricción de proteínas. Se utiliza una escala logarítmica, por lo que las
se calculan como porcentajes de valores normales. Se utiliza una disminuciones se enfatizan tanto como las elevaciones. Los asteriscos
escala logarítmica, por lo que las disminuciones se enfatizan tanto indican diferencias estadísticamente significativas. (Datos de Bergström
como las elevaciones. Los valores más alterados se muestran a la J, Fürst P, Norée L-O y cols.: Intracellular free amino acids in muscle tissue
izquierda. La significación estadística no puede evaluarse en vista de of patients with chronic uraemia: Effect of peritoneal dialysis and infusion
la variedad de las fuentes de los datos. Tenga en cuenta que no todos of essential amino acids. Clin Sci Mol Med 54:51-61, 1978.)
los aminoácidos esenciales están disminuidos.
de la unión a proteínas plasmáticas272. Las concentraciones de directa entre la relación valina/glicina y la ingesta de proteínas),
treonina y lisina son bajas por razones desconocidas. Así, los también hay alteraciones en la descomposición de los aminoáci-
aminoácidos esenciales, con algunas excepciones, tienden a estar dos y en su distribución entre células y líquido extracelular, excep-
disminuidos en plasma, mientras que algunos de los aminoácidos tuando los valores en eritrocitos o líquido cefalorraquídeo262,279-282.
no esenciales tienden a estar aumentados (fig. 61.4). La dis- Bergstrom y cols.280 midieron la concentración intracelular de
minución de aminoácidos esenciales es similar al patrón obser- aminoácidos en el músculo de pacientes con ERC sin diálisis
vado en pacientes con desnutrición proteica; sin embargo, en y encontraron datos diferentes a los observados en el plasma
pacientes con ERC que consumen una dieta adecuada, las mis- (fig. 61.5); los niveles de AACR estaban disminuidos y la ornitina
mas alteraciones pueden persistir tras una ingesta generosa de era baja, al igual que la histidina, la treonina, la lisina y la arginina.
carne264,273. Por tanto, existen pruebas de que los bajos niveles En un estudio de casos y controles de pacientes con ERC sin
de AACR, la disminución de las proporciones esenciales/no diálisis, el grupo de Divino Filho reportó que los AACR valina,
esenciales y de valina/glicina, así como el grado de aumento de isoleucina y leucina en el músculo eran normales283. Los autores
las concentraciones de cistina, citrulina y metilhistidina están señalaron que la acidosis metabólica estaba casi ausente, por lo
todos inversamente correlacionados con la TFG, lo que sugiere que no esperaban que los niveles fueran bajos, como se encuentra
que aparecen como resultado de los trastornos metabólicos en pacientes en diálisis con acidosis metabólica121,122.
causados por la ERC. Los metabolitos de los aminoácidos, incluyendo aquellos que
Hay una mayor evidencia de que las concentraciones de ami- contienen azufre, así como un número de péptidos pequeños
noácidos que contienen azufre (p. ej., metionina, cisteína, cistina, y aminas (p. ej., poliaminas, guanidinas y otros compuestos
taurina, homocisteína) están muy alteradas en pacientes urémi- nitrogenados), se acumulan en la sangre81,284. Estas alteraciones
cos, aunque los mecanismos que explican estas anomalías no han no se revisan porque la génesis de estas es en gran parte des-
sido definidos274. La relevancia de este hallazgo radica en que los conocida y no hay terapia específica para ellas. Generalmente,
pacientes con ERC pueden tener niveles muy altos de homocis- sus concentraciones disminuyen cuando la ingesta proteica se
teína, que está asociada con aterosclerosis (v. anteriormente). reduce y la generación de la urea cae (v. cap. 54).
La unión de la homocisteína a la albúmina parece estar afectada, Cabe destacar que sin una adecuada educación dietética, el
mientras que los niveles intracelulares alterados de los aminoáci- pronóstico de los pacientes con ERC es sombrío. En un estudio, se
dos libres que contienen azufre pueden empeorar los elevados encontró que los pacientes con un nivel de creatinina sérica por
niveles plasmáticos que estos presentan274,275. encima de 5 mg/dl tenían concentraciones séricas de bicarbo
La ERC también se asocia con cambios en la eliminación nato por debajo de 15 mmol/l, niveles de fósforo en suero
de aminoácidos; tras la infusión intravenosa de aminoácidos a por encima de 7 mg/dl y valores de BUN por encima de 120 mg/dl285.
pacientes en hemodiálisis, se encontró que la eliminación de va Para enfatizar un aspecto preocupante de este estudio, consi-
lina y fenilalanina era baja, mientras que la eliminación de his- dere la acidosis. Debido a que el grado de acidosis está relacio-
tidina se incrementó276. No se sabe si esta observación contri- nado con el aclaramiento de creatinina y la ingesta proteica,
buye a los altos niveles plasmáticos de histamina encontrados no es sorprendente encontrar el nivel de bicarbonato sérico tan
en pacientes urémicos, especialmente aquellos con prurito277. bajo a menos que se solucione adecuadamente restringiendo la
En general, el grado de anomalías en los aminoácidos está cantidad de proteínas en la dieta o con suplementos orales de
inversamente correlacionado con la TFG, estando los trastornos bicarbonato sódico286. Corregir la acidosis no es una preocupa-
más graves asociados a la presencia de síntomas urémicos278. ción trivial porque muchas de las anomalías metabólicas causadas
Aunque el grado de afectación tiende a empeorar con un con- por la ERC pueden ser mejoradas con la restricción de proteí-
sumo inadecuado de proteínas (p. ej., existe una correlación nas en la dieta y la corrección de la acidosis metabólica puede
reducir la pérdida progresiva de función renal19,120, También diálisis y no diálisis fue un 7% mayor en pacientes sometidos
hay serias consecuencias al tolerar altos niveles de fósforo sérico a hemodiálisis en comparación con adultos sin ERC 293. Este
(v. cap. 54). El punto importante es que muchas consecuencias último informe sugiere que la uremia per se aumenta el gas-
de la ERC son corregibles al proporcionar educación sobre los to energético, dado que los factores metabólicos inducidos
factores dietéticos. Obviamente, esto se logra más fácilmente a por la ERC que deterioran la utilización de energía (p. ej.,
través de una consulta con un especialista en nutrición. resistencia a la insulina) podrían reducir la capacidad de los
pacientes de mejorar el metabolismo proteico cuando la inges-
ta calórica es limitada. Por ejemplo, incluso un grado de ERC
ENFERMEDAD RENAL Y COMPONENTES moderado (creatinina sérica 2,4 mg/dl), la obesidad o la aci-
ESPECÍFICOS DE LA DIETA dosis metabólica contribuyen a la resistencia insulínica e impide
la utilización adecuada de energía147,166,294,295. Afortunadamente,
ENERGÍA una dieta baja en proteínas no impide consumir suficientes
calorías, ya que estas dietas mejoran la resistencia a la insulina
La ingesta de energía y los requerimientos energéticos en los y por lo tanto mejoran la eficiencia del uso de calorías2,3,296,297.
pacientes con ERC merecen una especial consideración. Rigalleau y cols.297 encontraron que las respuestas insulínicas de
pacientes con ERC que consumían 0,3 g de proteína/kg/día más
CONSUMO DE ENERGÍA un suplemento de aminoácidos esenciales y cetoácidos llevaron
En los pacientes que entran en un programa de diálisis, algunas a niveles más bajos de glucosa e insulina plasmática y a una
alteraciones antropométricas, incluyendo un peso corporal mejoría en la oxidación de la glucosa y eliminación no oxidativa
subóptimo, están frecuentemente presentes y podrían ser la (principalmente en la síntesis de glucógeno). Los resultados del
consecuencia de una ingesta inadecuada de alimentos ricos estudio MDRD y otros informes indicaron que los pacientes con
en energía287-289. Los requerimientos de energía en la dieta se ERC con frecuencia tienen una ingesta de energía por debajo de
pueden estimar midiendo la energía consumida durante la los niveles recomendados de 30 a 35 kcal/kg/día y que incluso
actividad media de un paciente y añadiendo esta cantidad al pueden llegar a 21 kcal/kg/día217,257,288. Al interpretar estos datos,
gasto energético en reposo (GER) del paciente. La energía es importante señalar que la ingesta de energía en el estudio
requerida durante las actividades diarias se mide mediante MDRD se estimó mediante entrevistas dietéticas y diarios, lo que
calorimetría indirecta durante períodos relativamente breves puede subestimar la ingesta calórica298,299.
y después se extrapola el resultado a 24 horas. Esto produ- No hay un remedio simple para los pacientes con ERC que
ce un factor que cuando se multiplica por el GER da cuenta tienen un bajo consumo calórico. Una posibilidad es aumentar
de la actividad de un individuo. Las recomendaciones de la el contenido de pasta de las comidas, ya que estos son carbo-
Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la hidratos complejos y no agravaría la diabetes tanto como un
Alimentación (FAO), la Organización Mundial de la Salud aumento de azúcares simples. También hay que llevar un segui-
(OMS) y la Universidad de las Naciones Unidas (UNU) de miento cuidadoso, ya que proporcionar calorías adicionales
1981 se basaron en aproximadamente 11.000 determinacio- puede generar más grasa corporal, en lugar de aumentar las
nes de GER en sujetos sanos 290. Las ecuaciones de regresión reservas proteicas 300. Asegurar que las calorías alcancen los
utilizadas para inferir los requerimientos energéticos tuvieron niveles recomendados es beneficioso; Hyne observó que el
una variabilidad considerable, generando una fuente potencial balance de nitrógeno de los pacientes urémicos alimentados
de error al estimar el tiempo dedicado a diversas actividades con una dieta de 20 g/día de proteínas de alto valor biológico
físicas, así como sobre su intensidad. En particular, los sujetos mejoró a medida que aumentaba la ingesta calórica301. Este
sanos se adaptan a una ingesta inadecuada de nutrientes, dis- hallazgo es similar al de un estudio en el que se encontró que
minuyendo el valor de GER291. En otros adultos sanos, aunque adultos sanos con una dieta con cantidades apenas adecuadas
parcialmente desnutridos, el GER disminuyó un 15% durante de aminoácidos esenciales experimentaron una mejora en el
3 semanas, llevando a una pérdida de masa corporal magra290. equilibrio nitrogenado y en las reservas proteicas al aumentar
Para los adultos bien nutridos, el balance energético se puede la ingesta calórica302. El grupo de Bergstrom estudió pacientes
obtener con solo el 50% de la ingesta calórica habitual, siempre con ERC que comían entre 16 y 20 g/día de proteínas más un
y cuando la actividad física disminuya, pero esto puede provocar suplemento de aminoácidos esenciales y no encontraron déficit
pérdida de masa corporal magra289. en el balance de nitrógeno cuando la ingesta de energía varió
entre 22 y 50 kcal/kg/día303. Los autores concluyeron que la
REQUERIMIENTOS ENERGÉTICOS EN PACIENTES ingesta calórica no es crítica a menos que la ingesta de nitró-
CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA geno y aminoácidos esenciales no sea adecuada. No obstante,
Existen pocos estudios sobre las necesidades calóricas de los no todos los investigadores están de acuerdo. Kopple y cols.
pacientes con ERC y la capacidad de estos individuos para analizaron a seis pacientes con ERC alimentados con una dieta
adaptarse a un consumo reducido de calorías. Monteon y cols. proteica constante y mínima de 0,55 a 0,6 g/kg/día y midieron
examinaron los gastos energéticos de los controles sanos y de el balance de nitrógeno mientras que la ingesta calórica varió
pacientes con ERC durante el descanso y el ejercicio, y no encon- de 15 a 45 kcal/kg/día304. Por extrapolación de las mediciones,
traron diferencias entre ambos grupos292. Sin embargo, cuando concluyeron que se alcanzaba un equilibrio nitrogenado cuando
la ingesta calórica se redujo, el gasto energético no disminuyó cada uno de los seis pacientes comía 35 kcal/kg/día (fig. 61.6).
en ninguno de los dos grupos, lo que indica que los pacientes Los autores de este capítulo creen que la ingesta calórica de
con ERC no producen una respuesta adaptativa normal a la pacientes con ERC que están por debajo de su peso corporal
restricción calórica. Esto conduce al desarrollo de desnutrición ideal o están consumiendo una dieta restringida en proteínas
calórica y de balance de nitrógeno posiblemente negativo, con debería ser de 35 kcal/kg/día304,305. Sin embargo, los pacientes
ulterior pérdida de reservas proteicas. Los autores concluyeron con sobrepeso deben restringir las calorías ingeridas, ya que
que, de media, el gasto energético de los pacientes en diálisis una excesiva ingesta calórica causa obesidad, lo que agrava la
no es diferente al de los sujetos sanos292. Sin embargo, otros resistencia a la insulina y perjudica la utilización de proteínas
investigadores notificaron que el gasto energético en días de y calorías295,299,300,
indica que los pacientes deben buscar alimentos bajos en sodio

(y, en particular, debe animárseles a preparar los alimentos en
casa) en lugar de reprocharles que se les vaya la mano con el
salero308,309.
Una ingesta diaria de 2 g de sodio es equivalente a aproxima-
damente 84 mEq, mientras que la denominada dieta baja en sal
contiene aproximadamente 4 g, o 168 mEq de sodio. En conse-
cuencia, una dieta basada en 0 contenido en sal añadida a menu-
do exacerbará la hipertensión y causará edema en pacientes con
ERC moderada o avanzada. La ingesta de sodio recomendada
para los pacientes hipertensos con ERC es de aproximadamente
2 g/día, una dieta que puede lograrse razonablemente con una
planificación dietética adecuada. Esta recomendación proviene
de la OMS y la Joint National Commission on Prevention, Detec-
tion, Evaluation, and Treatmento of High Blood Pressure(JNC)
en sus recomendaciones para el tratamiento de pacientes con
hipertensión preestablecida o establecida308. Por desgracia, los
alimentos procesados y la comida rápida contienen cantidades
ingentes de sal, siendo necesaria la colaboración de un dietista
experto para lograr la ingesta recomendada de sal.
Los pacientes con hipertensión y ERC suelen tener sensibili-
dad a la sal, detectada como un aumento de la presión arterial
de más del 10% cuando de una dieta baja en sal se pasa a una
alta en sal. La frecuencia de hipertensión sensible a la sal es bas-
tante alta, especialmente en afroamericanos, y esta frecuencia
aumenta con la edad, especialmente cuando la función renal
disminuye309,310. La mayoría de los pacientes con ERC avanzada
son sensibles a la sal, con la posible excepción de aquellos con
Figura 61.6 Correlación entre el balance de nitrógeno y la ingesta enfermedad tubulointersticial primaria, ya que estos pacientes
energética en seis pacientes urémicos crónicamente estables, no
pueden excretar sal más fácilmente y tienden a tener presión
dializados. El círculo hueco representa el paciente que tuvo el menor
arterial normal311. Con ERC, la hipertensión está estrechamen
gasto de energía en reposo. La línea continua es la línea de regresión
te ligada a la progresión de la insuficiencia renal, especialmente
derivada de los resultados individuales. (De Kopple JD, Monteon FJ,
Shaib JK: Effect of energy intake on nitrogen metabolism in nondialyzed
en pacientes con proteinuria311. Lamentablemente, confiar en
patients with chronic renal failure. Kidney Int 29:734-742, 1986.) los diuréticos para reducir el acúmulo de sal en el organismo
es a menudo inútil. Por ejemplo, con el tratamiento con furo-
semida, los adultos sanos experimentan un fuerte aumento
en la excreción de sodio, produciendo un balance inicial de
FACTORES DIETÉTICOS sodio negativo. Sin embargo, durante las siguientes 18 a 20 ho
ras, la sal de la dieta y el líquido se mantienen, contrarres-
SAL tando la eficacia del diurético1. Los pacientes que consumen
La capacidad de lograr un rápido equilibrio de la sal permite a sal en exceso no experimentan pérdida neta de sodio, a pesar
los sujetos sanos mantener un volumen de líquido extracelular de la natriuresis inducida por furosemida. Se recomienda que
que cambia menos de 1 litro (1 kg de peso corporal) y que la terapia diurética sea acompañada de restricción de sal a 2 g
produce un cambio en la presión arterial de menos del 10%, de sodio al día. La restricción de sal es especialmente impor-
a pesar de las amplias variaciones en la ingesta diaria de sal. tante para los pacientes hipertensos o con ERC debido a que
Si la presión arterial de un paciente se incrementa cuando los medicamentos antihipertensivos (con la posible excepción
la ingesta de sal aumenta, el paciente será etiquetado como de los bloqueantes de los canales de calcio) son menos eficaces
«sensible a la sal» y alcanzará un equilibrio de sal más lenta- en la reducción de la presión arterial a menos que se restrinja
mente. Por el contrario, las personas que son resistentes a la la ingesta de sal 312. La hipertensión resistente a fármacos se
sal rápidamente excretan las cantidades de sal adicional, no debe casi siempre a un alto consumo de sal. Por ejemplo, la
presentando un aumento de presión arterial. Esto es importante efectividad de los IECA o de los ARA II disminuye bruscamente
pues la sensibilidad a la sal tiene varias características negativas, a menos que se controle la sal de la dieta; también son menos
a saber: 1) precede a la hipertensión establecida; 2) constituye eficaces en suprimir la excreción de proteínas312. La ingesta de so
un factor de riesgo cardiovascular; 3) complica el tratamiento dio ideal para individuos normotensos sanos es de 80 a 120 mmol
antihipertensivo; y 4) contribuye a la pérdida progresiva de (es decir, de 2 a 3 g de sodio/día). Si hay hipertensión, la
la función renal exacerbando la proteinuria y disminuyendo ingesta diaria de sal debe ser inferior a 100 mmol (<2,5 g de
los mecanismos antiproteinúricos306,307. Por estas razones, el sodio) y, si hay edema o proteinuria, la restricción debería ser
manejo de la ingesta de sal es un componente esencial en el de 84 mmol/día de sodio (∼ 2 g de sodio). Dado que el 95%
tratamiento de pacientes con hipertensión, ERC y/u otros de sodio ingerido es excretado por los riñones, la excreción de
factores de riesgo cardiovascular. También debe enfatizarse sodio de 24 horas es el mejor indicador de la ingesta de sodio.
que el tratamiento con diuréticos fallará si la ingesta de sal no Otras estimaciones son menos precisas porque la excreción de
se restringe, ya que el exceso de sal superará la efectividad del sodio fluctúa ampliamente durante el día. En consecuencia,
diurético1. Desafortunadamente, el control del consumo de una orina aislada obtenida de forma puntual para medir la
sal es difícil debido a la cantidad elevada de sal añadida a los relación sodio/creatinina no es útil para evaluar la ingesta de
alimentos: se estima que al menos el 75% o más de la ingesta sal. Si hay fiebre, ejercicio extenuante o diarrea, especialmente
diaria de sodio se incluye en los alimentos preparados, lo que para pacientes con una ileostomía, se pueden producir pérdidas
extrarrenales significativas de sodio. Es importante señalar que En comparación con la dieta control, las reducciones medias de
los pacientes acostumbrados a una ingesta elevada de sal pueden las presiones arteriales sistólica y diastólica asociadas a la dieta
experimentar un antojo de sal cuando comienzan a reducir su combinada fueron de 5,5 y 3,0 mmHg, respectivamente. Para
consumo en la dieta; esto dura alrededor de 2 semanas, por lo los 133 sujetos hipertensos, los resultados fueron más pronun-
que los pacientes deben conocer que este antojo desaparecerá ciados; las presiones sistólica y diastólica disminuyeron en 11,4
con el tiempo308,313. Los sucedáneos de la sal pueden usarse con y 5,5 mmHg, respectivamente. Los efectos de disminución de la
criterio en ausencia de hiperpotasemia o tratamiento con inhi- presión arterial de la dieta DASH fueron más pronunciados en
bidores SRAA. los participantes de raza negra (reducción sistólica y diastólica
En resumen, una piedra angular en el diseño de dietas para de 6,9 y 3,7 mmHg) que en los caucásicos (3,3 y 2,4 mmHg)316.
pacientes con ERC es establecer metas apropiadas para la tensión Si bien este tipo de estudio no demostró directamente que la
arterial y la ingesta de sal. De manera óptima, deben obtener ingesta elevada de potasio es beneficiosa, sí demostró que una
se registros de la tensión arterial en el domicilio o registros dieta rica en potasio, es decir, con una cantidad moderadamente
ambulatorios de 24 horas de presión sanguínea para evaluar la elevada, tiene beneficios sobre la salud.
efectividad de la terapia. El tratamiento debe incluir medidas En cuanto a la cantidad de potasio dietético para pacientes
para modificar la ingesta de sal y la eficacia del abordaje tera- con ERC, el panel de expertos de la NKF recomendó restric-
péutico debe evaluarse mediante una recogida de orina de ción de potasio a 2 g/día o menos para individuos con ERC
24 horas en la que se medirá la excreción de sodio. Esta misma avanzada (por ejemplo, ERC estadio 4 y valores estimados de
recogida recogida se puede utilizar para determinar el aclara- TFG <30 ml/min/1,73 m2)317. Desafortunadamente, para los
miento de creatinina y estimar la ingesta de proteínas, así como pacientes con ERC más avanzada, las reservas de potasio son
la microalbuminuria y otros minerales. Una vez que los objetivos bajas, incluso aunque los niveles de potasio sérico sean altos318,319.
de sal en la dieta y de tensión arterial se han cumplido, los valores Cuando se trata con pacientes que tienen una concentración
de presión arterialy las mediciones periódicas de 24 horas de alta de potasio en sangre, la búsqueda inicial debe atender a las
excreción de sodio son necesarios para evaluar el cumplimiento causas no dietéticas de hiperpotasemia antes de iniciar una dieta
terapéutico a largo plazo. Si la excreción de sodio es excesiva con restricción de potasio. Esto se recomienda porque una die
y la presión sanguínea aumenta, acudir a un nutricionista y las ta restringida en potasio y sodio es difícil de lograr. Por lo tanto,
mediciones repetidas de la excreción de sodio en orina de los fármacos que reducen la excreción de potasio deben suspen
24 horas facilitarán la planificación dietética. derse, la acidosis tiene que ser corregida y el estreñimiento debe
ser aliviado (el intestino se convierte en el órgano alternativo
POTASIO que elimina el potasio en pacientes con ERC). Evidentemente,
Las directrices del Institute of Medicine recomiendan que la se necesitan más estudios para determinar la utilidad y los peli-
población general debe tener una ingesta diaria de potasio de gros de aumentar (o limitar) el potasio dietético en pacientes
4,7 g/día314. Con insuficiencia renal avanzada, acidosis u otras con ERC.
afecciones crónicas, la capacidad de excretar potasio puede ver
PROTEÍNAS
se afectada por la pérdida de masa nefronal funcional (indicada
por una disminución de la TFG), posiblemente respuestas Ingesta proteica
alteradas a las hormonas protectoras (p. ej., aldosterona) y dis- El balance de nitrógeno (BN) es el patrón oro para evaluar los
función, como ocurre con inhibidores de SRAA (p. ej., IECA, requerimientos de proteínas en la dieta porque un BN neutro o
ARA II) y antagonistas mineralocorticoides. Contrarrestando positivo indica que las reservas de proteína del cuerpo se están
estos problemas existen mecanismos adaptativos que aumentan manteniendo o aumentando. Desafortunadamente, la medición
la excreción de potasio a través del riñón y el intestino209. Por del BN requiere mucho tiempo y es técnicamente exigente, por
fortuna, esto resulta beneficioso a los pacientes con enfermedad lo que ha habido pocos exámenes del BN como un método
renal progresiva ya que suelen tener dificultades para cumplir para examinar las necesidades de proteínas de los pacientes
con la restricción de sodio y potasio. con ERC. Para los adultos sanos que participan en cantidades
Hay pruebas sustanciales de que las dietas ricas en potasio, moderadas de actividad física y están consumiendo suficientes
particularmente cuando la ingesta de frutas y verduras es alta, calorías, las mediciones del BN indican que el requerimiento
presentan una baja probabilidad de desarrollar enfermedades medio de proteínas es de aproximadamente 0,6 g de proteína/kg
crónicas como la enfermedad coronaria y la diabetes. También de peso corporal ideal/día. Este nivel de proteína dietética se
se han documentado reducciones clínicamente relevantes de recomienda porque se obtuvo de sujetos que se alimentaron
presión arterial en sujetos con presión arterial normal o hiper- con cantidades variables de proteína; por extrapolación, los
tensión leve, con una dieta rica en potasio. Los resultados de investigadores de la OMS determinaron que la ingesta media de
un ensayo aleatorizado clave, el DASH (Dietary Approaches to Stop proteínas requerida para mantener un BN neutro era de 0,6 g
Hypertension: enfoques dietéticos para detener la hipertensión), de proteína/kg de peso corporal/día. Este nivel de proteínas
se centraron en un cambio dietético para aumentar la ingesta en la dieta más 2 SD (desviaciones estándar) de las mediciones
de potasio. En este estudio, 459 sujetos con una presión arterial condujo a un nivel recomendado de 0,75 g de proteínas/kg de
sistólica inferior a 160 mmHg y presión arterial diastólica de 80 peso corporal/día. Este valor fue designado como el nivel seguro
a 95 mmHg fueron asignados aleatoriamente a diferentes tipos de ingesta y cumple con las necesidades de proteína dietética
de dietas315. Inicialmente, todos los sujetos se alimentaron con del 97,5% de los adultos sanos290,
una dieta de control que era baja en frutas, verduras y productos Hay dos salvedades. En primer lugar, esta cantidad de proteína
lácteos, pero con un contenido normal de grasa. Posteriormente, en la dieta no es necesaria para todos los sujetos, ya que algunos
los sujetos fueron aleatorizados a una de tres dietas durante 8 se requieren menos de esta cantidad y otros requieren más. En los
manas: 1) la dieta de control, rica en frutas y verduras; 2) una adultos, comer más de esta cantidad no mejora las reservas de
dieta combinada, rica en frutas y verduras, con productos proteínas del cuerpo porque las vías catabólicas descritas ante-
lácteos limitados, y 3) una dieta con contenido reducido de riormente estimulan las pérdidas de estas reservas. En cambio,
grasas, saturadas y totales. Para los tres grupos, la ingesta de las proteínas de la dieta que exceden el nivel seguro de ingesta se
sodio y el peso corporal se mantuvieron en niveles constantes. convierten en desechos, incluidos los potenciales subproductos
del metabolismo (a veces denominados toxinas) que son excre- es apenas suficiente, un BN neutro se logra mediante una supre-
tados por los pacientes con función renal normal66. Incluso con sión postprandial de la degradación de proteínas del organismo;
una dieta que contiene más de 1 g de proteína/kg de peso cor- lo que puede acompañarse de síntesis de proteínas. Sin embargo,
poral/día, las tasas diarias de síntesis y degradación de proteínas si la ingesta de proteínas (o aminoácidos) es inadecuada, estas
son mucho mayores que la ingesta de proteínas, lo que enfatiza respuestas compensatorias no pueden compensar por completo
los procesos metabólicos dinámicos que ocurren a lo largo del la dieta inadecuada y, por tanto, se produce un BN negativo
día66. Por ejemplo, en respuesta al ayuno, hay una reducción que causa pérdida de masa magra. Al considerar dietas bajas en
en el nivel de insulina en plasma, y las reservas de proteínas proteínas para los pacientes diabéticos, una cierta precaución es
del cuerpo (principalmente músculo esquelético) se degradan necesaria, ya que hay estudios sobre que los pacientes diabéticos
a aminoácidos, que se convierten en glucosa en el hígado. Un no pueden activar los cambios adaptativos a la restricción protei-
modulador principal de los cambios en la rotación de proteínas ca de la dieta que se producen en adultos normales y pacientes
en pacientes con diabetes o ERC es la insulina, porque suprime la con ERC. Estas necesidades dietéticas de proteínas se resumen
degradación de proteínas en sujetos normales o diabéticos320,321. en la tabla 61.2.
Se hace hincapié en el papel importante de la insulina en la
determinación del metabolismo proteico (y por tanto en el BN), Pacientes con síndrome nefrótico
ya que la resistencia a la insulina se produce en pacientes con Los pacientes con hipercolesterolemia, edemas y más de 3 g de
ERC incluso cuando el nivel de creatinina sérica es moderado, proteinuria/día (es decir, pacientes con síndrome nefrótico)
como 2,4 mg/dl; la resistencia a la insulina también se produce
con complicaciones de la ERC, como la acidosis metabólica147,166.
En resumen, los adultos sanos se adaptan exitosamente a la
restricción dietética de la proteína suprimiendo el catabolismo
de los aminoácidos esenciales y suprimiendo la degradación
de proteínas mientras estimulan su síntesis. El factor anabólico
principal, la insulina, media las respuestas metabólicas al comer
y en el ayuno y, como la ERC está asociada con la resistencia a la
insulina, el inicio de las pérdidas inducidas por la enfermedad
renal de las reservas proteicas podría estar relacionado con la
resistencia a la insulina.
REQUISITOS PROTEICOS
Pacientes con enfermedad renal crónica
Los pacientes con ERC avanzada, pero no complicada, son
notablemente eficientes en la adaptación a la restricción de
proteínas en la dieta, incluso cuando la TFGe es de 5 a 15 ml/
min/1,73 m2 322. Específicamente, los sujetos reducen la oxida-
ción de aminoácidos y la degradación de proteínas, al igual que
lo que ocurre en adultos normales que restringen su proteína
alimenticia de 1,0 a 0,6 g/kg/día. De forma similar, estas respues-
tas metabólicas adaptativas ocurren cuando la dieta se restringe
a solo 0,3g/kg/día y un suplemento de aminoácidos esenciales Figura 61.7 Relaciones entre los diferentes niveles de proteínas en la
o sus análogos libres de nitrógeno (cetoácidos). Ambas dietas dieta y las tasas de oxidación de leucina en sujetos normales y pacien-
pueden mantener un BN neutro e índices de nutrición adecuada tes con enfermedad renal crónica durante el ayuno (círculos huecos)
durante más de 1 año de observación218,323,324. Las adaptaciones y alimentación (círculos rellenos). Existe una correlación significativa
metabólicas específicas que se producen con la restricción de la entre la cantidad de proteínas de la dieta y la oxidación de leucina
proteína dietética incluyen la estimulación de la oxidación de durante el ayuno y la alimentación, mostrando la respuesta adap
aminoácidos, lo que lleva a un menor requerimiento y una utili- tativa a los cambios en las proteínas de la dieta. (De Tom K, Young VR,
zación más eficiente de los aminoácidos esenciales (fig. 61.7). En Chapman T y cols.: Long-term adaptive responses to dietary protein
segundo lugar, cuando la ingesta de proteínas o de aminoácidos restriction in chronic renal failure. Am J Physiol 268:E668-E677, 1995.)
Tabla 61.2 Requerimientos dietéticos para pacientes con enfermedad renal crónica
Pacientes Requerimiento proteico Comentarios
Adultos sanos o adultos con ERC CDR, 0,8 g proteínas/kg/día Se requieren 30-35 kcal/kg/día para usar
no complicada las proteínas de la dieta eficientemente
Pacientes con ERC sintomática Mínimo, 0,6 g proteínas/kg/día Ajustes específicos para cada problema
o con complicaciones o 0,3 g/kg/día + cetoácidos (p. ej., diabetes, hiperfosfatemia)
o suplemento de aminoácidos esenciales
Pacientes con ERC y pérdida de masa 0,8 g proteínas/kg/día
muscular
Pacientes con ERC y proteinuria <0,8 g proteínas/kg/día + 1 g proteínas/g Esto es el máximo necesario. Incluso una menor
de proteinuria cantidad de proteínas puede ser suficiente.
CDR, cantidad diaria recomendada; ERC, enfermedad renal crónica.
tienen un mayor riesgo de presentar pérdida en las reservas de al menos dos razones para revaluar la influencia de la inges-
proteínas del cuerpo. Hay que hacer notar que el defecto no se ta de fosfato y la ERC. En primer lugar, se añaden fosfatos a
puede corregir dando una dieta rica en proteínas a estos pacien- los alimentos preparados o procesados para evitar su deterio-
tes. De hecho, esta dieta aumentaría la proteinuria en pacientes ro9,10,341. En segundo lugar, existen relaciones complejas entre
con síndrome nefrótico y en pacientes con muchos otros tras- la ingesta de proteínas y de fósforo y su excreción, además de
tornos que causan ERC103,325. Una dieta baja en proteínas (DBP) las influencias de los cambios en los niveles de fósforo sérico,
bien diseñada puede disminuir la proteinuria y a menudo puede estado de la paratohormona y el metabolismo óseo. Las res-
aumentar los niveles de albúmina sérica en relación a una dieta puestas al factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23)
proteínica más alta, especialmente cuando se examina en pacien- han añadido otro nivel de complejidad a nuestra comprensión
tes con proteinuria intensa. Debido a que el grado de proteinuria de las complicadas vías metabólicas que regulan el metabolis-
está estrechamente relacionado con el riesgo de progresión de mo del calcio, de los fosfatos y la enfermedad ósea 57. Incluso
enfermedades renales y cardiovasculares, el inicio de una DBP la terminología es confusa. Existen diferentes tipos de aniones
podría ser utilizada para contrarrestar los riesgos asociados a la fosfato y las proporciones de estos aniones dependen de for-
pérdida progresiva de función renal. En cuanto a la seguridad ma crítica del pH de la sangre y de otros factores, haciendo
de las dietas con restricción proteica, los pacientes con síndrome que la interpretación de los fosfatos plasmáticos sea compleja.
nefrótico que recibieron calorías adecuadas y una DBP (0,8 g/ Debido a la marcada influencia del pH en los diferentes tipos
kg/día más 1 g/día de proteína por cada gramo de proteína de fosfatos, los laboratorios clínicos no informan de las concen-
urinaria excretada por a partir de 5 g/día) mostraron un BN neu- traciones de fosfato, sino que informan de la concentración
tro y una mejoría en la renovación de proteínas en comparación sérica de fósforo, que representa la concentración de todos los
con las respuestas de los pacientes con síndrome nefrótico que tipos de fosfatos. Por lo tanto, los pacientes y los médicos se
se alimentaron con una dieta con 1,6 g de proteína/kg de peso concentran en regular la cantidad de fósforo de la dieta, aunque
corporal/día, más el mismo suplemento por proteinuria excesiva todas las reacciones fisiológicamente importantes se basan en
y 35 kcal/kg/día. Además, los pacientes con síndrome nefrótico el metabolismo del fosfato.
que ingirieron una DBP moderada tuvieron una supresión de La ingesta de fosfatos está ligada a la proteína dietética por
la oxidación de aminoácidos y degradación de proteínas, lo que una relación predecible: aproximadamente 1 g de proteína
condujo a un BN neutro o positivo206. En particular, hay evidencia contiene 13 mg de fosfato y, en consecuencia, las variaciones
de que una DBP (<0,6 g/kg de peso corporal/día) no aumenta en la cantidad de proteína consumida cambiarán de manera
el riesgo de pérdida de proteínas en pacientes con síndrome previsible la ingesta de fósforo. Por lo tanto, el nivel de fós-
nefrótico109. En resumen, los pacientes con ERC no complicada, foro sérico está influenciado por la cantidad de proteína en la
incluyendo aquellos con proteinuria en rango nefrótico, activan dieta, así como por los procesos que regulan el metabolismo
las respuestas compensatorias normales a las restricciones de la del fosfato, incluyendo la absorción intestinal de estos fosfatos,
proteína dietética mediante la supresión de la oxidación de ami- la excreción de fosfatos por los túbulos renales y los cambios en
noácidos esenciales y la reducción de la degradación proteica. el metabolismo óseo.
En consecuencia, el BN es neutro y la masa corporal magra se En la ERC, es axiomático que la retención de fósforo inicia
mantiene a largo plazo durante la terapia dietética. las alteraciones metabólicas bien establecidas descritas en el
capítulo 55. Un aumento en la concentración de fosfato sérico
BENEFICIOS DE REDUCIR LAS PROTEÍNAS EN LA DIETA se reconoce a menudo en una etapa tardía de la ERC debido
EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA a que hay adaptaciones fisiológicas en las etapas tempranas
O TRASPLANTE RENAL de ERC que previenen el exceso de retención de fósforo.
Para determinar si la disminución de la pérdida de función renal Quizás la adaptación más prominente es la estimulación de la
encontrada en animales alimentados con una DBP también liberación de PTH porque esta hormona aumenta la excreción
aparece en humanos, algunos ensayos clínicos han examinado de fosfato (o, más exactamente, reduce la absorción de fos-
los beneficios de la reducción de las proteínas de la dieta en el fato) por las células del túbulo proximal. La epidemiología
estado nutricional y la pérdida progresiva de función renal en de las relaciones entre la pérdida de función renal (medida
pacientes con ERC. Desafortunadamente, algunos de los estu- como una disminución de la depuración de 51Cr-EDTA), la
dios publicados son de baja calidad metodológica debido a que retención de fósforo y un aumento compensatorio en los
eran estudios retrospectivos con solo un pequeño número de niveles de PTH se examinó en más de 1.000 pacientes con
pacientes o serios defectos de diseño. Basados en estándares de ERC342. A valores de TFGe inferiores a 49,5 ml/min/1,73 m2,
calidad adecuada, examinamos más de 80 ensayos, de los cuales se detectó un aumento de los niveles de PTH en suero por
se identificaron 10 estudios aleatorizados y controlados326-335 y encima de 60 pg/ml, pero no se observaron concentraciones
cinco metaanálisis336-340, Con estos datos, se abordó la cuestión de fosfato en suero superiores a 4,3 mg/dl (1,38 mmol/l) hasta
de si la restricción proteica ralentiza la progresión de la ERC339. que los valores de TFGe fueron menores a 37 ml/min/1,73 m2.
En la discusión de estos estudios, vamos a utilizar el término Este hallazgo sugiere que la retención de fosfato no es una
más general progresión ralentizada de la enfermedad renal en lugar razón prominente para el desarrollo de hiperparatiroidismo
de pérdida enlentecida de la función renal. La TFG (el patrón oro secundario (v. cap. 55), pero hay errores en esta sugerencia.
para estimar la función renal) se determinó en solo unos pocos El nivel de fósforo sérico generalmente se mide después de
estudios. En cambio, los resultados de los ensayos publicados se un ayuno nocturno, de modo que la ausencia de una comida
basaron en la estimación de diferencias en los cambios de niveles rica en proteínas y fósforo más la fosfaturia inducida por la
de creatinina sérica o el grado de proteinuria. respuesta a un nivel de PTH más alto produce valores norma-
les o incluso bajos de fósforo sérico. Sin embargo, se acepta
generalmente que la fisiopatología del hiperparatiroidismo
PROTEÍNAS, FOSFATOS Y FACTOR depende de la retención de fosfato debido a la función renal
DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS 23 (FGF-23) perdida. Moranne encontró otras asociaciones. En primer
lugar, la probabilidad de que la PTH se incrementara en los
Es bien sabido que la hiperfosfatemia contribuye a la enfer- pacientes con ERC fue un 70% mayor en los pacientes de
medad ósea (y, más ampliamente, a la EOM-ERC), pero hay raza negra en comparación con los pacientes caucásicos342.
En segundo lugar, la hiperfosfatemia fue algo más probable expresión de FGF-23 349. Las respuestas de los pacientes con
en pacientes con enfermedades tubulointersticiales en com- ERC a la restricción del fósforo de la dieta difieren algo porque
paración con los pacientes con ERC causada por otros tipos la carga de fosfato causa un aumento en FGF-23, incluso si el ni
de trastornos renales. Las razones de estas asociaciones no vel de FGF-23 ya es alto344. Sin embargo, estos informes deben con
fueron identificadas. siderarse preliminares porque los niveles elevados de FGF-23
Otro factor que afecta a los niveles séricos de fósforo es el que se encuentran en la ERC pueden representar proteínas
FGF-23, una fosfatonina sintetizada por los osteoblastos343. FGF-23 parcialmente degradadas que son reconocidas por el
Cuando aumenta el nivel de FGF-23, especialmente en presen- anticuerpo (similar a las diferentes formas de PTH en suero,
cia de Klotho (un cofactor FGF-23), existe una fosfaturia abrup- v. cap. 55).
ta. La activación del receptor del túbulo proximal por FGF-23 La discusión sobre el control de la retención de fósforo
y Klotho también suprime la actividad de la 1-α-hidroxilasa, es relevante para la ERC debido al riesgo asociado de enfer-
bloqueando la síntesis de calcitriol en el túbulo proximal. Por medad cardiovascular en sujetos con retención de fósforo,
lo tanto, el FGF-23 reduce los niveles de fósforo sérico a pesar un fenómeno que se ha reconocido incluso en adultos con
de la ERC debido a que hay dos mecanismos contrarios: se función renal normal o casi normal 350. En primer lugar, se
estimula la excreción de fosfato y se reduce la producción de demostró que el fosfato dietético se asociaba positivamente
calcitriol, provocando la supresión de la absorción intestinal de con la hipertrofia ventricular izquierda en el estudio multiét-
fosfato. La relevancia fisiológica de estas reacciones en la ERC nico de la aterosclerosis351. En segundo lugar, se encontró una
es sugerida por el hallazgo de que los niveles séricos de FGF-23 asociación entre el nivel de fosfato sérico y la mortalidad en
son altos, incluso antes de que el nivel sérico de PTH se eleve. una revisión de los datos del estudio Framingham. Durante
Hay mucho que aprender sobre el FGF-23 y cualquier efecto un período de observación de 16 años, se encontró que los
adverso que pueda generar. Presumiblemente, las respuestas adultos sanos con concentraciones séricas de fosfato superio-
tóxicas al FGF-23 surgen en pacientes con ERC debido a niveles res a 3,5 mg/dl experimentaron un incremento gradual en
muy altos de FGF-23. En el suero de 6 adultos sanos, se observó el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovasculares350. Las
que el FGF-23 era de 40 U/ml, mientras que en 20 pacientes personas que se encontraban en el cuartil más alto de fósforo
con ERC, los valores de FGF-23 se elevaban hasta las 2.000 U/ sérico tenían un riesgo un 55% mayor de eventos cardiovas-
ml. En 33 pacientes en hemodiálisis, los niveles llegaron hasta culares en comparación con aquellos en el cuartil más bajo.
60.000 U/ml344. En particular, existen estudios que informan En particular, se observó un riesgo de mortalidad aún mayor
acerca de que los niveles muy altos de FGF-23 séricos se aso- que en la ERC. En un análisis retrospectivo de 7.000 pacientes
cian a un mayor riesgo de mortalidad, que es aparentemente ancianos con ERC, Kestenbaum y cols. encontraron que cada
independiente del nivel de fósforo sérico345. Reconocemos que aumento de 1 mg/dl en la concentración de fosfato sérico se
estas asociaciones son difíciles de interpretar porque también asoció con un aumento del 23% de mortalidad 352. También
es muy probable que estos pacientes tengan altos niveles de encontraron que cuando los valores de TFGe cayeron por
PTH y manifiesten problemas derivados de la acumulación debajo de 30 ml/min/1,73 m2, los niveles séricos de fósforo
de toxinas urémicas. Dado que la acumulación de fósforo está aumentaron, al igual que la mortalidad. El grupo de estudio
vinculada a la ingesta de proteínas en los pacientes con ERC, de Menon analizó las asociaciones de los niveles de fosfa
y dado que las toxinas urémicas se derivan principalmente to sérico y la mortalidad en pacientes que se habían inscrito
de la proteína de la dieta, los niveles altos de fósforo sérico en el estudio MDRD, un ensayo aleatorizado y controlado
y FGF-23 se encuentran generalmente en los pacientes que prospectivo de la influencia de diferentes prescripciones de
ingieren cantidades excesivas de proteínas346. Esta conclusión proteínas en la dieta y diferentes grados de control de la hiper-
es corroborada por la conclusión de que incluso los altos niveles tensión y de la progresión de la ERC (entre otros resultados;
de FGF-23 no corrigen la hiperfosfatemia en pacientes con ERC ver la discusión anterior) 353. Aunque hubo una tendencia
avanzada. La incapacidad para estimular la excreción de fosfato hacia un aumento en la mortalidad de los sujetos con mayores
lo suficiente para evitar la acumulación de fosfato se produce concentraciones séricas de fósforo, las diferencias no fueron
cuando la TFGe es menor de 35 ml/min/1,73m2, a pesar de estadísticamente significativas. También se observó que la tasa
la acción fosfatúrica del FGF-23 y la PTH342. En esta etapa de de mortalidad extrapolada durante un período de 10 años
la ERC, la ingesta de fósforo debe ser limitada o se pueden después de la detención del estudio MDRD era notablemente
producir consecuencias adversas, incluyendo el hiperparatiroi- baja; las variaciones en los niveles de fósforo sérico no explica-
dismo secundario, la enfermedad ósea renal y la calcificación ron esta observación. En un análisis retrospectivo de pacientes
de tejidos blandos347. con ERC realizado por la Veterans Administration se
¿Cómo influyen los fosfatos de la dieta en la regulación del examinó a 985 pacientes evaluados entre 1995 y 2005 para
FGF-23 y la PTH? En adultos sanos, la expresión de FGF-23 determinar la frecuencia de la insuficiencia renal en etapa
puede ser regulada directamente por la variación de los niveles terminal (ERCT) y la duplicación de los niveles de creatinina
de fosfato en la dieta348. Cuando un grupo de adultos sanos sérica 354. Después de realizar múltiples ajustes, los autores
recibieron 1 g de fosfato diariamente durante 5 días, los niveles concluyeron que había una tasa de riesgo (HR, hazard ratio)
séricos de FGF-23 aumentaron en aproximadamente un 30%, un 29% más alta para la pérdida de la función renal cuando
mientras que los niveles séricos de PTH no cambiaron. Sin el nivel de fósforo sérico aumentó en 1 mg/dl, por encima
embargo, el aumento de FGF-23 condujo a un mayor valor del nivel de referencia (3,3 mg/dl). Este aumento del riesgo
de los fosfatos urinarios más una disminución de los niveles también estuvo presente cuando se examinaron las variaciones
séricos de calcitriol349. Existen datos que destacan el hecho de en el producto fosfocálcico. Estos resultados son similares a
que las concentraciones de FGF-23 están influenciadas por la los proporcionados por el grupo de trabajo de Voormolen,
restricción del fósforo dietético. Además, en hombres sanos, que estudió a 448 pacientes con ERC avanzada (estadios 4 y 5)
la concentración de FGF-23 responde a la ingesta de fósforo en una evaluación prospectiva de los resultados entre 1999 y
en la dieta349. Por ejemplo, reducir la ingesta dietética de fós- 2003355. Los pacientes con una función renal más severamente
foro de 13 hombres sanos de 1.500 a 625 mg/día produjo deteriorada (TFGe medio = 13 ± 5 ml/min/1,73 m2) tuvieron
una disminución del 32% en los niveles séricos de FGF-23, lo un incremento del 60% en el HR para la mortalidad por cada
que sugiere que la ingesta de fósforo afecta directamente a la incremento de 1 mg/dl de fósforo sérico (P = 0,04). También
se encontró que un aumento en el nivel de fósforo sérico se ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS

asoció con una tasa más rápida de pérdida de la función Y CONTROLADOS
renal (P <0,001) en comparación con los resultados de los
pacientes que no experimentaron un aumento en su nivel de ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA NO DIABÉTICA
fósforo sérico. Locatelli y el grupo de estudio colaborativo del norte de Italia
Un punto importante es la contribución de la estructura de analizaron 456 pacientes designados como estadio 3 o 4 de ERC
la proteína al metabolismo del fósforo. Aunque el fósforo de la durante un período de al menos dos años330. Los pacientes reci-
dieta está fuertemente ligado a las proteínas de la dieta, el fósforo bieron aleatoriamente 0,6 g/kg/día (DBP) o 1 g/kg/día (grupo
puede estar ligado a moléculas más grandes, como los fitatos, en control); la cantidad real de proteínas en la dieta se determinó
las proteínas vegetales. El intestino humano no expresa la enzima por la excreción nitrógeno ureico61,63. El grupo control ingirió
fitasa para digerir los fosfatos acompañantes. Por lo tanto, el una media de 0,90 g proteína/kg/día mientras que el grupo de
fósforo de la proteína vegetal es menos fácilmente absorbido proteínas bajas ingirió una media de 0,78 g/kg/día; también
comparado con el fósforo de la proteína de origen animal. Este hubo superposición sustancial de las proteínas en la dieta inge-
aspecto fue ilustrado recientemente por Moe, que condujo un ridas por los dos grupos de pacientes. Obviamente, el ensayo no
estudio corto, aleatorizado y transversal de pacientes con ERC probó la hipótesis de que la dieta baja en proteínas enlentecería
en estadio 3. Los sujetos del estudio recibieron dos dietas de fós- la pérdida de función renal. No es sorprendente que el objetivo
foro de 800 mg/día, una de fuentes vegetales y otra de caseína56. principal de supervivencia renal, definido como el inicio de la
Hubo un menor grado de fosfaturia y menor nivel de fósforo diálisis o la duplicación de los niveles de creatinina en plasma
sérico en sujetos durante la fase de proteínas vegetales, lo que durante el estudio, tuviera solo una diferencia límite entre los
sugiere que la absorción intestinal de fósforo fue menor. Curio- grupos control y DBP (P = 0,059). Solo unos pocos pacientes
samente, los niveles séricos de FGF-23 variaron en direcciones asignados al grupo DBP alcanzaron el objetivo del estudio.
opuestas: las concentraciones séricas de FGF-23 disminuyeron El estudio MDRD estudió los efectos de diferentes niveles de
durante la fase de proteína vegetal y aumentaron durante la fase ingesta de proteínas y dos niveles de presión arterial control en
de caseína, subrayando la importancia de la ingesta dietética en un diseño factorial 2 × 2 331. En el estudio A (ERC estadio 3 o 4),
el metabolismo del FGF-23. 585 pacientes fueron asignados aleatoriamente a una dieta están-
Klotho, el co-receptor de FGF-23 responsable de la reabsor- dar de más de 1 g de proteína/kg/día o a una dieta que conte
ción de fosfato tubular, es una molécula importante que se ha nía 0,6 g de proteína/kg/día, con presiones arteriales objetivo
relacionado con la longevidad. El Klotho circulante disminuye medias de 105 o 92 mmHg, respectivamente. En el estudio B,
gradualmente durante la progresión de la ERC. La disminución 255 pacientes con ERC estadio 4 se asignaron aleatoriamente a die
primaria en la expresión de Klotho observada durante la ERC tas que incluían 0,6 o 0,3 g de proteína/kg/día suplementadas
puede ser parcialmente responsable de una reducción en la con una combinación de cetoácidos y aminoácidos esenciales; los ob
actividad del FGF-23 y, por tanto, de la posterior elevación del jetivos de presión arterial fueron los mismos que en el estudio A.
FGF-23 anteriormente descrita. Aunque hay pocos datos sobre la La media de ingesta proteica real basada en la excreción de
relación entre el Klotho y la ingesta dietética hasta la fecha, un nitrógeno ureico fue de 1,11 o 0,73 g de proteína/kg/día en los
estudio experimental reciente ha demostrado que la reducción pacientes del estudio A y de 0,69 o 0,46 g de proteína/kg/día en
de la ingesta de fósforo en ratones puede restaurar en parte los pacientes del estudio B, respectivamente (más los cetoácidos
la disminución de Klotho observada en el modelo murino de y aminoácidos esenciales administrados a un grupo de pacientes
ERC356. del estudio B)61,63. Se concluyó que no había diferencias en la
Otro punto importante sobre el fósforo y la dieta se refie- tasa de pérdida de TFG entre los dos grupos del estudio A. En
re a los aditivos con fosfato. Hasta hace poco, ha habido una los pacientes del estudio B, la tasa media de pérdida de TFG
tendencia sostenida, a nivel de toda la industria, para añadir fue ligeramente superior en el grupo con ingesta de 0,69 g de
fósforo inorgánico durante el procesamiento de alimentos341. proteína/kg/día en comparación con la tasa de pérdida de
Hay muchas razones para esta adición: el fósforo prolonga la función en los sujetos asignados a comer 0,46 g de proteína/kg/
vida útil del producto, mejora el sabor y el color y aumenta el día más cetoácidos y aminoácidos esenciales (P = 0,07). A pri
contenido de agua de los alimentos en un 10% a 15%, facilitando mera vista, estos resultados indican una asociación negativa, pero
esta última el aumento de precios. No hay incentivos para que hay limitaciones a esta conclusión. En primer lugar, durante los
los fabricantes revelen los fosfatos inorgánicos añadidos. Si bien primeros 4 meses en el estudio A hubo un descenso inicial en la
la ingesta diaria de fósforo generalmente recomendada para TFG en el grupo asignado a la ingesta restringida de proteínas.
pacientes con ERC moderada o avanzada es de aproximada- Se atribuyó a una reducción fisiológica de la hemodinámica
mente 800 mg/día, es de destacar que los fosfatos inorgánicos glomerular, que es un efecto bien documentado de la restricción
añadidos a los alimentos procesados pueden agregar 1.000 mg/ de la proteína dietética357. Posteriormente, hubo una pérdida
día o más a la ingesta diaria, frustrando las restricciones dietéticas más lenta de TFG en los pacientes del grupo DBP compara-
bien intencionadas. do con aquellos con mayor ingesta (1,11 g de proteínas/kg/
Esta discusión enfatiza por qué es importante controlar los día). Por consiguiente, calculando la tasa de pérdida de TFG
hábitos alimenticios de los pacientes con ERC. Específicamente, de los primeros 4 meses hasta las últimas mediciones de TFG ha
la clave para alcanzar el objetivo de mantener los niveles de bría dado un valor significativamente menor en los pacientes
fosfato sérico dentro del rango de referencia de la población asignados al grupo de restricción de proteínas; además hubo
debe incluir una dieta con restricción de fósforo. La cantidad una mejoría significativa de la supervivencia renal (P = 0,009).
de fósforo en la dieta no debe ser más de aproximadamente En segundo lugar, la tasa de pérdida de la TFG fue inferior a
800 mg de fósforo al día, un nivel que permita suficiente variedad la prevista; un tiempo de seguimiento adicional podría haber
dietética mientras se evita la acumulación excesiva de fosfato o el resultado en una separación mayor de las curvas de función
desencadenamiento de una espiral bioquímica en relación con renal. El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) examinó
la EOM-ERC (por ejemplo, FG-F23 ascendente, niveles de PTH, la influencia del control estricto de la glucemia en la función
etc.) que pueden contribuir a enfermedades óseas, vasculares y renal. Inicialmente, no hubo efecto protector de la terapia inten-
valvulares y, potencialmente, a la muerte. siva con insulina en la progresión de la enfermedad renal. Tras
2 años de observación, empezó a observarse un beneficio, y tras de cetoácidos frente a 0,79 g/kg/día. En aquellos asignados a
4 años de control glucémico estricto, se redujo significativamente la dieta muy baja en proteínas más cetoácidos, solo 2 pacientes
el desarrollo de microalbuminuria o macroalbuminuria. tuvieron que iniciar diálisis comparado con 7 sujetos en el grupo
El análisis secundario del ensayo MDRD, aunque posible- de ingesta mayor de proteínas en la dieta (P <0,05). La respuesta
mente menos robusto, sugirió un enlentecimiento en la pro- a la eritropoyetina mejoró en los sujetos con el régimen con
gresión con una restricción dietética de proteínas358. Por ejem- muy bajas proteínas y cetoácidos; esta mejoría fue inversamente
plo, cuando los resultados se analizaron según la ingesta de proporcional al nivel de PTH en plasma y al descenso de la
proteínas medida (más que prescrita), una DBP redujo la tasa ingesta de fósforo o al descenso de la concentración de fósforo
de pérdida de TFG en los pacientes del estudio B (P = 0,011) en plasma333.
y redujo la frecuencia de muerte renal (muerte o inicio de Ihle y cols.329 estudiaron a 72 pacientes australianos con ERC
diálisis; P = 0,001)359. Para cada reducción en 0,2 g/kg/día de estadio 4 o 5. Fueron asignados aleatoriamente a una dieta de
proteínas ingeridas, se observó una reducción de la tasa de proteínas ilimitadas o de 0,4 g de proteínas/kg/día durante
pérdida de TFG de 1,15-ml/min/año. También hubo una re 18 meses. La ingesta real de proteínas basada en la excreción
ducción del 49% de la frecuencia de muerte renal. Estos de urea fue de 0,6 g/kg/día para el grupo con proteínas res-
resultados secundarios del estudio MDRD sugieren que pue tringidas en la dieta y de 0,8 g/kg/día para el grupo control. La
de haber un beneficio en la progresión de la ERC reduciendo TFG (aclaramiento de 51Cr-EDTA) se midió cada 6 meses y se
las proteínas en la dieta. demostró un descenso progresivo solo en los pacientes del grupo
Otra limitación en la interpretación del estudio MDRD es control. El número de pacientes que tuvo que empezar diálisis
que no se observó ningún beneficio aparente al restringir las fue mayor en aquellos asignados al grupo de dieta sin restricción
proteínas en la dieta o controlar la presión arterial en pacientes proteica (P <0,05)329.
con enfermedad renal poliquística. Esto plantea interrogantes Malvy y cols. estudiaron una dieta con restricción muy baja
sobre la interpretación de los resultados del estudio MDRD, ya de proteínas (0,3 g de proteínas/kg/día) suplementada con ce
que los pacientes con enfermedad renal poliquística constituían toanálogos (ketosteril; 0,17 g/kg/día) en comparación con una
cerca del 25% de los pacientes en el estudio MDRD. Por lo tanto, dieta que contenía 0,65 g de proteínas/kg/día; en 50 pacien
es posible que la inclusión de los resultados de este grupo pueda tes con ERC estadio 4 o 5 asignados aleatoriamente a una de
haber oscurecido las respuestas beneficiosas sobre la progresión las dos dietas332. El diseño incluía la medición del tiempo has-
de la ERC en los pacientes con otros tipos de enfermedades ta que el aclaramiento de creatinina disminuía por debajo de
renales331. 5 ml/min/1,73 m2 o hasta que el paciente tenía que empezar la
En un estudio más pequeño de solo 18 meses de duración, diálisis. Los autores no encontraron diferencias en supervivencia
Williams y cols. analizaron los efectos de tres intervenciones renal entre las dos dietas. Encontraron que los pacientes en
dietéticas en 95 pacientes con ERC estadio 4 o 5328. Se pres- el grupo muy bajo en proteínas-cetoácidos perdieron 2,7 kg
cribió a los pacientes aleatoriamente una de tres dietas: 0,6 g durante los 3 años del estudio, y que la pérdida de peso incluía
de proteínas/kg/día y 800 mg de fosfato; 1.000 mg de fosfato pérdida de grasa y masa corporal magra. La pérdida de peso y
al día más quelantes de fosfato; y ningún nivel de proteínas en los cambios en la composición corporal no se encontraron en
dieta especificado o una dieta combinada de proteínas y fosfatos los pacientes con una dieta de 0,65 g–proteínas/kg/día. La vida
sin restricciones. Las evaluaciones de cumplimiento revelan una media hasta la muerte renal fue de 9 meses en la dieta de 0,65 g
ingesta de proteínas de 0,7, 1,02 y 1,14 g de proteínas/kg/día de proteínas/kg/día, pero de 21 meses en aquellos que ingerían
más 815, 1.000 y 1.400 mg de fosfato al día, respectivamente. una dieta más restrictiva (0,3 g de proteínas/kg/día).
Hubo una mínima pérdida de peso en los grupos bajos en pro- Mircescu y su grupo observaron el curso clínico de 53 pacien-
teínas y fosfatos (−1,3 y −1,6 kg para el grupo bajo en proteínas tes con ERC estadio 4 o 5 durante un período de 60 semanas335;
y para el grupo bajo en fosfatos, respectivamente), pero no hubo 26 pacientes fueron asignados aleatoriamente a una dieta de
diferencias en la disminución del aclaramiento de creatinina 0,6 g de proteínas/kg/día y 27 fueron asignados a una dieta
entre los tres grupos. que contenía solo 0,3 g de proteínas/kg/día suplementada
Cianciaruso y cols. estudiaron dos niveles diferentes de con cetoácidos. Se estimó que la ingesta real de proteínas fue
ingesta de proteínas, 0,55 versus 0,80 g/kg/día en pacien 0,59 ± 0,08 y 0,32 ± 0,07 g de proteínas/kg/día, respectivamente.
tes con ERC estadio 4 o 5 durante 18 meses334. En este estudio, No hubo muertes y 7 de los 26 pacientes asignados a una dieta de
212 pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir una in 0,6 g–proteínas/kg/día alcanzaron el punto de requerir diálisis
gesta más baja en proteínas y 211 pacientes recibieron una dieta en comparación con solo 1 de los 27 en el grupo muy bajo en
más alta en proteínas. En base a la excreción de urea, el grupo proteínas-cetoácidos (P = 0,06). Las concentraciones de fosfato
con restricción proteica ingirió 0,72 g de proteínas/kg/día; el en suero disminuyeron desde un valor inicial de 1,91 ± 0,68 a
grupo con mayor ingesta de proteínas, un promedio de 0,92 g 1,45 ± 0,66 mM (P <0,05) en los pacientes con dieta muy baja
de proteínas/kg/día (P <0,05)61. La excreción urinaria de urea, en proteínas y cetoácidos.
sodio y fosfato se redujo en los sujetos asignados al grupo de Rosman y cols. evaluaron la influencia de la restricción
dieta baja en proteínas. Es importante destacar que los autores proteica en la dieta en 247 pacientes con ERC estadios 3 a 5
no encontraron alteraciones en la composición corporal ni en y expusieron los resultados a 2 y 4 años326,360. El grupo control
los índices nutricionales (principalmente, albumina sérica) en ingirió una dieta sin restricción, mientras que los pacientes
ninguno de los grupos. Cuando los resultados fueron evaluados con ERC estadio 3 tuvieron una ingesta de proteínas de 0,90
usando el análisis por intención de tratar, 13 pacientes asignados a 0,95 g/kg/día; los pacientes con ERC estadio 4 o 5 tuvieron
a 0,8 g de proteínas/kg/día versus 9 pacientes asignados a 0,55 g una dieta de 0,70 a 0,80 g de proteínas/kg/día. Después de
de proteínas/kg/día murieron o tuvieron que iniciar diálisis 2 años de seguimiento, hubo una disminución significativa de
durante el estudio. la pérdida de función renal pero solo en pacientes varones y,
Di Iorio y cols. evaluaron cómo una ingesta muy baja de pro- de nuevo, los pacientes con enfermedad renal poliquística no
teínas suplementada con cetoácidos podría afectar a la eficiencia obtuvieron ningún beneficio medible con la dieta de restricción
del tratamiento con eritropoyetina en 20 pacientes durante de proteínas. Tras 4 años de seguimiento, hubo una mejoría en
2 años333. La ingesta real de proteínas de dos grupos selecciona supervivencia en los pacientes tratados con una dieta de res-
dos aleatoriamente fue de 0,49 g/kg/día más un suplemento tricción de proteínas calculada como supervivencia renal y/o
aclaramiento de creatinina y la TFG (aclaramiento de iotala-

mato); el consumo real de proteínas, basado en la excreción
de urea, fue de 1,08 g frente a 0,72 g de proteínas/kg peso
corporal/día. El régimen dietético bajo en proteínas indujo una
reducción significativa (P <0,02) de la tasa de disminución de la
TFG en pacientes con una TFG mayor de 45 ml/min/1,73 m2 en
comparación con los resultados de aquellos con la dieta control.
Hansen y cols. informaron los resultados del ensayo aleato-
rizado mayor de pacientes con diabetes tipo I y ERC 363. A los
pacientes se les prescribió su ingesta habitual de proteínas o se
les asignó una dieta que contenía 0,6 g de proteínas/kg/día
durante un ensayo de 4 años. La ingesta real de proteínas du
rante la duración del ensayo fue de 1,02 frente a 0,89 g/kg/día.
El grado de proteinuria no fue diferente, pero la frecuencia de
muerte renal (ERCT) fue un 36% menor en los pacientes que
Figura 61.8 Supervivencia de los pacientes ancianos con ERC consumían una dieta de restricción moderada de proteínas.
(estadio 5) que fueron asignados al azar al mes 0 para comenzar el Cuando las muertes renales fueron analizadas ajustando por ECV
tratamiento de diálisis o para tomar una dieta muy baja en proteínas en análisis de Cox, los beneficios de una dieta baja en proteínas
suplementada con cetoanálogos. Como se analizó, el modelo Cox
fueron además estadísticamente significativos (P = 0,01).
ajustado reveló una diferencia en la supervivencia (P = 0,01). (De Brunori G,
Viola BF, Parrinello G y cols.: Efficacy and safety of a very-low-protein
diet when postponing dialysis in the elderly: a prospective randomized
multicenter controlled study. Am J Kidney Dis 49:569-580, 2007.)
METAANÁLISIS DE DIETAS BAJAS EN PROTEÍNAS
Y PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL
En un metaanálisis examinando el impacto de las dietas bajas en
proteínas en la función renal, Kasiske y cols. agruparon ensayos
porcentaje de pacientes que no requirieron diálisis (60% vs. basados en resultados de más de 1.900 pacientes para determinar
30%; P <0,025)326. Los autores concluyeron que el cumplimiento si había un efecto protector renal para los pacientes asignados a
de las dietas fue bastante bueno y se mantuvo, pero no causó una dieta baja en proteínas. Concluyeron que la restricción pro-
síndrome de desgaste proteico-energético326. teica impidió la pérdida de 0,53 ml/min TFG/año (P <0,05)338.
Brunori y cols. examinaron a 56 pacientes ancianos italia- Tras un metaanálisis de un subgrupo de pacientes con dia-
nos con ERC estadio 5 que fueron asignados aleatoriamente betes, Pedrini mostró que una medida de resultado combina
a comenzar tratamiento con diálisis o a ser tratados con una da de microalbuminuria y función renal se mejoró en un 44%
dieta muy baja en proteínas (0,3 g proteínas/kg/día) suple- (P <0,001) en los pacientes asignados a dietas bajas en proteínas337.
mentada con cetoácidos361. Tras 1 año de observación, la tasa de Pan y cols. analizaron ocho ensayos aleatorizados que incluían
supervivencia fue de 83,7% y 87,3% en el grupo de diálisis y de 519 pacientes, 253 en el grupo de dieta baja en proteínas y 266
dieta baja en proteínas respectivamente (P = 0,6). Mediante un en el grupo control340. Se registraron cambios en la TFG o acla-
análisis por intención de tratar, los investigadores encontraron ramiento de creatinina, niveles de hemoglobina A 1c (HbA1c),
un beneficio continuo de la dieta de restricción proteica. Los grado de proteinuria y niveles de albumina sérica, pero no se
pacientes asignados a diálisis tuvieron un grado de hospitali- descubrieron resultados definitivos sobre diferencias en muerte
zación un 50% mayor. Los autores concluyeron que no había o diálisis. El gradiente de proteínas en la dieta entre el con-
diferencias en la esperanza de vida de los sujetos asignados a la trol y la ingesta reducida de proteínas fue de 0,35 g/kg/día
dieta baja en proteínas más cetoácidos frente a aquellos tratados (1,27 a 0,91 g de proteínas/kg/día; P = 0,04). La proteinuria
con diálisis (fig. 61.8). disminuyó significativamente (P = 0,003). La hemoglobina
glucosilada mejoró en siete de los ocho estudios (reducción
ENFERMEDAD RENAL DIABÉTICA media 0,31%; P = 0,005). Estos resultados confirmaron que
En pacientes con ERC y diabetes mellitus, los beneficios obte- reducir el consumo de proteínas en los pacientes con diabetes y
nidos con una dieta de restricción proteica están menos cla- ERC mejora la sensibilidad a la insulina, disminuye la HbA1c
ros. Esto se debió a que la mayoría de los ensayos clínicos de y reduce la proteinuria y los factores independientes asociados
pacientes con ERC y diabetes mellitus asignados a diferentes con la protección renal.
regímenes dietéticos fueron demasiado breves para identificar Realizamos un metaanálisis basado en 10 ensayos controlados
diferencias en la supervivencia renal de los pacientes prescritos a y aleatorizados de dietas bajas en proteínas en pacientes con
dieta control frente a la experimental. Por consiguiente, los aná- ERC no diabéticos339. El género de los pacientes y los tipos de
lisis se basaron en gran medida en criterios de sustitución para enfermedad renal se distribuyeron por igual entre el grupo
determinar la eficacia de las dietas de restricción de proteínas control y el grupo con dieta de restricción de proteínas. Nues-
en términos de progresión de la ERC o cambios en los factores tros resultados se muestran en la figura 61.9. Los resultados de
nutricionales. Los resultados de sustitución usados incluían 1.002 pacientes asignados a una dieta de restricción proteica
una reducción del grado de microalbuminuria o proteinuria se compararon con los resultados de 998 pacientes asignados a
y/o cambios en el aclaramiento de creatinina o de creatinina mayores consumos de proteínas. En el grupo de proteínas bajas
sérica (convertida en TFGe). Desafortunadamente, en muchos ocurrieron 113 muertes renales comparados con 168 pacien-
ensayos iniciales, los IECA no se distribuyeron por igual y hubo tes en el grupo control. Estos resultados conducen a una odds
diferencias importantes en el control de la presión arterial. ratio de 0,68 para muerte renal en el grupo de proteínas bajas
Zeller y su grupo de trabajo compararon una dieta que con- comparado con el grupo control; el intervalo de confianza (IC)
tenía 1 o 0,6 g de proteínas/kg/día en 36 pacientes con ERC del 95% fue de 0,55 a 0,84 (P <0,001). La interpretación de
diabéticos tipo I durante un período de seguimiento promedio este análisis es que una dieta baja en proteínas puede resultar
de 35 meses362. El resultado incluyó cambios medibles en el en la reducción del 32% de las muertes o de la necesidad de
Figura 61.9 Metaanálisis de los resultados de estudios aleatorizados y controlados de la influencia de dietas bajas en proteínas en el retraso
de la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC). Un cuadrado denota la odds ratio (tratamiento, control) para cada ensayo, y el diamante
indica los resultados combinados de todos los ensayos; los intervalos de confianza del 95% están representados por líneas horizontales. La
designación 1.1.1 es de tres estudios. Incluyendo una ingesta de proteínas moderadamente reducida (0,6 g de proteína/kg/día) y una mayor
ingesta de proteínas en comparación con las dietas auto-seleccionadas. La designación 1.1.2 es el resultado de siete estudios que incluyeron
una ingesta de proteínas más reducida (0,3 a 0,6 g de proteína/kg/día) en comparación con una mayor cantidad de proteínas en la dieta o una
dieta libre. En general, la odds ratio común = 0,68 (IC 95%, 0,55 a 0,84, P = 0,0002). (De Fouque D, Laville M: Low protein diets for chronic
kidney disease in nondiabetic adults. Cochrane Database Syst Rev 3:CD001892, 2009, with permission.)
iniciar tratamiento con diálisis en comparación con un consumo El estudio MDRD registró 840 pacientes con diferentes esta-
ilimitado de proteínas339. dios de ERC, proporcionando el mayor número de pacientes
Los resultados resumidos en la discusión anterior proporcio- a estudio para abordar esta cuestión331. Los pacientes fueron
nan información sobre los beneficios potenciales de las dietas examinados una media de 2,2 años, y se obtuvieron un gran
con restricción de proteínas, pero no puede considerarse como número de medidas del estado nutricional (p. ej., el peso cor-
una demostración de una relación de causa y efecto. Los niveles poral y antropométricos, los niveles de proteínas en plasma,
de consumo de proteínas son diferentes entre los estudios, pero la adherencia a la dieta). Kopple y su grupo evaluaron estos
la conclusión de que el análisis revela beneficios significativos resultados y la seguridad de los diferentes regímenes dietéti-
indica que el principal beneficio terapéutico se debe al gra- cos217. Su análisis les llevo a la conclusión de que había cierta
diente de consumo de proteínas, por lo que la menor ingesta disminución en la ingesta estimada de proteínas en los sujetos
de proteínas es más probable que disminuya la velocidad de con enfermedad renal avanzada, y que parecía haber una dis-
pérdida de la función renal. En los análisis precedentes, solo dos minución en la ingesta calórica (esto último podía ser inexacto
estudios midieron realmente la TFG, los de Ihle revelaron un porque el análisis dependía de la recopilación de la dieta en las
efecto protector mientras que Klahr y cols. concluyeron que una historias clínicas)298,299. Es importante destacar que solo 2 de
dieta de restricción proteica solo tenía un beneficio ligeramente los 840 participantes tuvieron que abandonar el estudio MDRD
significativo (P = 0,07)329,331. debido a las preocupaciones sobre su estado nutricional.
En contraste con estos resultados bastante positivos del estudio
IMPACTO NUTRICIONAL Y SEGURIDAD MDRD, Menon y cols. obtuvieron resultados basados en un
DE LAS DIETAS MODIFICADAS análisis de los datos del U.S. Renal Data System (USRDS) 364.
EN LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Recopilaron el número de pacientes que entraron en diálisis o
recibieron un trasplante y estudiaron todas las causas de mortali-
Un asunto crítico en la evaluación de los resultados con modifi- dad después de los 2,2 años del estudio MDRD. Concluyeron que
caciones dietéticas a largo plazo es si una dieta baja en proteínas haber sido asignados a una dieta muy baja en proteínas más
es nutricionalmente sana y segura para los pacientes con ERC. cetoácidos se asoció con un incremento en el riesgo de muerte.
Desafortunadamente, no proporcionaron información sobre traza, hay poca información sobre los requerimientos mínimos
el cumplimiento de los pacientes durante el estudio MDRD ni o la cantidad diaria recomendada (CDR) para estos nutrientes
sobre los factores dietéticos una vez que el estudio terminó. Tam- en pacientes con ERC. Las evaluaciones de los efectos de la
poco había información sobre el efecto de problemas como otras diálisis están presentes para algunos micronutrientes; estos serán
enfermedades, factores relacionados con diálisis o tratamientos considerados debido a la escasez de estudios bien controlados
al terminar el estudio. Los autores asumieron que los pacientes en pacientes con ERC. Las carnes y productos lácteos son ricos
habían mantenido persistentemente una dieta de restricción en estos nutrientes, pero estos alimentos están frecuentemente
de proteínas después de iniciar la diálisis o que debe haber una restringidos en pacientes con ERC370.
toxina no identificada en la terapia con cetoácidos. En cuanto Con respecto a los micronutrientes individuales, se ha visto
a la primera, se ha informado que los pacientes entrenados en que la administración a largo plazo de suplementos de vitami
dietas bajas en proteínas pueden tener un retraso de 3 meses na B6 y folato mejora la respuesta a la eritropoyetina371,372. El trata-
después del inicio de la diálisis antes de que sus proteínas de miento diurético o la hemodiálisis pueden acelerar la deficiencia
la dieta aumenten365. de vitamina B1 (tiamina), pero es poco probable que los pacien-
Por otro lado, los investigadores con extensa experiencia en tes con ERC desarrollen beriberi por deficiencia de tiamina.
manipulación dietética no encontraron un retraso en el aumento Sin embargo, no hay estudios a largo plazo sobre proporcionar
del consumo de proteínas después del inicio de la diálisis366. suplementos de tiamina. Las deficiencias de tiamina pueden
En cuanto a la posibilidad de que el incremento del riesgo de simular algunos síntomas cardiovasculares y neurológicos en
muerte resulte de la acumulación de una toxina no identificada, pacientes con ERC, así que recomendamos un suplemento diario
no se identificó tal sustancia y, lo que es más importante, los que contenga la CDR de vitaminas solubles en agua (vitami
suplementos con cetoácidos fueron interrumpidos al finalizar nas B1, B6, B12 y C, folato y niacina)373.
el estudio MDRD, haciendo improbable que los factores tóxicos La riboflavina es necesaria para mantener los niveles de mono-
persistieran durante muchos años a pesar de la suspensión del nucleótidos de flavina y dinucleótidos de flavina y adenina, que
suplemento de cetoácidos. Se han detallado otros problemas participan en numerosas rutas metabólicas. Está presente en las
con el análisis del grupo de Menon367. Al contrario que este carnes y productos lácteos, pero estos están normalmente res-
informe, los resultados compilados por Chauveau detallaron una tringidos en la dieta de los pacientes con ERC. La riboflavina es
supervivencia a largo plazo de 220 pacientes con ERC estadio 4 una vitamina soluble en agua que cuando es deficiente produce
o 5 que fueron tratados con 0,3 g de proteínas/kg/día más una dolor de garganta, estomatitis y glositis, que pueden confundirse
mezcla de cetoácidos3. Estos pacientes fueron tratados durante con síntomas urémicos. El ácido fólico se requiere para la síntesis
una media de 33 meses (rango, 4 a 230 meses) antes de empezar de ácidos nucleicos y reacciones de transferencia de carbono,
la diálisis o de someterse a un trasplante. Los autores analizaron incluyendo aquellas involucradas con el metabolismo aminoáci-
la supervivencia de los pacientes y la compararon con una cohor- do (p. ej., homocisteína)370. El ácido fólico se encuentra en frutas
te mayor de pacientes que no fueron tratados con una dieta y vegetales, pero el cocinado puede destruirlo, llevando a la defi-
baja en proteínas pero que fueron tratados simultáneamente ciencia de folato, que altera el tratamiento con eritropoyetina.
por los mismos investigadores. Al año de empezar la diálisis, La vitamina B6 (piridoxina) es necesaria para el metabolismo
concluyeron que la supervivencia de los pacientes en diáli aminoácido mediante reacciones catalizadas por transaminasas.
sis fue del 97% y tras 5 años fue del 60%. Para los pacientes tras- Se encuentra en carnes, vegetales y cereales, y dietas restricti-
plantados, la supervivencia a los 5 y 10 años fue del 97% y 95%, vas pueden llevar a la deficiencia, con síntomas de neuropatía
respectivamente. Cuando se compara con la supervivencia de periférica. La vitamina B12 se requiere para la trasferencia de
los pacientes estadounidenses, estos resultados son excelentes368. grupos metilo entre diferentes compuestos metabólicos y es
Dado que el número de pacientes tratados y analizados por necesaria para la síntesis de ácidos nucleicos. Las fuentes más
Chauveau y Menon son similares, estos resultados tan dispares importantes de vitamina B12 son la carne y los productos lácteos.
son inexplicables. Debido a que los detalles de tratamiento y Su deficiencia es infrecuente porque la vitamina B12 se almacena
resultados se proporcionan en el trabajo de Chauveau y cols., en el hígado, se une a proteínas y su absorción gastrointestinal
pero están ausentes en el análisis de Menon, se debe concluir que está cuidadosamente regulada por la producción gástrica de
en pacientes seleccionados que son examinados cuidadosamen- factor intrínseco370. La vitamina C (ácido ascórbico) protege a los
te, un suplemento de cetoácido y dieta muy baja en proteínas tejidos contra las reacciones antioxidantes y está involucrada en
no es perjudicial ni aumenta la mortalidad en los pacientes que la hidroxilación de la prolina durante la formación de colágeno.
evolucionan a un grado de pérdida de la función renal que re Los síntomas de déficit de vitamina C son sutiles e incluyen mala
quiere terapia sustitutiva. cicatrización de heridas y enfermedad periodontal, síntomas
similares a la uremia. Dado que altas dosis de vitamina C se
VITAMINAS Y OLIGOELEMENTOS metabolizan en oxalato, que precipita en los tejidos blandos
EN EL SÍNDROME URÉMICO (incluido el riñón), los suplementos de vitamina C deben ser

limitados a proporcionar la CDR.
Los micronutrientes—vitaminas y oligoelementos—son nece- El resto de vitaminas solubles en agua—biotina, niacina, y
sarios para la producción de energía, función orgánica y el ácido pantoténico—han sido menos estudiadas. La biotina actúa
crecimiento y protección celular (p. ej., de los radicales libres como coenzima en las reacciones de carboxilación dependientes
de oxígeno) pero solo son necesarias pequeñas cantidades; de de bicarbonato y es producida por los microorganismos intestina-
ahí el término micronutrientes2,20,369. Además de una cantidad les. Por ello, la deficiencia es infrecuente. La niacina (ácido nico-
insuficiente de vitaminas y minerales en la dieta, la deficiencia tínico) es un componente esencial de la coenzima nicotinamida
de micronutrientes puede ocurrir en los pacientes nefróticos por adenina dinucleótido fosfato. Se sintetiza a partir del aminoácido
pérdidas de elementos fijadores de proteínas o disminución de esencial triptófano; su deficiencia produce diarrea, dermatitis o
la absorción intestinal de micronutrientes, metabolismo celular incremento de triglicéridos. Los suplementos de niacina se han
alterado, inhibidores circulantes o pérdidas aumentadas durante usado para tratar las hiperlipemias como por ejemplo niveles
la diálisis370. Dado que muchos factores pueden cambiar las nece- elevados de LDL, pero esto puede ser difícil de lograr porque
sidades de micronutrientes y puesto que hay dificultades meto- los suplementos de niacina pueden asociarse con síntomas de
dológicas serias en la medición de estas vitaminas y elementos enrojecimiento. El ácido pantoténico está involucrado en la
función de la coenzima A y por lo tanto en el metabolismo de Destacamos la importancia de integrar los principios nutricio-
los ácidos grasos, hormonas esteroideas y colesterol. Debido a nales en el cuidado de los pacientes con ERC y presentamos
que se sabe muy poco sobre la eficacia y las consecuencias de la métodos detallados para monitorizar el cumplimiento de las
prescripción de estas vitaminas, el uso de los suplementos debe dietas prescritas. Dado que el riñón que falla no puede eliminar
ser reservado para estados identificados de deficiencia y no eficientemente los productos de desecho metabólicos, la preven-
debe contener más de la CDR. ción de las complicaciones de la ERC debe ser atacada limitando
Los requerimientos en vitaminas liposolubles no se han esta- la ingesta excesiva de nutrientes para reducir la producción de
blecido y estas vitaminas pueden generar complicaciones de metabolitos tóxicos (p. ej., ácido úrico, compuestos que contie-
la ERC. Por lo tanto, las vitaminas liposolubles solo se deben nen nitrógeno, fosfatos, sodio, potasio). Hemos discutido como
administrar cuando hay una indicación bien definida y las pre- el papel de estas toxinas potenciales se altera con la enfermedad
paraciones multivitamínicas no deben prescribirse a menos que renal debido a procesos metabólicos modificados, tales como la
haya pruebas de una condición de deficiencia. Por ejemplo, los producción de creatinina, metabolismo de la urea, metabolismo
niveles de vitamina A en plasma están normalmente incremen- de aminoácidos y proteínas, respuestas al acúmulo de productos
tados en los pacientes con ERC porque el nivel de proteínas de desecho y generación de inflamación.
fijadoras de retinol es alto. Esto hace que sea probable que los Una conclusión importante es que estas alteraciones metabó-
niveles de vitamina A en los tejidos sean normales o aumentados, licas y los síntomas que producen no serán superados o corregi-
aunque el retinol libre o no conjugado en plasma esté en un dos simplemente incrementando el tamaño de las comidas. En
rango normal370. El peligro del exceso de vitamina A se debe a cambio, hay pruebas de al menos 145 años de que manipular la
su contribución a la anemia, piel seca, prurito y especialmente ingesta de factores dietéticos como las proteínas, la sal y fosfatos
a la disfunción hepática en pacientes urémicos374. puede reducir o eliminar las consecuencias de la ERC58. Sin
Los requerimientos de vitamina E tampoco están establecidos. embargo, esto requiere monitorización repetida de la nutrición,
Basados en un potencial de supresión del daño oxidativo, la igual que el manejo de la hipertensión requiere atención a las
vitamina E se administró en modelos experimentales de ERC; diferentes drogas. Por ejemplo, un paciente puede considerar el
reduce el daño renal en ratas con nefropatía experimental por cambio en la dieta como una forma de restricción no deseada,
inmunoglobulina A (IgA) o nefrectomía subtotal o diabetes375-378. especialmente cuando se usan términos tales como dieta de res-
Sin embargo, no hay pruebas de un beneficio similar en pacien- tricción proteica. Un enfoque más apropiado es resaltar cómo un
tes con ERC progresiva370. La vitamina E puede combatir la cambio en la dieta puede beneficiar el metabolismo y aliviar las
peroxidación de lípidos y el estrés oxidativo, pero se necesita complicaciones de la ERC, lo cual es probable que tenga éxito.
más información antes de prescribir vitamina E a pacientes con Específicamente, el enfoque debe ser trabajar con el paciente
ERC 379. Para las relaciones complejas entre la vitamina D y y un dietista o nutricionista para ofrecerle una dieta óptima
la ERC, véanse los capítulos 19 y 55. renal (fig. 61.10). Reconocemos que este enfoque es difícil, en
Aún hay más controversia sobre las recomendaciones para parte por la dificultad para conseguir el cumplimiento de la
prescribir suplementos de elementos traza en pacientes urémicos. dieta. El enfoque es difícil porque las dietas de pacientes con
Hay varias razones para la precaución—es muy difícil determinar ERC en los Estados Unidos generalmente incluyen 1g o más
si las reservas corporales son suficientes o excesivas o probar que de proteínas/kg/día, incluso cuando alcanzan el estadio 5 de
los síntomas se revierten solamente administrando más oligoe- ERC384. Sin embargo, una dieta bien planificada puede evitar
lementos370. Por ejemplo, se informó que los niveles en plasma algunas complicaciones de la ERC. Además, el cumplimiento de
y leucocitos de zinc están disminuidos y asociados a anomalías la dieta puede retrasar el tiempo hasta la necesidad de diálisis o
endocrinas, como por ejemplo niveles altos de prolactina en trasplante. Se debe ofrecer a los pacientes con ERC esta opción
plasma380. Se ha sugerido que los suplementos de zinc aumentan para retrasar el tiempo hasta la diálisis.
los recuentos de linfocitos B, la motilidad de los granulocitos y Un factor secundario que puede hacer más fácil para los
el gusto y la disfunción sexual370. Sin embargo, estas mejoras pacientes llevar a cabo las adaptaciones necesarias a su dieta es
no se han probado en un ensayo controlado. La influencia del la necesidad de cambiar los requerimientos dietéticos cuando es
aluminio ha sido estudiada más ampliamente porque los anti necesario comenzar con la diálisis o durante las etapas del tras-
ácidos que contienen aluminio se han utilizado para controlar el plante renal. No debemos concentrarnos solamente en ajustar
fosforo sérico y la enfermedad urémica ósea (v. caps. 19 y 55). En las proteínas en la dieta sino también en incluir formación, por
pacientes con ERC estable, se demostró que la administración de ejemplo, de los riesgos del consumo de sal en la hipertensión
antiácidos que contienen aluminio provoca la acumulación y que y la dislipemia tras el trasplante. Por otra parte, el dietista o
incluso afecta a los niveles séricos de hierro, contribuyendo a la nutricionista y el nefrólogo deberán ajustar la dieta para cen-
resistencia al tratamiento con eritropoyetina381-383. El metabolis- trarse en los nutrientes que se reducen espontáneamente con la
mo y los efectos metabólicos de otros oligoelementos ha sido anorexia, incluyendo las fuentes de energía y el calcio, además de
poco estudiado en pacientes con ERC, y no recomendamos la algunas vitaminas y oligoelementos. El dietista que se especializa
administración de suplementos de oligoelementos a menos que en enfermedades renales desempeña un papel importante, pero,
haya documentación (o al menos un alto índice de sospecha) como el nefrólogo, tendrá que incluir formación continua para
de que la deficiencia de oligoelementos es responsable de una que el paciente pueda entender y desarrollar la experiencia
complicación. La excepción será en pacientes que requieran necesaria para combatir las consecuencias de la pérdida de
nutrición parenteral o enteral durante un largo período porque función renal.
pueden desarrollar deficiencias de vitaminas y minerales. Por último, son necesarias más investigaciones básicas y clí-
nicas para comprender mejor el papel de los factores dietéticos
en producir o mejorar las complicaciones de la enfermedad
renal. Ensayos clínicos y metaanálisis publicados recientemente
CONCLUSIONES con un alto nivel de evidencia metodológica han indicado que
la reducción del consumo de proteínas está asociada a mejoras
La conclusión principal que obtenemos en este capítulo es en el metabolismo, control de la presión arterial y proteinuria y
que la ERC causa una amplia variedad de desórdenes metabó- de forma importante, en el retraso en la necesidad de iniciar la
licos y nutricionales que participan en el síndrome urémico. diálisis. Al mismo tiempo, entender las complejas interacciones
Figura 61.10 Necesidad a lo largo de toda la vida de asesoramiento nutricional durante las etapas de la enfermedad renal crónica (ERC). Cada
etapa presenta perfiles nutricionales que requieren cambios específicos en la dieta y, por lo tanto, entrenamiento dietético específico. Los ries-
gos de las reservas de proteínas perdidas o los riesgos de obesidad difieren en cada etapa; se requieren esfuerzos para reducir los riesgos de
pérdida de proteínas o de obesidad. La flecha indica cambios que ocurren cuando los pacientes deben volver a la diálisis después de la pérdida
de función del riñón trasplantado. CA, cetoácidos; DAP, dieta alta en proteínas; DBP, dieta baja en proteínas; DEP, dieta estándar de proteínas.
entre la ingesta de varios nutrientes y la disminución de la fun- 61. Maroni BJ, Steinman T, Mitch WE: A method for estimating nitro-
ción renal y las consecuencias metabólicas de la ERC puede llevar gen intake of patients with chronic renal failure, Kidney Int 27:58-65,
a tratamientos más efectivos. En este punto, sin embargo, ha sido 1985.
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61 Enfoque dietético

ÍNDICE DEL CAPÍTULO

JUSTIFICACIÓN DE LA INTERVENCIÓN Pérdidas externas de proteínas, 1968

en el manejo de los pacientes con ERC? Obviamente, si no se

sido atribuidas a un número de mecanismos que aumentan la

un posible cambio en la flora gastrointestinal con probióticos

FACTORES QUE AUMENTAN

La inflamación en pacientes con ERC es frecuente y puede

Figura 61.5 Concentraciones de aminoácidos libres intracelulares

indica que los pacientes deben buscar alimentos bajos en sodio

Tabla 61.2 Requerimientos dietéticos para pacientes con enfermedad renal crónica

Pacientes Requerimiento proteico Comentarios

CDR, cantidad diaria recomendada; ERC, enfermedad renal crónica.

se encontró que un aumento en el nivel de fósforo sérico se ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS

aclaramiento de creatinina y la TFG (aclaramiento de iotala-

EN EL SÍNDROME URÉMICO (incluido el riñón), los suplementos de vitamina C deben ser

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JUSTIFICACIÓN DE LA INTERVENCIÓN Pérdidas externas de proteínas, 1968

en el manejo de los pacientes con ERC? Obviamente, si no se

sido atribuidas a un número de mecanismos que aumentan la

un posible cambio en la flora gastrointestinal con probióticos

FACTORES QUE AUMENTAN

La inflamación en pacientes con ERC es frecuente y puede

Figura 61.5 Concentraciones de aminoácidos libres intracelulares

indica que los pacientes deben buscar alimentos bajos en sodio

Tabla 61.2 Requerimientos dietéticos para pacientes con enfermedad renal crónica

Pacientes Requerimiento proteico Comentarios

CDR, cantidad diaria recomendada; ERC, enfermedad renal crónica.

se encontró que un aumento en el nivel de fósforo sérico se ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS

aclaramiento de creatinina y la TFG (aclaramiento de iotala-

EN EL SÍNDROME URÉMICO (incluido el riñón), los suplementos de vitamina C deben ser

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Tabla 61.2 Requerimientos dietéticos para pacientes con enfermedad renal crónica