Los nuevo engl y revista de medicamento

Artículo de revisión

Dan L. Longo, MD, Editor

Efectos del ayuno intermitente en la salud,

Envejecimiento y enfermedad
Rafael de Cabo, Ph.D., y Mark P. Mattson, Ph.D.

UNA
Desde la Rama de Gerontología Traslacional (RC) y el

La reducción de la disponibilidad de alimentos a lo largo de la vida (restricción calórica) Laboratorio de Neurociencias (MPM), Programa de
Investigación Intramural, Instituto Nacional sobre el
tiene efectos notablesSegún
sobreWeindruch
el envejecimiento y la
y Sohal en unvida útil de 1997
artículo los animales. 1 Los autores
en el Diario,
Envejecimiento, Institutos Nacionales de Salud y el
propusieron que los beneficios para la salud de la restricción calórica resultan de una reducción Departamento de Neurociencia, Facultad de Medicina de
pasiva en la producción de radicales libres de oxígeno dañinos. En ese momento, no se reconocía la Universidad Johns Hopkins (MPM), ambos en
Baltimore . Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr.
en general que debido a que los roedores con restricción calórica generalmente consumen toda su
Mattson en el Departamento de Neurociencia, Facultad
asignación diaria de alimentos dentro de unas pocas horas después de su provisión, tienen un
de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, 725 N.
período de ayuno diario de hasta 20 horas, durante el cual ocurre la cetogénesis. Desde entonces, Wolfe St., Baltimore, MD 21205, o en mmattso2 @ jhmi.

se han realizado cientos de estudios en animales y decenas de estudios clínicos de regímenes edu. Este artículo fue actualizado el 26 de diciembre,

controlados de ayuno intermitente en los que el cambio metabólico de glucosa derivada del hígado
a cetonas derivadas de células adiposas se produce diariamente o varios días a la semana. 2019, en NEJM.org.
Aunque la magnitud del efecto del ayuno intermitente en la extensión de la vida es variable
N Engl J Med 2019; 381: 2541-51. DOI:
(influenciado por el sexo, la dieta y los factores genéticos), 10.1056 / NEJMra1905136
Derechos de autor © 2019 Massachusetts Medical Society.

dix, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).

Los estudios en animales y humanos han demostrado que muchos de los beneficios para la salud del ayuno
intermitente no son simplemente el resultado de la reducción de la producción de radicales libres o la pérdida de peso. 2-5
En cambio, el ayuno intermitente provoca respuestas celulares adaptativas y evolutivamente conservadas que se
integran entre y dentro de los órganos de una manera que mejora la regulación de la glucosa, aumenta la resistencia al
estrés y suprime la inflamación. Durante el ayuno, las células activan vías que mejoran las defensas intrínsecas contra
el estrés oxidativo y metabólico y las que eliminan o reparan las moléculas dañadas (Fig. 1). 5 5 Durante el período de
alimentación, las células participan en procesos de crecimiento y plasticidad específicos del tejido. Sin embargo, la
mayoría de las personas consume tres comidas al día más refrigerios, por lo que no ocurre el ayuno intermitente. 2,6

Los estudios preclínicos muestran consistentemente la eficacia robusta para modificar la enfermedad del ayuno
intermitente en modelos animales en una amplia gama de trastornos crónicos, incluyendo obesidad, diabetes,
enfermedades cardiovasculares, cánceres y enfermedades cerebrales neurodegenerativas. 3,7-10 La activación periódica del
cambio metabólico no solo proporciona las cetonas necesarias para alimentar las células durante el período de ayuno,
sino que también provoca respuestas sistémicas y celulares altamente orquestadas que se transfieren al estado
alimentado para reforzar el rendimiento mental y físico, así como la resistencia a las enfermedades. 11,12

Aquí, revisamos estudios en animales y humanos que han demostrado cómo el ayuno intermitente afecta los
indicadores generales de salud y ralentiza o revierte el envejecimiento y los procesos de la enfermedad. Primero,
describimos los regímenes de ayuno intermitente más comúnmente estudiados y las respuestas metabólicas y
celulares al ayuno intermitente. Luego presentamos y discutimos los hallazgos de estudios preclínicos y estudios
clínicos más recientes que probaron regímenes de ayuno intermitente en personas sanas y en

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Figura 1. Respuestas celulares a la restricción energética que integran ciclos

Ayuno intermitente y restricción calórica
de alimentación y ayuno con el metabolismo.

Nutrientes Señalización neuroendocrina

La ingesta total de energía, la composición de la dieta y la duración del ayuno
entre comidas contribuyen a las oscilaciones en las proporciones de los niveles
de los sensores bioenergéticos nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) a
NADH, ATP a AMP y acetil CoA a CoA. Estos portadores de energía
intermedios activan las proteínas aguas abajo que regulan la función celular y la
redox CHO Grasa
resistencia al estrés, incluidos los factores de transcripción como la caja de
horquilla Os (FOXOs), el coactivador del receptor γ activado por proliferador de
peroxisoma 1α (PGC-1α) y el factor nuclear 2 relacionado con el factor eritroide
Proteína de señalización cAMP o PKA 2 (NRF2); quinasas tales como AMP quinasa (AMPK); y desacetilasas como las
sirtuinas (SIRT). El ayuno intermitente desencadena respuestas y adaptaciones
NADH NAD +
neuroendocrinas caracterizadas por bajos niveles de aminoácidos, glucosa e
insulina. La regulación descendente de la vía de señalización del factor de
mTOR SIRT ATP: AMP
crecimiento insulínico 1 similar a la insulina (IGF-1) y la reducción de los
aminoácidos circulantes reprimen la actividad del blanco mamífero de la
rapamicina (mTOR), lo que resulta en la inhibición de la síntesis de proteínas y
la estimulación de la autofagia. Durante el ayuno, aumenta la proporción de
Acetil CoA: CoA
Retículo AMP a ATP y se activa AMPK, lo que desencadena la reparación e inhibición de
endoplasmático SIRT los procesos anabólicos. La acetil coenzima A (CoA) y NAD + sirven como
rugoso cofactores para modificadores epigenéticos como los SIRT. Los SIRT
desacetilan FOXO y PGC-1α, lo que resulta en la expresión de genes
Mitocondrias
FOXOs PGC-1α NRF2 involucrados en la resistencia al estrés y la biogénesis mitocondrial.
Citoplasma Colectivamente, el organismo responde al ayuno intermitente minimizando los
procesos anabólicos (síntesis, crecimiento y reproducción), favoreciendo los
sistemas de mantenimiento y reparación, mejorando la resistencia al estrés,
Núcleo
reciclando las moléculas dañadas, estimulando la biogénesis mitocondrial y
promoviendo la supervivencia celular, todo lo cual apoya las mejoras en la salud
y la resistencia a las enfermedades. La abreviatura cAMP indica AMP cíclico,
carbohidrato CHO, proteína quinasa A de PKA y reducción-oxidación redox.

Glucosa o metabolismo Biogénesis Supervivencia

lipídico mitocondrial. celular

Proteostasis y autofagia Resistencia al estrés

Salud y resistencia al estrés

triglicéridos Durante los períodos de ayuno, los triglicéridos se

pacientes con trastornos metabólicos (obesidad, resistencia a la
insulina, hipertensión o una combinación de estos trastornos).
Finalmente, proporcionamos información práctica sobre cómo se
pueden prescribir e implementar los regímenes de ayuno
intermitente. La práctica del ayuno a largo plazo (desde muchos
días hasta semanas) no se discute aquí, y remitimos a los lectores inicio del ayuno, alcanzando niveles tan altos como 2 a 5 mM en 24
interesados ​a la experiencia clínica europea con tales protocolos
de ayuno. 13
Ayuno intermitente y cambio metabólico
descomponen en ácidos grasos y glicerol, que se utilizan para obtener
energía. El hígado convierte los ácidos grasos en cuerpos cetónicos,
que proporcionan una fuente importante de energía para muchos
tejidos, especialmente el cerebro, durante el ayuno (Fig. 2). En el
estado alimentado, los niveles sanguíneos de los cuerpos cetónicos
son bajos, y en los humanos, aumentan entre 8 y 12 horas después del
horas. 14,15 En roedores, se produce un aumento de los niveles de
cetonas en plasma dentro de las 4 a 8 horas posteriores al inicio del
ayuno, alcanzando niveles milimolares en 24 horas. dieciséis El momento de
esta respuesta da alguna indicación de los períodos apropiados para el
ayuno en regímenes de ayuno intermitente. 2,3

La glucosa y los ácidos grasos son las principales fuentes de energía para

las células. Después de las comidas, la glucosa se usa para obtener En humanos, los tres regímenes de ayuno intermitente
energía y la grasa se almacena en el tejido adiposo como más estudiados son los días alternos.

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Músculo
(miocito)
Corazón

(myoc yte) Producción de ATP

FGF21
^ Biogénesis mitocondrial
↑ Autofagia
Acetoacetato
21 β-HB ↓ vía mTOR

FFA FG F Acyl CoA β-HB

Hígado Vasculatura

(hepato C y te) Desempeño mejorado

FFA
Resistencia al estrés

Cerebro

(neurona) Señalización BDNF

Plasticidad sináptica

Neurogénesis

FUNA
F UNA

Microbiota
Grasa (adipocito) TG
TG F F

Intestino

Figura 2. Adaptaciones metabólicas al ayuno intermitente.

La restricción de energía durante 10 a 14 horas o más da como resultado el agotamiento de las reservas de glucógeno hepático y la hidrólisis de triglicéridos (TG) a ácidos grasos libres (FFA) en
los adipocitos. Los FFA liberados en la circulación se transportan a los hepatocitos, donde producen los cuerpos cetónicos acetoacetato y β-hidroxibutirato (β-HB). Los FFA también activan los
factores de transcripción del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α) y el factor de transcripción activador 4 (ATF4), lo que resulta en la producción y liberación del factor
de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), una proteína con efectos generalizados en las células en todo el cuerpo y cerebro El β-HB y el acetoacetato se transportan activamente a las células
donde pueden metabolizarse a acetil CoA, que ingresa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y genera ATP. β-HB también tiene funciones de señalización, incluida la activación de factores de
transcripción como la proteína de unión a elementos de respuesta AMP cíclica (CREB) y el factor nuclear κB (NF-κB) y la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en las
neuronas. Los niveles reducidos de glucosa y aminoácidos durante el ayuno dan como resultado una actividad reducida de la vía mTOR y una regulación positiva de la autofagia. Además, la
restricción energética estimula la biogénesis mitocondrial y el desacoplamiento mitocondrial.

ayuno, ayuno intermitente 5: 2 (ayuno 2 días a la semana) y Los cuerpos cetónicos no son solo combustible utilizado durante
alimentación diaria con restricción de tiempo. 11 los períodos de ayuno; son potentes moléculas de señalización con
Las dietas que reducen notablemente la ingesta de calorías en 1 día o importantes efectos en las funciones celulares y orgánicas. 21 Los
más cada semana (por ejemplo, una reducción de 500 a 700 calorías cuerpos cetónicos regulan la expresión y la actividad de muchas
por día) dan como resultado niveles elevados de cuerpos cetónicos en proteínas y moléculas que se sabe que influyen en la salud y el
esos días. 17-20 El cambio metabólico del uso de glucosa como fuente de envejecimiento. Estos incluyen el coactivador del receptor γ activado
combustible al uso de ácidos grasos y cuerpos cetónicos resulta en una por proliferador de peroxisoma 1α (PGC-1α), factor de crecimiento de
relación reducida de intercambio respiratorio (la relación de dióxido de fibroblastos 21, 22,23 nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +),
carbono producido a oxígeno consumido), lo que indica la mayor flexión sirtuinas, 24 poli (adenosina difosfato [ADP] –ribosa) polimerasa 1
metabólica - Bilidad y eficiencia de la producción de energía a partir de (PARP1) y ADP ribosil ciclasa (CD38). 25 Al influir en estas vías
ácidos grasos y cuerpos cetónicos. 3 celulares principales, los cuerpos cetónicos producen

n engl j med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre de 2019 2543

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durante el ayuno tienen profundos efectos sobre el metabolismo estrés bólico, oxidativo, iónico, traumático y proteotóxico. 12 El ayuno
sistémico. Además, los cuerpos cetónicos estimulan la expresión del intermitente estimula la autofagia y la mitofagia al tiempo que
gen para el factor neurotrófico derivado del cerebro (Fig. 2), con inhibe la vía de síntesis de proteínas mTOR (blanco de la
implicaciones para la salud cerebral y los trastornos psiquiátricos y rapamicina en mamíferos). Estas respuestas permiten a las células
neurodegenerativos. 5 5 eliminar proteínas y mitocondrias dañadas oxidativamente y
reciclar componentes moleculares no dañados mientras reducen

¿Cuánto del beneficio del ayuno intermitente se debe al cambio temporalmente la síntesis global de proteínas para conservar la
metabólico y cuánto se debe a la pérdida de peso? Muchos energía y los recursos moleculares (Fig. 3). Estas vías están sin

estudios han indicado que varios de los beneficios del ayuno explotar o suprimidas en personas que comen en exceso y son

intermitente están disociados de sus efectos sobre la pérdida de sedentarias. 12

peso. Estos beneficios incluyen mejoras en la regulación de la

glucosa, la presión arterial y la frecuencia cardíaca; la eficacia del
entrenamiento de resistencia 26,27; y pérdida de grasa abdominal 27 ( ver
Efectos del ayuno intermitente
la sección complementaria S1). sobre salud y envejecimiento

Hasta hace poco, los estudios de restricción calórica y ayuno intermitente

Ayuno intermitente y resistencia al
estrés
A diferencia de las personas de hoy, nuestros antepasados ​humanos no
consumieron tres comidas grandes regularmente espaciadas, además de
se centraron en el envejecimiento y la duración de la vida. Después de casi
un siglo de investigación sobre la restricción calórica en animales, la
conclusión general fue que la reducción de la ingesta de alimentos aumenta
considerablemente la vida útil.

refrigerios, todos los días, ni vivieron una vida sedentaria. En cambio,
estaban ocupados con la adquisición de alimentos en nichos ecológicos en
los que las fuentes de alimentos se distribuían escasamente. Tiempo
extraordinario,
Homo sapiens se sometieron a cambios evolutivos que respaldaron la
adaptación a tales entornos, incluidos cambios cerebrales que
permitieron la creatividad, la imaginación y el lenguaje y cambios
físicos que permitieron a los miembros de las especies cubrir grandes
distancias en su propio poder muscular para acechar a sus presas. 6 6
La investigación revisada aquí, y discutida con más detalle en
otra parte, 11,12 muestra que la mayoría, si no todos, los sistemas de
órganos responden al ayuno intermitente de manera que permiten al hasta una vida útil más corta, dependiendo de la cepa y el sexo. 29,30 Sin
organismo tolerar o superar el desafío y luego restaurar la
homeostasis. La exposición repetida a los períodos de ayuno da
como resultado respuestas adaptativas duraderas que confieren
resistencia a los desafíos posteriores. Las células responden al
ayuno intermitente participando en una respuesta de estrés
adaptativo coordinado que conduce a una mayor expresión de
defensas antioxidantes, reparación de ADN, control de calidad de
proteínas, biogénesis mitocondrial y autofagia, y una baja regulación mientras que los animales con un período de vida prolongado
de la inflamación (Fig. 3). Estas respuestas adaptativas al ayuno y la tuvieron la menor reducción de grasa.
alimentación se conservan en los taxones. 10 Las células de todo el
cuerpo y el cerebro de los animales mantenidos en regímenes de
ayuno intermitente muestran una función mejorada y una resistencia
robusta a una amplia gama de insultos potencialmente dañinos,
incluidos aquellos que involucran meta-
En uno de los primeros estudios sobre el ayuno intermitente,
Goodrick y sus colegas informaron que el promedio de vida de las
ratas aumenta hasta en un 80% cuando se les mantiene en un
régimen de alimentación en días alternos, que comienza cuando son
adultos jóvenes. Sin embargo, la magnitud de los efectos de la
restricción calórica sobre el período de salud y la vida varía y puede
verse influenciada por el sexo, la dieta, la edad y los factores
genéticos. 7 7 Un metaanálisis de los datos disponibles desde 1934
hasta 2012 mostró que la restricción calórica aumenta la vida media
en un 14 a 45% en ratas, pero solo en un 4 a 27% en ratones. 28 Un
estudio de 41 cepas endogámicas recombinantes de ratones mostró
una amplia variación, desde una vida útil sustancialmente prolongada
embargo, el estudio utilizó solo un régimen de restricción calórica
(restricción del 40%) y no evaluó los indicadores de salud, las causas
de muerte o los mecanismos subyacentes. Hubo una relación inversa
entre la reducción de la adiposidad y la duración de la vida. 29 lo que
sugiere que los animales con un período de vida más corto tuvieron
una mayor reducción en la adiposidad y pasaron más rápidamente al
hambre cuando se los sometió a una restricción calórica tan severa,
Los resultados discrepantes de dos estudios históricos en monos
desafiaron el vínculo entre la extensión de la duración de la salud y la
extensión de la duración de la vida.

2544 n engl j med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre de 2019

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Períodos de intermitente Períodos de recuperación Adaptaciones a

Rápido (eating, sleeping) largo plazo

Cambio
Ejercicio metabólico
Adaptaciones sistémicas y Adaptaciones sistémicas y celulares a la
celulares al desafío bioenergético reposición de energía (cambio de
(cetogénesis) cetona a glucosa)

Aumento de las cetonas (β-HB,
acetoacetato) Aumento de la resistencia al
estrés mitocondrial Aumento de las
defensas antioxidantes Aumento de la
autofagia Aumento de la reparación del
ADN Disminución de la insulina
Disminución de mTOR Disminución de la
síntesis de proteínas
Aumento de la glucosa Aumento de la
insulina Aumento de mTOR Aumento de
la síntesis de proteínas Aumento de la
biogénesis mitocondrial Disminución de
las cetonas (β-HB, acetoacetato)
Disminución de la autofagia
Mayor sensibilidad a la insulina Mayor
HRV Mejor metabolismo de los lípidos
Microbiota intestinal saludable Reducción
de la grasa abdominal Reducción de la
inflamación Presión reducida de la sangre

Resistencia de las células y Crecimiento celular y plasticidad Resistencia Resistencia a

los órganos al estrés Remodelación estructural y enfermedades

(metabólico, oxidativo, funcional del tejido

isquémico, proteotóxico)

Figura 3. Mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la función mejorada de los órganos y la resistencia al estrés y la enfermedad con el
cambio metabólico intermitente.

Los períodos de restricción de energía en la dieta suficientes para causar el agotamiento de las reservas de glucógeno hepático desencadenan un cambio metabólico hacia el uso

de ácidos grasos y cetonas. Las células y los sistemas de órganos se adaptan a este desafío bioenergético mediante la activación de vías de señalización que refuerzan la función

mitocondrial, la resistencia al estrés y las defensas antioxidantes mientras regulan la autofagia para eliminar las moléculas dañadas y reciclar sus componentes. Durante el período

de restricción energética, las células adoptan un modo de resistencia al estrés mediante la reducción de la señalización de la insulina y la síntesis general de proteínas. El ejercicio

mejora estos efectos del ayuno. Al recuperarse del ayuno (comer y dormir), los niveles de glucosa aumentan, los niveles de cetonas se desploman y las células aumentan la

síntesis de proteínas, experimentando crecimiento y reparación. Mantenimiento de un régimen de ayuno intermitente, particularmente cuando se combina con ejercicio regular,

resulta en muchas adaptaciones a largo plazo que mejoran el rendimiento mental y físico y aumentan la resistencia a las enfermedades. HRV denota variabilidad de la frecuencia

cardíaca.

con restricción calórica Uno de los estudios, en la Universidad de
Wisconsin, mostró un efecto positivo de la restricción calórica en la
salud y la supervivencia, 31 mientras que el otro estudio, en el Instituto
Nacional sobre el Envejecimiento, no mostró una reducción significativa
en la mortalidad, a pesar de las claras mejoras en la salud general. 32 Las disminución del 57% en los niveles de insulina en ayunas. 34 En otros
diferencias en la ingesta calórica diaria, el inicio de la intervención, la
composición de la dieta, los protocolos de alimentación, el sexo y los
antecedentes genéticos pueden explicar los efectos diferenciales de la
restricción calórica en la duración de la vida en los dos estudios. 7 7
mayor medida de la que puede atribuirse solo a una reducción en la
ingesta calórica. En un ensayo, 16 participantes sanos asignados a
un régimen de ayuno en días alternos durante 22 días perdieron el
2.5% de su peso inicial y el 4% de la masa grasa, con una
dos ensayos, las mujeres con sobrepeso (aproximadamente 100
mujeres en cada ensayo) fueron asignadas a un régimen de ayuno
intermitente 5: 2 o una reducción del 25% en la ingesta calórica
diaria. Las mujeres en los dos grupos perdieron la misma cantidad de
peso durante el período de 6 meses, pero las del grupo asignadas a
ayuno intermitente 5: 2 tuvieron un mayor aumento en la sensibilidad

En humanos, las intervenciones de ayuno intermitente mejoran la a la insulina y una mayor reducción en la circunferencia de la cintura. 20,27
obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión y
la inflamación. 33 El ayuno intermitente parece conferir beneficios para
la salud a

n engl j med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre de 2019 2545

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Efectos físicos y cognitivos
del ayuno intermitente
En animales y humanos, la función física mejora con el ayuno
intermitente. Por ejemplo, a pesar de tener un peso corporal similar, los Okinawa, otras verduras y legumbres. 42 Del mismo modo, los
ratones mantenidos en ayunas en días alternos tienen una mejor
resistencia al correr que los ratones que tienen acceso ilimitado a los
alimentos. El equilibrio y la coordinación también se mejoran en
animales con alimentación diaria restringida o regímenes de ayuno en
días alternos. 35 Los hombres jóvenes que ayunan diariamente durante
16 horas pierden grasa mientras mantienen la masa muscular durante
2 meses de entrenamiento de resistencia. 36
ayuno intermitente y tiene bajas tasas de obesidad y diabetes
mellitus, así como extrema longevidad. 42 Los okinawenses
generalmente consumen una dieta baja en calorías de fuentes pobres
en energía pero ricas en nutrientes, particularmente las batatas de
miembros de la Sociedad de Restricción de Calorías, que siguen la
dieta CRON (Restricción de Calorías con Nutrición Óptima), 43-45 tienen
tasas bajas de diabetes mellitus, con niveles bajos de factor de
crecimiento similar a la insulina 1, hormona del crecimiento y
marcadores de inflamación y estrés oxidativo. 4,20,33,43

Un estudio multicéntrico demostró que la restricción calórica diaria

mejora muchos factores de riesgo cardiometabólico en humanos no
Los estudios en animales muestran que el ayuno intermitente obesos. 46-50 Además, seis estudios a corto plazo con adultos con
mejora la cognición en múltiples dominios, incluida la memoria sobrepeso u obesidad han demostrado que el ayuno intermitente es

espacial, la memoria asociativa y la memoria de trabajo. 37; el ayuno tan efectivo para la pérdida de peso como las dietas estándar. 51 Dos

en días alternos y la restricción calórica diaria revierten los efectos estudios recientes mostraron que la restricción calórica diaria o el

adversos de la obesidad, la diabetes y la neuroinflamación en el ayuno intermitente 4: 3 (ayuno de 24 horas tres veces por semana)

aprendizaje espacial y la memoria (ver Sección S4). revirtió la resistencia a la insulina en pacientes con prediabetes o
diabetes tipo 2. 52,53

En un ensayo clínico, los adultos mayores con un régimen de

restricción calórica a corto plazo habían mejorado la memoria
verbal. 38 En un estudio con adultos con sobrepeso y deterioro
cognitivo leve, 12 meses de restricción calórica condujeron a
mejoras en la memoria verbal, la función ejecutiva y la cognición
global. 39 Más recientemente, un ensayo clínico grande, multicéntrico presión arterial. , en comparación con los participantes en el grupo
y aleatorizado mostró que 2 años de restricción calórica diaria
condujeron a una mejora significativa en la memoria de trabajo. 40 Ciertamente,
es necesario emprender más estudios sobre el ayuno intermitente y
la cognición en las personas mayores, en particular debido a la
ausencia de terapias farmacológicas que influyan en el
envejecimiento cerebral y la progresión de enfermedades
neurodegenerativas. 12
Sin embargo, en un estudio de 12 meses que comparó el ayuno
alterno, la restricción calórica diaria y una dieta de control, los
participantes en ambos grupos de intervención perdieron peso pero
no mejoraron la sensibilidad a la insulina, los niveles de lípidos o la
de control. 54
Enfermedad cardiovascular
El ayuno intermitente mejora múltiples indicadores de la salud
cardiovascular en animales y humanos, incluida la presión
arterial; frecuencia cardíaca en reposo; niveles de colesterol,
triglicéridos, glucosa e insulina de lipoproteínas de alta y baja
densidad (HDL y LDL); y resistencia a la insulina. 41,43,47,55

Además, el ayuno intermitente reduce los marcadores de

Aplicaciones clínicas
En esta sección, revisamos brevemente ejemplos de hallazgos de
estudios de ayuno intermitente en modelos animales preclínicos de
enfermedad y en pacientes con diversas enfermedades. Estudios
publicados adicionales se enumeran en la Sección S5.
Obesidad y diabetes mellitus
En modelos animales, la alimentación intermitente mejora la
sensibilidad a la insulina, previene la obesidad causada por una
dieta alta en grasas y mejora la retinopatía diabética. 41 En la isla de efectivo para la pérdida de peso y la cardioprotección en el peso
Okinawa, la población tradicional generalmente mantiene un
régimen de
inflamación sistémica y estrés oxidativo asociados con la
aterosclerosis. 17,27,36,56
Los análisis de los registros electrocardiográficos muestran que el
ayuno intermitente aumenta la variabilidad de la frecuencia cardíaca
al mejorar el tono parasimpático en las ratas. 57 y humanos. 58 El estudio
CALERIE (Evaluación integral de los efectos a largo plazo de la
reducción de la ingesta de energía) mostró que una reducción del
12% en la ingesta diaria de calorías durante un período de 2 años
mejora muchos factores de riesgo cardiovascular en personas no
obesas. 46-50 Varady y col. informó que el ayuno en días alternos fue
normal y

2546 n engl j med 381; 26 nejm.org 26 de diciembre de 2019

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 Efectos del ayuno intermitente en la salud y el envejecimiento

adultos con sobrepeso 59 Las mejoras en los indicadores de salud
cardiovascular generalmente se hacen evidentes dentro de 2 a 4 semanas
después del comienzo del ayuno en días alternos y luego se disipan
durante un período de varias semanas después de la reanudación de una
dieta normal. 57
posición del ayuno intermitente durante la quimioterapia. Ningún
estudio ha determinado aún si el ayuno intermitente afecta la
recurrencia del cáncer en humanos. 9 9

Trastornos neurodegenerativos
Cáncer Los datos epidemiológicos sugieren que el consumo excesivo de energía,

Hace más de un siglo, Moreschi y Rous describieron el efecto particularmente en la mediana edad, aumenta los riesgos de accidente

beneficioso del ayuno y la restricción calórica sobre los tumores en cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. 69 Existe

los animales. Desde entonces, numerosos estudios en animales una fuerte evidencia preclínica de que el ayuno en días alternos puede

han demostrado que la restricción calórica diaria o el ayuno en días retrasar el inicio y la progresión de los procesos de la enfermedad en

alternos reduce la aparición de tumores espontáneos durante el modelos animales de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de

envejecimiento normal en roedores y suprime el crecimiento de Parkinson. 5,12 El ayuno intermitente aumenta la resistencia al estrés neuronal

muchos tipos de tumores inducidos al tiempo que aumenta su a través de múltiples mecanismos, incluido el refuerzo de la función

sensibilidad a la quimioterapia y irradiación. 7-9,60 Del mismo modo, se mitocondrial y la estimulación de la autofagia, la producción de factores
cree que el ayuno intermitente perjudica el metabolismo energético neurotróficos, las defensas antioxidantes y la reparación del ADN. 12,70

en las células cancerosas, inhibe su crecimiento y las hace

susceptibles a los tratamientos clínicos. 61-63 Los mecanismos
subyacentes implican una reducción de la señalización a través de Además, el ayuno intermitente mejora la neurotransmisión inhibitoria
los receptores de insulina y hormona de crecimiento y una mejora GAB-Aergic (es decir, la neurotransmisión inhibitoria relacionada con

de los factores de transcripción del factor 2 de la cabeza de
horquilla O (FOXO) y del factor nuclear 2 relacionado con el
eritroide 2 (NRF2). La supresión genética de NRF2 o FOXO1
elimina los efectos protectores del ayuno intermitente contra la
carcinogénesis inducida, al tiempo que preserva la extensión de la
vida útil. 64,65 y la eliminación de FOXO3 conserva la protección contra la enfermedad y continuaría el tiempo suficiente para detectar un
el cáncer pero disminuye el efecto de la longevidad. 66 La activación
de estos factores de transcripción y objetivos aguas abajo por
medio del ayuno intermitente puede proporcionar protección contra
el cáncer al tiempo que refuerza la resistencia al estrés de las
células normales (Fig. 1).
Los ensayos clínicos de ayuno intermitente en pacientes con cáncer durante un período de 2 meses, durante el cual se mitigaron los
se han completado o están en progreso. La mayoría de los ensayos
iniciales se han centrado en el cumplimiento, los efectos secundarios y
la caracterización de biomarcadores. Por ejemplo, un ensayo de
restricción calórica diaria en hombres con cáncer de próstata mostró una oxidativo. 17 La esclerosis múltiple es un trastorno autoinmune
adherencia excelente (95%) y ningún evento adverso. 67 Varios estudios
de caso que involucran a pacientes con glioblastoma sugieren que el
ayuno intermitente puede suprimir el crecimiento tumoral y extender la
supervivencia. 9,68 Ensayos en curso enumerados en ensayos clínicos
. El gobierno se centra en el ayuno intermitente en pacientes con
cáncer de mama, ovario, próstata, endometrio y colorrectal y
glioblastoma (consulte la Tabla S1 complementaria). Los regímenes
específicos de ayuno intermitente varían según los estudios, pero
todos implican
el ácido γ-aminobutírico), que puede prevenir las convulsiones y la
excitotoxicidad. 71
Faltan datos de ensayos controlados de ayuno intermitente en
personas en riesgo o afectadas por un trastorno neurodegenerativo.
Idealmente, una intervención se iniciaría temprano en el proceso de
efecto modificador de la enfermedad de la intervención (p. Ej., Un
estudio de 1 año).
Asma, esclerosis múltiple y artritis
La pérdida de peso reduce los síntomas de asma en pacientes
obesos. 72 En un estudio, los pacientes que siguieron el régimen de
ayuno en días alternos tuvieron un nivel sérico elevado de cuerpos
cetónicos en los días de restricción de energía y perdieron peso
síntomas de asma y la resistencia de las vías respiratorias. 17 Una
reducción en los síntomas se asoció con reducciones significativas
en los niveles séricos de marcadores de inflamación y estrés
caracterizado por la desmielinización del axón y la degeneración
neuronal en el sistema nervioso central. El ayuno en días alternos y
los ciclos periódicos de 3 días consecutivos de restricción
energética reducen la desmielinización autoinmune y mejoran el
resultado funcional en un modelo de ratón de esclerosis múltiple
(encefalomielitis autoinmune inducida experimentalmente). 73,74 Dos
estudios piloto recientes mostraron que los pacientes con esclerosis
múltiple que se adhieren a intermitencias

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Los regímenes de ayuno han reducido los síntomas en un enfermedades, existen impedimentos para la adopción generalizada de
período tan corto como 2 meses. 73,75 Debido a que reduce la estos patrones de alimentación en la comunidad y por parte de los
inflamación, 17 también se esperaría que el ayuno intermitente sea pacientes. Primero, una dieta de tres comidas con refrigerios todos los días
beneficioso en la artritis reumatoide, y de hecho, hay evidencia está tan arraigada en nuestra cultura que los pacientes o los médicos rara
que respalda su uso en pacientes con artritis. 76 vez contemplarán un cambio en este patrón de alimentación. La

abundancia de alimentos y la amplia comercialización en los países

desarrollados también son obstáculos importantes que deben superarse.

Lesión quirúrgica e isquémica del tejido

Los regímenes de ayuno intermitente reducen el daño tisular y

mejoran los resultados funcionales de las lesiones de tejido En segundo lugar, al cambiar a un régimen de ayuno intermitente,
traumático e isquémico en modelos animales. El ayuno muchas personas experimentarán hambre, irritabilidad y una capacidad
preoperatorio reduce el daño tisular y la inflamación y mejora los reducida para concentrarse durante los períodos de restricción de

resultados de los procedimientos quirúrgicos. 77 En los modelos alimentos. Sin embargo, estos efectos secundarios iniciales

animales de lesión quirúrgica vascular, 3 días de ayuno redujeron generalmente desaparecen en 1 mes y se debe informar a los pacientes
la lesión por isquemia-reperfusión en el hígado y los riñones y, de este hecho. 17,20,27

antes de la lesión, redujeron la hiperplasia de la arteria carótida

inducida por trauma. 78 Un estudio aleatorizado y multicéntrico En tercer lugar, la mayoría de los médicos no están
mostró que 2 semanas de restricción energética preoperatoria capacitados para prescribir intervenciones específicas de
diaria mejoran los resultados en pacientes sometidos a cirugía de ayuno intermitente. Los médicos pueden aconsejar a los
bypass gástrico. 79 Tales hallazgos sugieren que el ayuno pacientes que, gradualmente, durante un período de varios
intermitente preoperatorio puede ser un método seguro y efectivo meses, reduzcan el intervalo de tiempo durante el cual
para mejorar los resultados quirúrgicos. consumen alimentos cada día, con el objetivo de ayunar
durante 16 a 18 horas al día (Fig. 4). Alternativamente, los
médicos pueden recomendar la dieta de ayuno intermitente
5: 2, con 900 a 1000 calorías consumidas 1 día por semana
Varios estudios han demostrado efectos beneficiosos del ayuno durante el primer mes y luego 2 días por semana durante el
intermitente en modelos animales de lesión traumática de la cabeza o segundo mes, seguido de reducciones adicionales a 750
la médula espinal. El ayuno intermitente después de la lesión también calorías 2 días por semana durante el tercer mes y, en
fue efectivo para mejorar los déficits cognitivos en un modelo de última instancia, 500 calorías 2 días por semana durante el
ratón de lesión cerebral traumática. 80 Cuando se inicia antes o cuarto mes. Se debe consultar a un nutricionista o
después de la lesión de la médula espinal cervical o torácica, el nutricionista para asegurarse de que se satisfagan las
ayuno intermitente reduce el daño tisular y mejora los resultados necesidades nutricionales del paciente y para proporcionar
funcionales en las ratas. La evidencia emergente sugiere que el asesoramiento y educación continuos. Como con todas las
ayuno intermitente puede mejorar el rendimiento deportivo y puede intervenciones de estilo de vida,
ser un enfoque práctico para reducir la morbilidad y la mortalidad
asociadas con lesiones traumáticas del cerebro y la médula espinal
en atletas. (Consulte la sección anterior sobre los efectos físicos del
ayuno intermitente). Los estudios en animales han demostrado que el
ayuno intermitente puede proteger el cerebro, el corazón, el hígado y
los riñones contra la lesión isquémica. Sin embargo, los beneficios
Conclusiones
terapéuticos potenciales del ayuno intermitente en pacientes con
accidente cerebrovascular o infarto de miocardio aún no se han Estudios preclínicos y ensayos clínicos han demostrado que el
probado. ayuno intermitente tiene beneficios de amplio espectro para
muchas afecciones de salud, como obesidad, diabetes mellitus,
enfermedad cardiovascular, cánceres y trastornos neurológicos.
Los modelos animales muestran que el ayuno intermitente
mejora la salud durante toda la vida, mientras que los estudios
clínicos han implicado principalmente intervenciones a corto
Consideraciones prácticas
plazo, durante un período de meses. Queda por determinar si las
A pesar de la evidencia de los beneficios para la salud del ayuno personas pueden
intermitente y su aplicabilidad a muchos

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 Efectos del ayuno intermitente en la salud y el envejecimiento

Educación médica Médicos, dietistas y enfermeras. Centros de cambio de estilo de vida

Ciencia básica Medicina familiar Pacientes hospitalizados (3–4 semanas)

Indicaciones Reducción Medicina interna Pacientes ambulatorios (2–5 días /
de riesgos Tratamiento Pediatría Cardiología semana) Implementación del ayuno
Implementación Oncología Psiquiatría intermitente Composición de la dieta
Programas de ejercicios

Prescripciones de muestra

Mes Alimentación restringida en el tiempo Ayuno intermitente 5: 2

Mes 1 Mes 2 Mes Período de alimentación de 10 horas 5 días / 1000 calorías 1 día / semana 1000 Registro de
3 Mes 4 (objetivo) semana Período de alimentación de 8 horas 5 calorías 2 días / semana 750 calorías alimentos Peso
días / semana Período de alimentación de 6 2 días / semana 500 calorías 2 días / corporal Cetonas
horas 5 días / semana Período de alimentación de 6 horas 7 días / semana
semana de glucosa

Figura 4. Incorporación de patrones de ayuno intermitente en la práctica de atención de salud y estilos de vida.

Como componente de la capacitación de la escuela de medicina en prevención de enfermedades, los estudiantes podrían aprender los conceptos básicos de cómo el ayuno intermitente

afecta el metabolismo y cómo las células y los órganos responden de manera adaptativa al ayuno intermitente, las principales indicaciones para el ayuno intermitente (obesidad,

diabetes, enfermedades cardiovasculares y cánceres) y cómo implementar recetas intermitentes de ayuno para maximizar los beneficios a largo plazo. Los médicos pueden incorporar

recetas de ayuno intermitente para la intervención temprana en pacientes con una variedad de afecciones crónicas o en riesgo de sufrir tales afecciones, particularmente aquellas

asociadas con comer en exceso y un estilo de vida sedentario. Uno puede imaginar instalaciones para pacientes hospitalizados y ambulatorios atendidas por expertos en dieta, nutrición,

ejercicio, y psicología que ayudará a los pacientes a hacer la transición a regímenes sostenibles de ayuno intermitente y ejercicio (cubiertos por pólizas básicas de seguro de salud).

Como ejemplo de una receta específica, el paciente puede elegir un régimen de alimentación diario con restricción de tiempo (un período de ayuno de 18 horas y un período de

alimentación de 6 horas) o el régimen de ayuno intermitente 5: 2 (ayuno [es decir, un ingesta de 500 calorías] 2 días por semana), con un período de transición de 4 meses para lograr el

objetivo. Para facilitar el cumplimiento de la prescripción, el personal del médico debe estar en contacto frecuente con el paciente durante el período de 4 meses y debe controlar de

cerca el peso corporal del paciente y los niveles de glucosa y cetona. el paciente puede elegir un régimen de alimentación diario con restricción de tiempo (un período de ayuno de 18

horas y un período de alimentación de 6 horas) o un régimen de ayuno intermitente 5: 2 (ayuno [es decir, una ingesta de 500 calorías] 2 días por semana), con un período de transición

de 4 meses para lograr el objetivo. Para facilitar el cumplimiento de la prescripción, el personal del médico debe estar en contacto frecuente con el paciente durante el período de 4

meses y debe controlar de cerca el peso corporal del paciente y los niveles de glucosa y cetona. el paciente puede elegir un régimen de alimentación diario con restricción de tiempo (un período de ayuno de 18 horas y un período de al

mantenga el ayuno intermitente durante años y acumule
potencialmente los beneficios observados en los modelos animales. desarrollo y prueba de intervenciones farmacológicas que
Además, los estudios clínicos se han centrado principalmente en
adultos jóvenes y de mediana edad con sobrepeso, y no podemos
generalizar a otros grupos de edad los beneficios y la seguridad del
ayuno intermitente que se han observado en estos estudios.
Aunque no comprendemos completamente los mecanismos
específicos, los efectos beneficiosos del ayuno intermitente
implican el cambio metabólico y la resistencia al estrés celular.
Sin embargo, algunas personas no pueden o no quieren
adherirse a un régimen de ayuno intermitente. Al comprender
aún más los procesos que vinculan el ayuno intermitente con
amplios beneficios para la salud, podemos desarrollar terapias
farmacológicas específicas que imiten los efectos del ayuno
intermitente sin la necesidad de alterar sustancialmente los
hábitos alimenticios.
Estudios de los mecanismos de restricción calórica.
El ayuno intermitente en modelos animales ha llevado al
imitan los beneficios de salud y modificadores de la
enfermedad del ayuno intermitente. Los ejemplos incluyen
agentes que imponen un desafío metabólico leve
(2-desoxiglucosa, metformina y agentes desacopladores
mitocondriales), refuerzan la bioenergética mitocondrial (éster
cetónico o ribósido de nicotinamida) o inhiben la vía mTOR
(sirolimus). 12 Sin embargo, los datos disponibles de modelos
animales sugieren que la seguridad y la eficacia de tales
enfoques farmacológicos probablemente sean inferiores a las
del ayuno intermitente.
Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo
de este artículo en NEJM.org.
Agradecemos a los Dres. Michel Bernier y Anne E. Burke por sus valiosos aportes, el
Sr. Marc Raley por su trabajo en versiones anteriores de las figuras, el Dr. David G. Le
Couteur por su ayuda con la preparación de una versión anterior del manuscrito, y el
Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento,
Institutos Nacionales de Salud, por su apoyo.

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