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Farmacología clínica de medicamentos broncodilatadores

Dennis M Williams PharmD BCPS AE-C y Bruce K Rubin MEngr MD MBA FAARC

Introducción
- 2 Historia de los receptores
adrenérgicos
Estructura y función
Química de isómeros
Selectividad y especificidad
Farmacodinámica y Farmacocinética de-2Agonistas adrenérgicos
Desensibilización y tolerancia
Interacciones farmacológicas de efectos adversos

y efectos secundarios

Seguridad de Inhalado-2Agonistas
Receptores colinérgicos (muscarínicos)
Historia
Estructura y función
Farmacodinamia y farmacocinética Efectos
adversos y fuera del objetivo
Interacciones con la drogas

Administración terapéutica de medicamentos broncodilatadores Terapia

broncodilatadora para enfermedades de las vías respiratorias
Asma
EPOC
Bronquiolitis
Fibrosis quística
Investigación y desarrollo de broncodilatadores
Resumen

Las enfermedades pulmonares obstructivas, incluidas el asma y la EPOC, se caracterizan por la limitación del flujo de
aire. La terapia con broncodilatadores a menudo puede disminuir los síntomas de obstrucción del flujo de aire al relajar
el músculo liso de las vías respiratorias (broncodilatación), disminuir la disnea y mejorar la calidad de vida. En esta
revisión, discutimos la farmacología de la-broncodilatadores agonistas y anticolinérgicos y su uso, particularmente en
asma y EPOC. El conocimiento cada vez mayor de los subtipos de receptores y la señalización de la proteína G, la
especificidad de los agonistas y antagonistas y la administración de fármacos han llevado a la introducción de
medicamentos más seguros con menos efectos secundarios, medicamentos con una duración de acción más prolongada
que pueden mejorar la adherencia y medicamentos más efectivos y eficientes. dispositivos de suministro de aerosoles.
Palabras clave: beta agonistas; medicamentos anticolinérgicos; antagonistas muscarínicos; suministro de aerosoles;
Farmacología Clínica; asma.[Respir Care 2018;63(6):641–654. © 2018 Daedalus Enterprises]

Introducción objetivos para la terapia broncodilatadora. La broncodilatación se

puede lograr a través de 2 mecanismos primarios y complementarios.

El músculo liso bronquial de las vías respiratorias está La activación de-2Los receptores dan como resultado directamente la

directamente inervado por el sistema nervioso parasimpático,
donde los receptores colinérgicos controlan el tono
broncomotor.1No hay inervación simpática directa de las vías
respiratorias, aunque son ricas en-2receptores adrenérgicos.
Los receptores colinérgicos y adrenérgicos son importantes
relajación del músculo liso. Los antagonistas de los receptores
muscarínicos, o tratamientos anticolinérgicos, son antagonistas
competitivos de la acetilcolina (ACH) en los receptores de los nervios
posganglionares, lo que provoca la relajación del músculo liso y la
broncodilatación.2

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 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
- 2 Receptores Adrenérgicos
Historia
Ya en el año 3000 a. C., los chinos usaban efedrina, de la planta
Efedra vulgar, para hacer ma huang para tratar la disnea.3En la
década de 1800, la investigación se centró en los extractos de
glándulas suprarrenales. Hacia 1903, la epinefrina se administraba
por vía subcutánea para tratar el asma, aunque no fue hasta 1907
cuando se apreciaron sus propiedades broncodilatadoras.4,5La
epinefrina acuosa inyectable, junto con una suspensión de
epinefrina, se usó comúnmente en el tratamiento de emergencia
del broncoespasmo hasta principios de la década de 1980. La
epinefrina también se ha administrado en forma de aerosol
durante más de un siglo.6
En la década de 1950, la primera--selectivo (pero--subtipo no
selectivo) agentes inhalados, isoproterenol e isoetarina, se
desarrollaron como terapias en aerosol para el asma.7Posteriormente
se desarrollaron análogos sintéticos de las catecolaminas naturales, y
estos tenían una mayor selectividad para el-2receptor de subtipo y, en
algunos casos, duraciones extendidas del efecto. Estos surgieron a
principios de la década de 1980, con la introducción del metaproterenol
y el albuterol (salbutamol) como terapia de acción rápida y breve para
el asma aguda. A mediados de la década de 1990, la acción prolongada
-Se introdujeron agonistas, lo que permitió una dosificación de una o
dos veces al día.
Estructura y función
Aunque los receptores adrenérgicos están presentes en todo el
cuerpo, los más clínicamente relevantes-Los efectos mediados por
estos se producen en el músculo cardíaco, el músculo liso bronquial y
uterino y el músculo esquelético (Tabla 1). El-y- Los subtipos de
receptores se describieron por primera vez hace 70 años.8El
- Se pensaba que los receptores tenían principalmente funciones
excitatorias, y-función inhibitoria de los receptores, excepto en el
miocardio.-se identificaron los subtipos de receptores 1 y 2,9con-1
receptores presentes en el músculo cardíaco y
El Dr. Williams está afiliado a la Escuela de Farmacia Eshelman de la
Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, Carolina del Norte. El Dr.
Rubin está afiliado al Children's Hospital of Richmond en Virginia
Commonwealth University, Richmond, Virginia.
El Dr. Rubin presentó una versión de este documento en la 56ª RESPIRATORIOCSON
Journal Conference, Respiratory Medications for EPPD and Adult Asthma:
Pharmacologic Actions to Clinical Applications, celebrada el 22 y 23 de junio
de 2017 en St Petersburg, Florida.
Los autores no han declarado ningún conflicto de intereses.
Correspondencia: Bruce K Rubin MEngr MD MBA FAARC, Children's Hospital
of Richmond en Virginia Commonwealth University, 1000 East Broad St,
Richmond, VA 23298. Correo electrónico: bruce.rubin@vcuhealth.org .
DOI: 10.4187/respcare.06051
642
Tabla 1. Efectos sistémicos de los agonistas beta inhalados
Sistema de órganos Efecto adverso observado
Cardiovascular Taquicardia y palpitaciones Dolor de cabeza,
Sistema nervioso central insomnio, nerviosismo, mareos Náuseas,
Gastrointestinal vómitos
musculoesquelético
Temblor, calambres en las piernas
Bioquímico Hipopotasemia, hiperglucemia
Reproductivo Relajación uterina
músculo liso intestinal y-2receptores en músculo liso
bronquial, uterino y vascular. Un tercer subtipo,-3, está
presente en el tejido adiposo.
El-El receptor es un receptor acoplado a proteína G clásico
(GPCR) con un extremo N extracelular, que atraviesa la
membrana 7 veces (dominios transmembrana) para formar 3
bucles extracelulares y 3 intracelulares, así como un extremo C
intracelular10(Figura 1). Los bucles del receptor que atraviesan
la bicapa lipídica de la membrana comprenden una estructura
cilíndrica. El receptor acoplado a proteína G regula varias
proteínas efectoras.12Cada proteína G es un heterotrímero
formado por-,-, y subunidades, y se clasifica por su distintivo-
subunidades Entre las diversas formas, la Gsla proteína actúa
como una proteína estimuladora de la adenil ciclasa; GRAMOiy
Go, como proteínas inhibidoras de la adenil ciclasa; y Gqy G11
acto de pareja-receptores a la fosfolipasa C. En el estado de
reposo, el Gsla proteína forma un complejo con guanosina
difosfato. La activación de estos receptores por catecolaminas
o agonistas promueve la disociación de guanosina difosfato
del-subunidad de la proteína asociada. Esto permite que el
trifosfato de guanosina (GTP) se una a esta proteína G y la-
subunidad se disocia de la-unidad. El GTP activado-subunidad
actúa para regular la actividad de su efector. Cuando se activa,
se produce la conversión de GDT a GTP. El GTP puede
entonces activar la enzima adenil ciclasa, así como activar la
guanosina monofosfato cíclica fosfodiesterasa, la fosfolipasa C
y los canales iónicos.
Los agonistas de los receptores se unen a uno o más de los
bucles transmembrana. Los neurotransmisores primarios en los
receptores adrenérgicos son la norepinefrina y la epinefrina. La
adenil ciclasa estimula la conversión de trifosfato de adenosina en
monofosfato de adenosina cíclico, que activa una proteína cinasa.
La cinasa fosforila un canal de calcio, lo que promueve la entrada
de calcio y, por lo tanto, activa las proteínas contráctiles,
aumentando la acción inotrópica y cronotrópica en el músculo
cardíaco. En el músculo liso bronquial, el aumento de las proteínas
cinasas y la fosforilación conducen a la relajación del músculo liso
bronquial debido a la disminución del flujo de entrada de calcio y
al aumento de la captación de calcio en el retículo sarcoplásmico.
- 2Los receptores adrenérgicos también están presentes en las glándulas
submucosas, el endotelio de los vasos sanguíneos, los mastocitos y los glóbulos blancos.
RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6
 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES

D
extracelular r receptor beta
tu
gramo

NUEVA HAMPSHIRE2

Membrana celular
III- - VI
IV- -V adenililo
ciclasa

COOH
intracelular
GRAMOs
atp acampar
β γ α
Proteína G

- Inactiva la quinasa de cadena ligera de miosina

PIB
GTP - Disminución del calcio intracelular

Relajación del músculo liso

Fig. 1. Estructura de-receptor adrenérgico. PIB - guanosina 5-; GTP - guanosina 5-trifosfato; ATP - adenosina 5-trifosfato; AMPc -
monofosfato de adenosina cíclico. De la Referencia 11.

Tabla 2. Efectos de los agonistas beta inhalados en el pulmón

β-OH feniletilamina
Relaja el músculo liso bronquial (broncodilatación) Inhibe la β α α β
liberación de mediadores de mastocitos CH CH 2 NUEVA HAMPSHIRE2 hn
2 2HC HC
Inhibe el edema de las vías respiratorias y la exudación de
OH HO
plasma Aumenta el aclaramiento mucociliar
I- o R-isómero d- o S-isómero
Aumenta la secreción de moco Disminuye
la transmisión parasimpática Reduce la tos Fig. 2. Química de isómeros que muestra el grupo hidroxilo en el-
carbón. De la Referencia 11.

acciones y actividades. En el caso de la epinefrina, el

células sanguíneas involucradas en las respuestas inflamatorias,
incluidos los eosinófilos y los linfocitos. Esto explica los diversos
efectos más allá de la broncodilatación que se exhiben in vitro
(Tabla 2).13
Química de isómeros
Los carbonos en el centro de la estructura de feniletilamina de-
los agentes adrenérgicos producen quiralidad, o asimetría, del
compuesto. Dependiendo de la posición del carbono (Fig. 2), la
molécula aparece como imágenes especulares quirales que no son
superponibles, como guantes para la mano derecha e izquierda.
Estas configuraciones, llamadas enantiómeros, giran la luz en
diferentes direcciones y, por lo tanto, se describen como
dextrorrotativas o levorrotativas, o como enantiómeros S o
enantiómeros R, respectivamente, cuando se describen por su
configuración espacial específica. Desde una perspectiva química,
los enantiómeros exhiben propiedades similares. Sin embargo, su
interacción con el receptor puede variar, resultando en diferentes
isómero R solo es responsable de la activación de la-
receptor adrenérgico y los efectos resultantes.
Albuterol, el más utilizado-terapia agonista para el alivio del
asma aguda, es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. Al
igual que ocurre con la epinefrina, los efectos farmacológicos se
deben al isómero R, cuya afinidad por el--receptor adrenérgico es
110 veces mayor que el isómero S.14Si el isómero S es inerte o
contribuye a los efectos adversos a través de la inhibición del
isómero R es una controversia sin evidencia clara de efectos
adversos mostrados en humanos. Altas dosis de-Los agonistas
pueden provocar taquicardia, temblor, hipopotasemia e
hiperglucemia. La farmacodinámica de estos fármacos sugiere
que la broncodilatación óptima se logra muy por debajo de las
dosis que pueden causar estos efectos adversos. Se ha postulado
que el enantiómero R único levalbuterol puede causar menos
taquicardia y temblor en base a estudios en animales que
demostraron que el enantiómero R parecía ser responsable de la
broncodilatación, mientras que el enantiómero S sin efectos
broncodilatadores podría in-

RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6 643

 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES

aumento de la frecuencia cardíaca y temblor. En humanos, el aumento de la Tabla 3. Características de los medicamentos agonistas beta

frecuencia cardíaca y el temblor relacionados con la dosis son idénticos para el

Disponible
albuterol racémico que para el levalbuterol.14 Duración de
Inhalación lipofilicidad
Molécula Acción/Dosificación
Rutas (en el (RegistroPAG)
Frecuencia
Selectividad y especificidad Estados Unidos)

albuterol pMDI, DPI, nebulizador 1.4 4–6 horas

Agonistas y antagonistas de los-El receptor puede exhibir Arformoterol nebulizador 2.2 12 horas

selectividad de receptor pero no especificidad. Esto sugiere que formoterol pMDI, nebulizador 2.2 12 horas

algunas configuraciones moleculares se ajustan a un subtipo de Levalbuterol pMDI, nebulizador 1.4 4–6 horas

un-receptor mejor que otro, pero que los efectos fuera del objetivo Indacaterol ppp 3.9 24 horas

son posibles, especialmente cuando se usa una dosificación más olodaterol inhalador de niebla suave N/A 24 horas

alta o más frecuente. Estos efectos también ocurren porque la salmeterol ppp 4.2 12 horas

Vilanterol ppp 3.8 24 horas

mayoría de los tejidos expresan múltiples subtipos de receptores;
por ejemplo, el músculo cardíaco no expresa exclusivamente-1, y el Datos de la Referencia 16.

músculo liso bronquial no expresa sólo-2. RegistroPAGdescribe la partición entre las fases lipídica y acuosa, por lo que una mayor lipofilia se indica
mediante un número mayor.
Selectividad mejorada para el-2receptor se puede lograr pMDI - inhalador de dosis medida presurizado

aumentando el tamaño de la molécula en la amina.7,15 DPI - inhalador de polvo seco

Las modificaciones del anillo aromático también pueden prolongar la
duración de la acción; sin embargo, la estrategia más reciente utilizada para
desarrollar terapias de acción prolongada y de acción ultra prolongada ha
sido alargar la cadena lateral de etilamina de la estructura.
Farmacodinámica y Farmacocinética de
- 2Agonistas adrenérgicos
Como catecolaminas,-2los agonistas exhiben una baja
biodisponibilidad y el beneficio terapéutico de la administración oral es
limitado. Estos agentes se absorben en el tracto gastrointestinal pero
experimentan un importante metabolismo de primer paso, lo que
limita su verdadera biodisponibilidad. Para superar esto, se requieren
dosis más altas para la terapia oral, lo que puede provocar efectos
secundarios inaceptables.
de acción corta-2Los agonistas (SABA) tienen un inicio de efecto
en cuestión de minutos, que es la base de su papel como
tratamiento de rescate para los síntomas agudos asociados con el
broncoespasmo. La duración del efecto de la terapia SABA es de 3
a 6 h, lo que limita su papel en el tratamiento crónico. El primero
de acción prolongada.-2los agonistas (LABA) exhibieron
broncodilatación prolongada, lo que permitió una dosificación de
12 horas; ahora se han desarrollado agentes de acción ultralarga
(ULABA) que se pueden dosificar cada 24 h (tabla 3). Los LABA
generalmente tienen una mayor especificidad para el-2receptor en
comparación con los agentes de acción corta. La eficacia extendida
de estos agentes se atribuye a varios factores, incluida la
presencia de grandes cadenas laterales en la estructura molecular.
En general, estas cadenas laterales aumentan la lipofilicidad de la
molécula, lo que permite su retención en la bicapa lipídica de la
membrana celular. Esto contrasta con el albuterol, que es una
molécula más hidrófila que se difunde fuera de la membrana
rápidamente.
Los LABA difieren en sus propiedades farmacológicas,
aunque la relevancia clínica de estas diferencias no está clara.
Por ejemplo, el formoterol es más potente que el salmeterol,
que es un agonista parcial del receptor. A pesar de
NA - no aplicable
el formoterol es menos lipofílico que el salmeterol, se adhiere a la-
receptor más rápidamente y su inicio es más rápido que el
salmeterol. Por otro lado, se espera que un agonista parcial
produzca menos desensibilización y menos-Efectos secundarios
asociados a los adrenérgicos. A pesar de las diferencias en estos 2
agentes, la eficacia clínica y la seguridad parecen ser similares. Los
fármacos también difieren en actividad intrínseca y selectividad en
el-2receptor, aunque la importancia clínica de estas diferencias no
está demostrada.17Indacaterol fue el primer ULABA depurado con
una duración de acción de 24 horas, lo que permite su
administración una vez al día. Otros agentes nuevos, incluidos el
olodaterol y el vilanterol, son productos de un solo enantiómero
que ejercen una actividad agonista completa sostenida durante 24
h.
Desensibilización y Tolerancia
Con estimulación crónica por-2agonistas, los receptores
adrenérgicos tienen una menor intensidad de respuesta y duración del
efecto, lo que se conoce como tolerancia. Se muestra tolerancia tanto
con SABA como con LABA, y se caracteriza más por una pérdida del
efecto broncoprotector que por el efecto broncodilatador. La actividad
de los receptores adrenérgicos está influenciada por varios factores,
incluidas las hormonas, las catecolaminas y los medicamentos. Los
cambios en el número y función de los receptores en la superficie
celular cambiarán la magnitud y duración de la respuesta.12Estos
cambios pueden ser clínicamente relevantes ya que pueden limitar la
respuesta terapéutica al tratamiento con la administración prolongada
de dosis altas, mientras que los efectos adversos como la taquicardia y
la hipopotasemia generalmente no son susceptibles a la tolerancia del
receptor. La desensibilización puede ser homóloga o heteróloga. La
desensibilización homóloga ocurre directamente en un receptor
activado por un agonista, mientras que un cambio heterólogo

644 RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6

 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
se refiere a otro receptor en la misma región pero no está
directamente involucrado en la activación del agonista.
Varios mecanismos contribuyen a la desensibilización del receptor,
incluidos cambios en la transcripción o traducción de proteínas que se
desarrollan durante varios días, mientras que la desensibilización
debida a la fosforilación de aminoácidos o cambios en la ubicación
celular del receptor puede ocurrir en horas. La fosforilación prolongada
del receptor a través de la actividad de las proteínas quinasas como
resultado del uso repetido o prolongado conduce a la internalización
del receptor. Una vez fosforilado, el receptor tiene una mayor afinidad
por las arrestinas, lo que atenúa la capacidad de activar las proteínas G
debido al impedimento estérico. La arrestina luego interactúa con la
clatrina, lo que lleva a la endocitosis del receptor. El desarrollo de la
tolerancia a-2los agonistas pueden atenuarse con la terapia con
corticosteroides.
Efectos adversos y fuera del objetivo
El efecto principal y clínicamente relevante de la inhalación-2
agonistas es la broncodilatación.12Sin embargo, los estudios in
vitro sugieren que-los agonistas pueden tener efectos no
broncodilatadores, como la disminución de la producción y la
actividad de los leucotrienos y la histamina de los mastocitos, la
reducción de la permeabilidad microvascular, la inhibición de las
fosfolipasas A2 y el aumento de la frecuencia del batido ciliar
(Tabla 2). Se cree que los efectos antiinflamatorios se deben al
antagonismo funcional al inhibir la contracción del músculo liso,
en lugar de los efectos antiinflamatorios directos. A pesar de-
agonistas parecen reducir algunos aspectos de la inflamación in
vitro, hay datos que sugieren que el uso crónico de-Los
broncodilatadores agonistas pueden ser proinflamatorios, lo que
puede ser una de las razones por las que el uso crónico de-
agonistas perpetúa la inflamación de las vías respiratorias
asmáticas. Estas observaciones siguen siendo especulativas.
Los efectos fuera del objetivo pueden presentarse como efectos
secundarios o reacciones adversas a medicamentos, y ocurren debido
a-2estimulación del receptor del músculo cardíaco y periférico, o-1
efectos adrenérgicos. En el-2receptor, eventos similares ocurren con la
estimulación y dan como resultado la activación de la proteína quinasa.
En este caso, la proteína quinasa promueve la entrada de calcio y activa
las proteínas contráctiles. La proteína cinasa también fosforila la
troponina y la G*, lo que activa un canal de calcio que produce
inotropía y cronotropía positivas en el tejido cardíaco y vasodilatación
de los vasos sanguíneos.
Se ha informado que el albuterol ayuda a eliminar el líquido del
edema pulmonar del alvéolo al acelerar la reabsorción del líquido
alveolar. Este efecto se ha demostrado en pacientes con sobrecarga de
líquidos de edema pulmonar cardiogénico; sin embargo, las
implicaciones clínicas son modestas.18También se ha sugerido que la
inhalación de un-broncodilatador agonista mejorará la eficacia de las
maniobras de limpieza de las vías respiratorias, por lo que el albuterol
a menudo se inhala antes de la fisioterapia torácica o las maniobras de
limpieza de las vías respiratorias. Se han demostrado efectos
beneficiosos sobre el aclaramiento mucociliar en
RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6
EPOC.19No hay datos que demuestren que esto mejora la
eliminación de mucosidad en personas con asma.20
Pueden ocurrir efectos adversos o no deseados debido a la
activación excesiva del receptor o acciones en sitios fuera del objetivo.
Los efectos fuera del objetivo se reducen con el uso de la vía inhalada,
así como con terapias más selectivas, pero no se eliminan. Los efectos
secundarios o reacciones adversas comúnmente observados se
resumen en la Tabla 3. Afortunadamente, la tolerancia a estos efectos
generalmente se desarrolla con el uso regular.
- 2Los agonistas se han asociado con un mayor riesgo de
eventos cardiovasculares adversos debido a las acciones en el-1
receptor. Todo-2Los agonistas pueden causar taquicardia y
palpitaciones.21La activación puede aumentar el riesgo de arritmias,
especialmente en pacientes con enfermedad cardiovascular
subyacente. Los datos sobre el riesgo son contradictorios, pero se
recomienda precaución al usar estos agentes en pacientes con
enfermedad cardiovascular preexistente.22
Tal et al.23fueron de los primeros en informar que la
administración de-los agonistas podrían empeorar de forma
aguda la hipoxemia en niños con asma. El presunto mecanismo
fue la vasodilatación con mejora de la perfusión en las porciones
del pulmón con ventilación insuficiente, lo que provocó un
aumento del desajuste entre la ventilación y la perfusión. Se
recomienda a los pacientes hipoxémicos que estén recibiendo un-
El agonista también debe recibir oxígeno suplementario para
minimizar este riesgo.
Los investigadores en la década de 1980 demostraron que la inhalación de
- Los agonistas empeoraron el flujo de aire en lactantes con
traqueomalacia. Se postuló que, con un desarrollo pobre del cartílago,
la permeabilidad de las vías respiratorias se mantenía por el tono
muscular intrínseco de las vías respiratorias, y que la administración de
un- agonista conduciría a la relajación bronquial y al empeoramiento
de la malacia de las vías respiratorias. Además, demostraron que la
administración de betanecol, un agente colinérgico, mejoró el flujo de
aire.24Muchos niños que tienen malacia de las vías respiratorias
también tienen sibilancias, que pueden confundirse con asma. Por
estas razones, se recomienda que los recién nacidos o lactantes con
traqueomalacia no reciban broncodilatadores.
Interacciones con la drogas
Aunque la vía de administración inhalada puede reducir
drásticamente los efectos secundarios, existen consideraciones de
interacción farmacocinética con algunos medicamentos.-agonistas
El salmeterol es metabolizado por el citocromo (CYP) p450 3A4 y el
formoterol es un sustrato para varias enzimas CYP, incluidas 2D6,
2C9 y 2C19. La etiqueta del producto para salmeterol sugiere
precaución cuando se usa con inhibidores fuertes de 3A4,
incluidos ritonavir o ketoconazol, debido al mayor riesgo de
efectos adversos por concentraciones más altas de salmeterol. La
etiqueta del producto para formoterol no menciona las
interacciones farmacológicas relacionadas con CYP, pero hay una
declaración que advierte el uso con otros agentes que pueden
prolongar el intervalo QT del ritmo cardíaco.
645
 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
Seguridad de Inhalado-2Agonistas
La seguridad clínica de inhalados-2agonistas ha sido una fuente
de controversia durante décadas. En la década de 1990, se
atribuyó un mayor riesgo de muerte por asma al uso de SABA,
incluido el albuterol. En 2006, el estudio SMART posterior a la
comercialización25informaron un mayor riesgo de asma fatal o casi
fatal asociado con salmeterol en comparación con la terapia
habitual. Estos datos, junto con pequeños estudios adicionales y
un metanálisis, dieron como resultado una advertencia de
recuadro negro de la FDA en 2010 que se incluye en todos los
productos que contienen un LABA en los Estados Unidos. La FDA
también exigió a los fabricantes de productos que contienen LABA
que realizaran estudios de seguridad. Los resultados de esos
estudios a largo plazo ahora se publican y respaldan la seguridad
de la terapia LABA cuando se usa en combinación con
corticosteroides inhalados en niños, adolescentes y adultos.26-28En
noviembre de 2017, la FDA eliminó la advertencia de recuadro
negro de los productos que contenían una combinación de LABA y
corticosteroides inhalados.
Receptores colinérgicos (muscarínicos)
Historia
Los agentes anticolinérgicos incluyen alcaloides de belladona
naturales (atropina, escopolamina). Durante siglos, los curanderos
ayurvédicos de la India quemaron hojas deDatura (jimson weed,
thorn apple, moonflowers) e inhaló los vapores para aliviar el
asma. Esta práctica fue traída a Inglaterra por el general Gent,29y
cigarrillos que contienenDaturalos alcaloides se vendieron como
terapia para el asma hasta la década de 1970. Estos compuestos
alcaloides se han modificado para crear derivados sintéticos con
aplicaciones clínicas mejoradas, incluidos el ipratropio y el
tiotropio inhalados, que son compuestos de amonio cuaternario
con absorción sistémica limitada y traslocación de la barrera
hematoencefálica. En estudios clínicos, los otros efectos
anticolinérgicos de estas terapias inhaladas no son significativos,
incluidos los efectos sobre el volumen o la viscosidad del esputo.
El ipratropio fue el primer agente anticolinérgico inhalado
comercialmente disponible, autorizado en 1987.30Es de acción
corta y no selectivo, ya que bloquea los 3 receptores muscarínicos
(M1, m2, m3). El tiotropio, un agente de acción prolongada, bloquea
selectivamente M1y M3receptores Antagonismo en la M3
receptor parece ser el más relevante clínicamente para la
broncodilatación31y para disminuir la hipersecreción de mucina
impulsada por la elastasa de neutrófilos.32Otros agentes de acción
prolongada que ahora están disponibles son selectivos para el M3
receptor también.
Estructura y función
Un informe publicado en 1914 describió respuestas de éster
de colina que eran similares a la nicotina o la muscarina,
646
pendiente de preparación.33Los receptores nicotínicos se localizan
principalmente en los ganglios autónomos y el músculo
esquelético. Estos receptores son canales iónicos controlados por
ligandos y la activación da como resultado un aumento de la
permeabilidad al sodio y al calcio, lo que conduce a la
despolarización y la excitación.34Los receptores muscarínicos son
receptores acoplados a proteína G y se encuentran en el sistema
nervioso central y la periferia en células efectoras autonómicas
inervadas por nervios parasimpáticos posganglionares, incluido el
músculo liso y cardíaco.31
La ACH es el principal neurotransmisor en los receptores de
todo el cuerpo y activa tanto los receptores nicotínicos como
los muscarínicos. ACH es un neurotransmisor excitatorio que
requiere una bomba dependiente de energía para ser captado
en la vesícula sináptica, donde se almacena en la neurona.
Durante la neurotransmisión, la ACH se libera en la hendidura
sináptica.35La enzima acetilcolinesterasa también se encuentra
en la membrana postsináptica e inactiva la ACH por hidrólisis.
La colina liberada por hidrólisis es absorbida nuevamente por
el nervio y se sintetiza y almacena nueva ACH (Fig. 3).
Los antagonistas de los receptores nicotínicos se usan clínicamente como
anestésicos, relajantes del músculo esquelético y terapias con actividad
central y suprarrenal. Los antagonistas de los receptores muscarínicos son
más relevantes para esta revisión porque están presentes en el músculo liso
de las vías respiratorias. En la práctica clínica, los términos anticolinérgico y
antimuscarínico a menudo se usan indistintamente, aunque en las vías
respiratorias la acción ocurre en el receptor muscarínico. La inervación
parasimpática del músculo liso de las vías respiratorias la proporciona el
décimo nervio craneal, el vago.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos exhiben unión
ortostérica en el sitio activo y unión alostérica en otros lugares, lo
que cambia la conformación del sitio de unión a proteínas. Hay 5
subtipos de receptores muscarínicos, y 3 de ellos, M1-METRO3, se
encuentran en el músculo liso de las vías respiratorias, en los
nervios que controlan el músculo liso y en las glándulas. Los
receptores muscarínicos controlan el tono del músculo liso basal
de las vías respiratorias, que aumenta en la EPOC.36METRO1y M3
son excitatorios y promueven la liberación y el acoplamiento de ACH a
través de Gq/GRAMO11para activar la fosfolipasa C, lo que resulta en el
recambio de fosfatidilinositol. Se libera calcio, lo que da como resultado
un aumento del calcio intracelular y la activación del receptor. METRO2
Los receptores inhiben la actividad de la adenilil ciclasa a través de otra
proteína G (Gi/GRAMOo), lo que resulta en la apertura prolongada de
los canales iónicos y el flujo de calcio y potasio. La activación de los
canales de potasio conduce a la hiperpolarización de la membrana
celular. Además, la activación de ACH de M2Los receptores reducen la
liberación de ACH de la vesícula. El efecto sumativo de los antagonistas
de los receptores muscarínicos es la disminución del tono de las vías
respiratorias con una mejora del flujo de aire espiratorio.37
METRO3los receptores parecen ser clínicamente más importantes en la
mediación de la contracción del músculo liso. Esto también es cierto en el
músculo liso de la vejiga, lo que puede explicar parcialmente la
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 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
nervio parasimpático
CCA
METRO1receptor
preganglionar posganglionar
ganglionar
sinapsis
Fármaco anticolinérgico
Figura 3. Identificación y localización de los subtipos de receptores muscarínicos M1, m2, y M3en el nervio vago, glándula submucosa y músculo liso
bronquial en la vía aérea, mostrando bloqueo inespecífico por fármacos anticolinérgicos. ACH - acetilcolina. De la Referencia 30, con permiso.
posible efecto secundario de la retención urinaria.38La estructura
de la M3El receptor tiene asas intracelulares y extracelulares y un
gran vestíbulo extracelular dentro de un canal hidrofílico, que es
donde reside el sitio de unión ortostérico (p. ej., para el tiotropio).
Los estudios muestran que los antagonistas selectivos (p. ej.,
tiotropio) se unen a M2receptores así como M3
receptores, pero se disocian de M3receptores mucho más
lentamente.38
Farmacodinámica y Farmacocinética
La broncodilatación por ipratropio es evidente a los 15 min, con
un efecto máximo a la 1,5 h. La unión al receptor se estima en 3 h
y la duración del efecto dura hasta 6 h. Las concentraciones séricas
son indetectables con las dosis habituales. La duración de la
broncodilatación de los anticolinérgicos inhalados de acción corta
es mayor en comparación con los SABA, y no parece que se
produzca tolerancia en respuesta a los efectos anticolinérgicos.
El tiotropio se desarrolló como un análogo estructural del glicopirrolato.
Este agente se une a la M3receptor durante 36 h y la broncodilatación
persiste durante 24 h. Después de la inhalación de tiotropio como polvo
seco, alrededor del 14% del fármaco aparece en la orina. Las terapias más
nuevas con antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA, por sus
siglas en inglés) (p. ej., aclidinio, glicopirrolato y umeclidinio) muestran un
inicio de acción más rápido en comparación con el tiotropio, aunque la
relevancia clínica no está clara debido a que
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Vías respiratorias
METRO2receptor
receptor m
3
CCA
submucoso
glándula
METRO3receptor
Músculo liso
Epitelio
porque el principal beneficio de estas terapias es una duración
prolongada del efecto (Tabla 4). A fines de 2017, el glicopirrolato
fue aprobado como la primera formulación nebulizada de una
terapia LAMA.
Efectos adversos y fuera del objetivo
Los efectos secundarios más comunes de los anticolinérgicos
inhalados son la sequedad de boca y, con la administración en aerosol
usando una mascarilla mal ajustada, midriasis. Estos agentes no tienen
efectos adversos sobre la eliminación o la viscosidad del moco.39Los
anticolinérgicos inhalados tienen efectos insignificantes sobre la
frecuencia cardíaca y la presión arterial (Tabla 5). Algunos estudios
observacionales han implicado que las terapias anticolinérgicas
inhaladas se relacionan con un mayor riesgo de accidente
cerebrovascular e infarto de miocardio.40La base de este aumento del
riesgo no está clara, pero puede deberse al efecto anticolinérgico sobre
el músculo cardíaco. Los resultados de los estudios observacionales
difieren de los de los ensayos clínicos aleatorizados; sin embargo, al
igual que con las precauciones para-2agonistas, es prudente tener
precaución al iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad
cardiovascular preexistente.
Interacciones con la drogas
Las terapias anticolinérgicas inhaladas rara vez causan efectos
secundarios relacionados con el bloqueo de los receptores colinérgicos. El
647
 Tabla 4. Productos disponibles que contienen broncodilatador inhalado

648
Clase Indicación
Nombre de la marca Dispositivo dosificación

SABA SAMA SCI LABA LAMA EPOC Asma

SABA, SAMA y SABA/

Combinaciones SAMA
ProAir, Ventolin, Proventil pMDI albuterol (90 gramo) 1–2 inhalaciones cada X X
4–6 h según sea necesario
ProAir RespiClick ppp albuterol (90 gramo) X X
Albuterol (genérico) nebulizador Albuterol (varios) X X
Xopenex (también genérico) pMDI Levalbuterol (45 gramo) 1–2 inhalaciones cada X X
4–6 h según sea necesario
nebulizador Levalbuterol (varios) X X
Combivent Respimat Albuterol (100 g) ipratropio (20 gramo) 1 bocanada cada 6 h X
Albuterol e ipratropio nebulizador Albuterol (2,5 mg) Ipratropio (500 gramo) X
combinación (genérica)
Atrovent pMDI ipratropio (17 gramo) 2 inhalaciones cada 6 h X
Ipratropio (genérico) nebulizador Ipratropio (500 gramo) X
Combinaciones de ICS y LABA
simbicort pMDI Budesonida (80, 160 gramo) formoterol (4,5 gramo) 2 inhalaciones dos veces al día X (160 g solamente) X
Advair pMDI Fluticasona (45, 115, 230 gramo) Salmeterol (21 gramo) 2 inhalaciones dos veces al día X
disco Fluticasona (100, 250, 500 gramo) Salmeterol (50 gramo) 1 inhalación dos veces al día 1 X (250 g solamente) X
AirDuo RespiClick ppp Fluticasona (55, 113, 232) gramo) Salmeterol (14 gramo) inhalación dos veces al día 1 X
Breo elipta Fluticasona (100, 200 gramo) Vilanterol (25 gramo) inhalación una vez al día 2 X (100 g solamente) X
Dulera pMDI Mometasona (100, 200 gramo) formoterol (5 gramo) inhalaciones dos veces al día X
LABA
Brovana nebulizador Arformoterol (15 gramo) 15 g dos veces al día X
Intérprete nebulizador formoterol (20 gramo) 20 g dos veces al día X
Arcapta Neohalador Indacaterol (75 gramo) 1 inhalación una vez al día 2 X
striverdi Respimat olodaterol (2,5 gramo) inhalaciones una vez al día 1 X
Serevent disco Salmeterol (50 gramo) inhalación dos veces al día X
LABA y LAMA
combinaciones
Bevespi Aerosfera formoterol (4,8 gramo) glicopirrolato (9 gramo) 1 inhalación dos veces al día X
BRONCODILATADORMETROEDICACIONES

Utibrón Neohalador indacaterol (27,5 gramo) Glicopirrolato (15.6 gramo) 1 inhalación dos veces al día X
Stiolto Respimat olodaterol (2,5 gramo) Tiotropio (2,5 g) 2 inhalaciones una vez al día X
Añoro elipta Vilanterol (25 gramo) Umeclidinio (62,5 gramo) 1 inhalación una vez al día X
LAMA
Tudorza Presionar Aclidinio (400 g) 1 inhalación dos veces al día X
verbri Neohalador Glicopirrolato (15.6 gramo) 1 inhalación dos veces al día X
Lonhala Magnair nebulizador Glicopirrolato (25 gramo) 25 g dos veces al día 1 X
Spiriva Handihaler Tiotropio (18 gramo) inhalación una vez al día 2 X
Respimat Tiotropio (1,25 gy inhalaciones una vez al día X (5 gramos) X (2,5 gramo)

2,5 g)
aumentar elipta Umeclidinio (62,5 gramo) 1 bocanada una vez al día X
LABA, LAMA y ICS
combinaciones
Trelegy elipta Fluticasona (100 g) Vilanterol (25 gramo) Umeclidinio (62,5 gramo) 1 bocanada una vez al día X

SAMA - antagonista muscarínico de acción corta

SABA - de acción corta-2agonista ICS -
corticosteroides inhalados LABA - de acción
prolongada-2agonista LAMA - antagonista
muscarínico de acción prolongada

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 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
Tabla 5. Posibles efectos adversos informados para los
anticolinérgicos inhalados
Sistema de órganos Efecto adverso observado
Otorrinolaringología Sequedad de boca, visión borrosa, alteraciones del gusto
genitourinario Retención urinaria
Gastrointestinal Constipación
Cardiovascular Taquicardia (raro)
La estructura cuaternaria también limita la penetración en el sistema
nervioso central y evita los efectos secundarios, incluido el delirio,
asociados con la atropina. Como resultado, no hay interacciones
farmacológicas clínicamente relevantes asociadas con estas terapias.
Administración Terapéutica de Broncodilatador
medicamentos
El-El agonista y los medicamentos broncodilatadores
anticolinérgicos son efectivos cuando se administran sistémicamente
por vía oral o intravenosa, o cuando se administran tópicamente como
un aerosol depositado en las vías respiratorias. Por lo general, se
prefiere la terapia por inhalación. La administración sistémica requiere
una dosis más alta con mayores efectos secundarios sistémicos y sin
ventaja terapéutica.41Esto es cierto incluso para el paciente críticamente
enfermo. Tanto los anticolinérgicos como los-los agonistas tienen una
ventana terapéutica extremadamente amplia cuando se administran
en aerosol.
Los aerosoles se pueden administrar como aerosoles húmedos mediante
nebulizadores Venturi tradicionales, nebulizadores de malla vibratoria,
inhaladores de polvo seco (DPI), inhaladores de niebla lenta o inhaladores de
dosis medida presurizados (pMDI). En la mayoría de las circunstancias, se
prefiere el uso de un DPI o un pMDI a la nebulización.42
Los nebulizadores utilizados para la administración de aerosoles varían
mucho en su salida de masa respirable, o la cantidad de partículas en el
aerosol del tamaño apropiado para la inhalación. Además, la
nebulización es generalmente un procedimiento más largo y complejo
que usar un pMDI o DPI. La nebulización implica medir el medicamento
en la copa del nebulizador, hacer que el paciente respire profunda y
constantemente durante el período de nebulización (generalmente
alrededor de 5 minutos) y luego limpiar el nebulizador antes de
guardarlo. Por estas razones, la nebulización tiene la tasa de
cumplimiento más baja de cualquier forma de administración de
medicamentos en aerosol.43
El pMDI ha sido un estándar para la administración de
aerosoles durante 50 años. Los cambios recientes del portador
de clorofluorocarbono (CFC-9 y CFC-11) a un portador de
hidrofluoroalcano (HFA-134a) más ecológico, en respuesta al
protocolo de Montreal para proteger la capa de ozono, no
conducen a un cambio en el tamaño de ninguno de los aerosoles.
o salida del pMDI. Debido a que los aerosoles del pMDI se
administran a alta velocidad y requieren una coordinación
significativa entre la activación y la inhalación, se recomienda que
se utilicen con un espaciador o con una válvula de retención.
RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6
cámara que permite que la nube de aerosol madure (es
decir, se eliminan las partículas más grandes) y, por lo
tanto, reduce el depósito orofaríngeo, la deglución y los
efectos secundarios sistémicos. Muchos estudios han
demostrado que, cuando se usa adecuadamente, la
medicación administrada por pMDI o DPI es equivalente o
superior a la administrada por nebulización a chorro, a
menudo en una dosis más baja. Los DPI generalmente se
activan con la respiración y, por lo tanto, pueden ser
ideales para administrar medicamentos a niños mayores y
adultos. Requieren un flujo inspiratorio significativo para
desagregar las partículas, aunque se han desarrollado DPI
de dispersión activa. En todos los casos, ya sea que se use
un nebulizador, un pMDI, una cámara de retención o DPI,
las dosis nunca deben ajustarse en función de la edad o el
peso del paciente. Para cualquier niño lo suficientemente
mayor (generalmente de 3 años o más),42
Independientemente del dispositivo elegido para la administración
de aerosoles, la educación y el uso apropiado son importantes para
garantizar resultados exitosos. Se recomienda que los pacientes
traigan su dispositivo de aerosol a la clínica en cada visita y demuestren
el uso adecuado. En ese sentido, no importa qué tan efectivo sea el
medicamento porque no funcionará si no se inhala utilizando la técnica
adecuada según lo prescrito.44
Terapia broncodilatadora para enfermedades de las vías respiratorias
Asma
Los beneficios de usar-los broncodilatadores agonistas para
aliviar el espasmo del músculo liso están bien establecidos como
un sello distintivo de la terapia para el asma aguda. Sin embargo,
el uso crónico de-Se cree que los agonistas empeoran el control
del asma. Esto puede deberse a la disminución de-expresión del
receptor en las células diana, una tasa reducida de adherencia a
los corticosteroides inhalados y otros medicamentos de control, y
la posibilidad de que-el uso de agonistas podría empeorar la
inflamación.
Cuando se introdujo el salmeterol LABA, un gran estudio que
evaluó su uso como monoterapia para el asma crónica (el estudio
SMART) mostró un exceso de mortalidad que llevó a una
advertencia de recuadro negro de la FDA sobre el uso de este
medicamento solo.25Debido a que este exceso de mortalidad se
observó principalmente entre los sujetos afroamericanos, y este
grupo tiene una mayor prevalencia del polimorfismo Arg/Arg
homocigoto en el locus 16 del-receptor agonista (el tipo de
receptor normal es Arg/Gly), se pensó que este polimorfismo Arg/
Arg conducía a una respuesta ineficaz a los broncodilatadores
inhalados. Reanálisis de los datos y posterior estudio (BARGE)45no
han podido confirmar esto, y ahora se cree que este exceso de
muerte en pacientes que reciben monoterapia con salmeterol se
debió principalmente al uso inadecuado de corticosteroides
inhalados más que al fármaco en sí.
649
 BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
La duración de la acción del albuterol inhalado es de 4 a 6 h. Sin
embargo, es una práctica común administrar grandes cantidades de
albuterol durante un período de tiempo bastante corto cuando se trata
el asma aguda. Si bien la administración de albuterol cada 1 o 2 h
durante las primeras 12 h puede ser una terapia eficaz, en particular en
las vías respiratorias que están obstruidas, una vez que las vías
respiratorias-los receptores están saturados, el uso más frecuente de
estos medicamentos agrega pocos beneficios y aumenta los efectos
adversos. Un gran ensayo prospectivo46no demostró un
empeoramiento clínico del asma cuando se dosificó albuterol a
intervalos regulares y se comparó con la administración de albuterol
según sea necesario. en otro estudio47en adultos con exacerbaciones
de asma, la administración de albuterol según las necesidades fue tan
eficaz como la administración regular programada de este fármaco,
pero la primera estrategia condujo a una estancia hospitalaria más
corta y una dosis total más baja de-agonista utilizado.
EPOC
El uso de broncodilatadores es común en pacientes con EPOC,
aunque la respuesta es variable. Aquellos pacientes que muestran
elementos de obstrucción fija del flujo de aire y obstrucción
reversible del flujo de aire con factores desencadenantes pueden
tener el síndrome de superposición asma-EPOC.48Es probable que
estos pacientes respondan mejor a los broncodilatadores que
aquellos con la llamada EPOC pura. No obstante, un estudio
demostró que el 50% de los sujetos con EPOC (sin un componente
de asma) demostraron una respuesta broncodilatadora
significativa en la espirometría.49
Bronquiolitis
Durante muchos años, se supuso que la bronquiolitis era una
forma infantil de asma y, por lo tanto, el uso de un-Se recomendó
rutinariamente un broncodilatador agonista. La evidencia
acumulada que demuestra una clara falta de efectividad de los
medicamentos inhalados-agonistas en el tratamiento de esta
enfermedad ha llevado finalmente a un consenso entre las guías
publicadas de que no tiene valor administrar albuterol a los
lactantes con bronquiolitis; además, debido a los conocidos
efectos secundarios de este medicamento, no debe administrarse
a lactantes con bronquiolitis.50Tampoco hay papel para el uso de
albuterol inhalado en recién nacidos prematuros con síndrome de
dificultad respiratoria del recién nacido. Con una mayor absorción
del fármaco en el pulmón del recién nacido, esto plantea un riesgo
de efectos adversos sistémicos.
Fibrosis quística
Existe controversia relacionada con la eficacia de-
broncodilatadores agonistas en pacientes con fibrosis quística
(FQ). Las guías de la Cystic Fibrosis Foundation recomiendan el
uso de albuterol antes de administrar fisioterapia torácica o
medicamentos mucoactivos, aunque no se ha
650
Se ha demostrado claramente que esto mejora la limpieza de las
vías respiratorias.51Los pacientes con FQ tienen hiperreactividad
bronquial con más frecuencia que los que no tienen FQ, pero la
hiperreactividad bronquial es variable y no siempre responde a los
broncodilatadores inhalados. Tampoco está claro si hay un
aumento de la hiperreactividad bronquial durante una
exacerbación de la FQ de la enfermedad pulmonar, que es cuando
se administran a menudo estos fármacos. El único beneficio
documentado del albuterol inhalado en la FQ es su uso antes de la
administración de un agente osmótico, como solución salina
hipertónica o manitol, que puede producir broncoespasmo en un
subgrupo de pacientes con hiperreactividad subyacente de las vías
respiratorias.
Investigación y Desarrollo de Broncodilatadores
Las opciones entre inhalados de acción prolongada-2Los agonistas y
las terapias anticolinérgicas han mejorado en los últimos años.
Actualmente, existe una variedad de productos y formas de inhalación
para estos productos. Los inhaladores combinados más nuevos, que
contienen tanto un LABA como un LAMA, también representan un
avance significativo para el tratamiento de la EPOC. Los agentes más
nuevos incluyen moléculas bifuncionales que exhiben tanto
antagonismo muscarínico como-2agonismo Estos agentes se
denominan MABA o LAMA/LABA. Un desafío en el desarrollo de estos
agentes es determinar la proporción óptima de cada actividad en la
entidad terapéutica. No obstante, con el desarrollo de nuevos
medicamentos y nuevos dispositivos de aerosol, la clave para optimizar
los resultados de la terapia es identificar el fármaco y el dispositivo de
administración correctos, para el paciente correcto, en el momento
correcto.52
Resumen
Los receptores adrenérgicos y colinérgicos son los principales objetivos
de la terapia broncodilatadora. La expansión del conocimiento de los
subtipos de receptores y la señalización de la proteína G, la especificidad de
los agonistas y antagonistas y la administración de fármacos ha llevado a la
introducción de medicamentos más seguros con menos efectos adversos,
medicamentos con una acción de mayor duración y dispositivos de
administración de aerosoles más efectivos y eficientes. Hay una variedad de
productos y formas de inhalación para estos broncodilatadores. Los
inhaladores combinados, que contienen un LABA y un LAMA, son un avance
significativo para el tratamiento de la EPOC.
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Discusión Williams:El problema es que capacidad de respuesta a-agonistas en

MacIntyre:Déjame empezar. Considero
que los aerosoles continuos son un área
muy confusa. Señalaste esa dosis alta-los
agonistas de la terapia de aerosol continua
probablemente saturan-receptores, y por
lo tanto sólo puede promover toxicidades.
Por otro lado, en el paciente que está
conectado a un ventilador con un tubo
endotraqueal lleno de mucosidad, la
funcionalmente en la farmacia para
preparar la solución para nebulización
continua se requeriría abrir muchos
viales o ampollas de un solo uso. Ha
habido esta tendencia hacia el uso de
sistemas multidosis que contienen
cloruro de benzalconio. Lo interesante
es que sabíamos hace 12 años que el
cloruro de benzalconio, si se usa en
dosis suficientemente grandes, es un
general.
Frotar: Fantástico. muy contento de
tener esa actualización. Una de las críticas
a los hallazgos del ensayo SMART3
fue que una mayor proporción de los
sujetos que tuvieron muy malos resultados
no tomaban un corticoesteroide inhalado.
Entonces, la pregunta es si usa un
corticosteroide inhalado concomitante,

administración de un fármaco puede estar antagonista funcional. Hay informes ¿abrogará algunos de los fenómenos que

realmente comprometida. El argumento de problemas al usar envases observa con la genotipificación?

podría ser usar aerosoles continuos allí multidosis con benzalconio donde los
porque es muy difícil que llegue a los pacientes parecían resistentes o no les Wechsler:Más recientemente, hubo

pulmones. ¿Tiene eso sentido para ti?

iba bien con la terapia, y se atribuyó al algunos informes diferentes sobre
conservante. diferentes LABA.4,5

Frotar:Podría hacer la misma declaración para

administrar broncodilatadores sistémicos,
porque si las vías respiratorias están
bloqueadas, ¿no desea que el medicamento
llegue a las vías respiratorias a través del flujo
sanguíneo? Y sí, eso tiene sentido, pero lo
equilibra con tener un paciente realmente
enfermo con un ventilador mecánico que
puede estar bajo bloqueo neuromuscular, que
también puede tener algunas anomalías
cardíacas. Estos pacientes suelen ser ancianos,
son sus pacientes con EPOC y ¿está dispuesto
a correr el riesgo de sufrir efectos adversos
cardiovasculares? No creo haber visto un
estudio formal de riesgo-beneficio hecho. Hay
algo más, ya que mencionaste las
nebulizaciones continuas: Leslie Hendeles,
farmacéutica clínica en Gainesville, ha estado
interesada en el benzalconio como
conservante para el albuterol en forma de
dosis múltiples.1
Y es un broncoconstrictor. Entonces, si
estuviera usando nebulizadores
continuos con un-agonista como el
albuterol, necesita ir sin conservantes
o puede estar empeorando la
broncoconstricción.
Wechsler:Sólo un comentario sobre
la farmacogenética de-agonistas
Usted mostró el estudio GRANDE2
que publicamos como parte de la Red de
Investigación Clínica del Asma y
mostramos los resultados globales.
Mientras que los sujetos que tenían el
genotipo Arg/Arg no tuvieron una mejora
significativa en el flujo máximo con
salmeterol en combinación con
corticosteroides inhalados, en el subgrupo
de sujetos afroamericanos, hubo una
diferencia en-respuesta del agonista según
el genotipo, y en la población mundial
hubo diferencias en la hiperreactividad de
las vías respiratorias según el genotipo.
Con respecto a la población afroamericana,
también hubo diferencias en la
hiperreactividad de las vías respiratorias.
Esta semana completamos un estudio de
AsthmaNet de 500 sujetos que observaron
esteroides inhalados y LABA en
afroamericanos. La última persona terminó
su última visita esta semana y esperamos
que sea analizada y publicada el próximo
año. Estamos analizando los factores
genéticos en términos de
Frotar:Esto está muy cargado. Según
recuerdo, cuando todo esto estaba
saliendo había un comentario de Salpeter
et al.6quien hizo la declaración de que más
personas habían muerto por tomar LABA
que las que habían muerto por su asma.
Eso fue mucho más inflamatorio que
cualquier alérgeno que haya visto.
Inteligente:Mencionó que una de las barreras
para usar inhaladores de dosis medida
presurizados (pMDI) en el hospital en
comparación con los nebulizadores es el costo.
Algunos hospitales utilizan pMDI únicos
compartidos entre pacientes. La pregunta que
tengo es, ¿cuál es el estado de eso? ¿Hay alguna
preocupación sobre la contaminación cruzada?
Frotar:Sí, eso se conoce como bote común.
La preocupación con el uso común de
recipientes es la contaminación cruzada.
Hay cámaras de retención desechables que
son bastante económicas y que se han
utilizado en esas circunstancias para el uso
común de recipientes. No estoy
familiarizado con la última sentencia; Sé
que la Comisión Conjunta ha

652 RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6


preocupado por la posible contaminación
cruzada con eso. No somos una institución
de bote común, aunque no usamos
nebulizadores una vez que los pacientes
ingresan al hospital.
Pedro:Así que no puedo decirles las
regulaciones, pero en casi todos los
hospitales, el comité de control de infecciones
no les permitirá usar recipientes comunes. Sin
embargo, como se mencionó, comúnmente
usamos, tanto en el laboratorio de PFT como
en las salas, las cámaras de contención de
cartón desechables que han sido aprobadas
por todos nuestros comités de control de
infecciones.
Frotar: Somos lo mismo.
Jorge: Volviendo al SMART
ensayo,3Creo que debemos
recordar que hubo otras
características únicas en los sujetos
afroamericanos que se inscribieron
en ese estudio. Tenían FEV más bajo
1, y tenían una utilización más
aguda de la atención médica.
Probablemente hubo algunas cosas
sobre los sujetos que reclutaron
que tenían más que ver con la
gravedad de su enfermedad o
factores psicosociales que también
pueden haber contribuido a las
tasas de mortalidad más altas.
Después de haber estado del lado
receptor de todo lo que salió a la
luz, trabajando predominantemente
en una población de pacientes
afroamericanos, cuando todas estas
noticias comenzaron a llegar y
todos estos pacientes comenzaron a
regresar y decir: "Voy a dejar de
tomar la medicina que me tienes”,
realmente nos obligó a profundizar
en los atributos de los sujetos
inscritos. Y cómo descubrir el
mensaje correcto para animar a los
pacientes a continuar con una
terapia que pensamos que era
realmente necesaria para controlar
su asma. Hace tiempo que no
trabajo en un centro de cuidados
intensivos,
RESPIRATORIOCSON•jUNE2018 VOL63 norteO6
BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
Vete a casa. Me pregunto si tiene algún
comentario sobre el lado del pagador de esto.
Frotar:Rara vez nos encontramos con eso.
La respuesta sería que queremos que los
pacientes salgan más rápido y que les vaya
mejor, y por esa razón estamos usando
pMDI.
Jorge:¿Es posible que sea regional o
específico del pagador?
Frotar:No puedo entender por qué uno
supondría que los nebulizadores se
administran a pacientes más enfermos. A
menos que asuma que también están
recibiendo O2, pero podrías dar O2a alguien
con un pMDI también. Mi sospecha es que
es la compañía de seguros tratando de
encontrar una manera de no pagar algo.
MacIntyre:Déjame volver a eso.
Tenemos un protocolo en Duke donde
los pacientes ingresan y son evaluados
por un RT para ver si pueden usar un
pMDI correctamente. Usted sabe mejor
que nadie que se requiere cierta
habilidad y coordinación para usar
correctamente un pMDI. Alguien como
un asmático apretado o con una
exacerbación de la EPOC, lo pasará
genial usando correctamente el pMDI.
Nuestro protocolo le permite cambiar a
un nebulizador para ese tipo de
pacientes hasta que puedan
recuperarse. ¿Tiene sentido?
Frotar: Cualquier cosa que digas hace
sentido. Bueno, estoy tratando de evitar
hablar de mi tema favorito, que es
clínicamente la administración de aerosoles,
porque sé que se cubrirá. Tal vez estas
preguntas puedan surgir nuevamente para
esa presentación y discusión.
Extraño: mi observación es que
hemos hecho un trabajo realmente pobre
al estudiar la entrega de ambos- agonistas
y anticolinérgicos en el ámbito hospitalario.
Mostró el metanálisis que no muestra
diferencias entre el albuterol intermitente y
la nebulización continua, lo que
simplemente no puede ser cierto en todos
los subgrupos de pacientes. Nosotros
tienen todos estos nuevos medicamentos,
ninguno de los cuales está siendo estudiado
en el ámbito hospitalario. No estamos
estudiando la transición al hogar y todos estos
son obviamente importantes para la atención
a largo plazo. No sé cómo rompemos esa
barrera y conseguimos que algunos de estos
estudios se financien y se realicen. ¿Tienes
alguna observación? Nuestros observadores
dicen que estos son estudios realmente
difíciles de hacer. Los sujetos se inscriben y
abandonan el hospital rápidamente. No tiene
tiempo para capturar las medidas de
resultado primarias importantes.
Frotar: Una vez más, estoy seguro de que esto
volverá a surgir más adelante cuando hablemos
de aplicaciones clínicas.
* Casa nueva:Me gustaría comentar sobre
el tema del costo de administrar un pMDI y
una cámara de retención con válvula en el
departamento de emergencias en los
Estados Unidos. Prefacio mis comentarios
con el hecho de que en ningún otro lugar
del mundo se utilizan nebulizadores de
pequeño volumen para la broncodilatación
en el departamento de emergencias. Y
prácticamente todas las pautas, incluida la
de los Institutos Nacionales de Salud,7dice
que el tratamiento de primera línea debe
ser pMDI con una cámara de retención con
válvula. El tema del costo se ha planteado
porque existe esta extraña idea en los
Estados Unidos de que, si usa un pMDI y
una cámara de retención con válvula, de
alguna manera puede ocurrir
contaminación desde el arranque de ese
dispositivo, por lo que un pMDI no se
puede usar secuencialmente para varios
pacientes. . La profesora Leslie Hendeles de
la Universidad de Florida, Gainesville, me
mostró un excelente protocolo que han
desarrollado en el que pueden usar
repetidamente un pMDI y la bota se limpia
adecuadamente con un paño que contiene
un agente antibacteriano entre inserciones
en el pMDI. Además, debido a que los
pacientes suelen utilizar una cámara de
retención con válvula, no hay contacto
entre la boquilla de pMDI y el paciente. Hay
un estudio aún no publicado que ha
demostrado que,
653

broncodilatadores administrados por pMDI
con una cámara de retención con válvula,
menos pacientes ingresan en el hospital
porque mejoran más rápidamente y más de
ellos son enviados a casa antes. Entonces, si
toma en cuenta el costo de eso, no es más
costoso usar un pMDI con una cámara de
retención con válvula y, de hecho, es una
buena oportunidad para enseñar a los
pacientes cómo usarlos mientras están en el
hospital con una exacerbación. del que acaban
de recuperarse y, supongo, son
particularmente susceptibles de ser educados.
Como era de esperar, la razón por la que
tantos pacientes aún solicitan nebulizadores
de pequeño volumen para uso en el hogar es
que observan, tan pronto como llegan a la
ambulancia o al departamento de
emergencias, alguien les da una palmada en
la cara con una máscara con aerosol de un
nebulizador. Tienen la idea de que el pMDI
con una cámara de retención con válvula que
tienen en casa es cosa de niños, y lo
realmente bueno está en esa nube muy obvia
de gotas de lluvia que sale del nebulizador.
¿Qué hay que hacer, en
Este artículo está aprobado para Educación continua sobre cuidados respiratorios.
crédito. Para información y para obtener tu CRCE
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BRONCODILATADORMETROEDICACIONES
En mi opinión, es mucho mejor la educación
del paciente basada en la abrumadora
evidencia de equivalencia terapéutica o
superioridad del pMDI con una cámara de
retención con válvula, suponiendo que se
administren suficientes dosis de este último,
equivalentes a la dosis de aproximadamente
la mitad de la administrada por nebulizador
(es decir, 500 a 1000 g (5 a 10 pulsaciones) con
pMDI con una cámara de retención con
válvula; aproximadamente 1000 a 2500 g con
un nebulizador de pequeño volumen).
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