DESCRIBEN LAS VENTAJAS DE LA

GLIMEPIRIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA
DIABETES TIPO 2
Karachi, Pakistán La glimepirida es una sulfonilurea
de segunda generación que puede usarse en el
tratamiento de la diabetes tipo 2 como monoterapia
o en combinación con otros hipoglucemiantes e
insulina, con buenos perfiles de eficacia y seguridad.

Vascular Health and Risk Management 8463-472

Autores:
Basit A, Riaz M, Fawwad A

Institución/es participante/s en la investigación:

Baqai Medical University

Título original:
Glimepiride: Evidence-Based Facts, Trends, and
Observations

Título en castellano:
Glimepirida: Hechos Basados en la Evidencia,
Tendencias y Observaciones

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:

3.74 páginas impresas en papel A4
Introducción
La diabetes (DBT) es un importante problema de
salud pública que afecta a 285 millones de personas
en el mundo, y se estima que su prevalencia se
duplicará hacia 2030. Entre sus complicaciones se
describe la insuficiencia renal, la neuropatía y la
arteriopatía periférica, con riesgo de amputación; la
retinopatía, con riesgo de ceguera, y un mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente
ReSIIC editado en:

 Diabetología
 Endocrinología y Metabolismo

 Cardiología
 Farmacología
 Medicina Familiar
 Medicina Interna
 Nutrición
cerebrovascular, asociados con un control glucémico
inadecuado, como se demostró en el United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el Diabetes
Control and Complications Trial.
La DBT tipo 2 (DBT2) se caracteriza por un descenso
relativo de la secreción de insulina y resistencia a la
insulina. Este última es un fenómeno complejo que
se exacerba en presencia de obesidad,
especialmente de obesidad central, y comenzaría a
edades tempranas, ya que la hiperinsulinemia se
observa en preadolescentes con ambos padres
diabéticos.
La DBT2 evoluciona a la pérdida progresiva de
capacidad de secreción de insulina y supone una
pérdida del 50% o más de células beta al momento
del diagnóstico; los secretagogos son adecuados
para obtener un control glucémico adecuado.
La American Diabetes Association/European
Association for the Study of Diabetes presentaron un
algoritmo terapéutico para la DBT2 basado en los
niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Las
recomendaciones de la International Diabetes
Federation también incluyen las modificaciones del
estilo de vida, y el agregado de metormina o una
sulfonilurea en caso de no ser suficiente.
Los objetivos del tratamiento farmacológico de la
DBT comprenden el logro del control glucémico
adecuado sin episodios de hipoglucemia ni aumentos
ponderales, para reducir el riesgo de complicaciones
microvasculares y macrovasculares.
Existen diversas opciones de hipoglucemiantes para
el tratamiento de la DBT2 que demostraron su
efectividad y buena tolerabilidad en la práctica.
Métodos
El objetivo principal de esta revisión fue evaluar la
eficacia y seguridad de la glimepirida.
Se efectuó una búsqueda en la base de datos
Medline, entre enero de 1994 y diciembre de 2011,
para identificar artículos relevantes, revisiones y
resúmenes referidos al uso de la glimepirida en
pacientes con DBT2. También se incluyeron datos de
estudios con animales. Se revisaron las listas de
referencias y la información farmacológica de los
artículos originales.
Inicialmente se consideraron todos los artículos que
hicieran mención a la glimepirida. Se encontraron 45
estudios clínicos que describieron la eficacia y
seguridad de la glimepirida. Los estudios se
seleccionaron para su análisis según su calidad
metodológica, un diseño adecuado y la publicación
de sus resultados.
Introducción de compuestos
Las sulfonilureas se usan ampliamente para el
tratamiento de la DBT2, como secretagogos de la
insulina. Se clasifican como de primera y segunda
generación. Las sulfonilureas de primera generación
incluyen los agentes de acción prolongada
clorpropamida, tolbutamida, tolazamida y
acetohexamida, con diferencias farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
Las sulfonilureas de segunda generación comprenden
la gliburida (glibenclamida), la glipizida, la gliquidona
y la glimepirida, que varían en su duración de acción.
Esta es más prolongada en los casos de la
glimepirida y la gliburida que en el de la glipizida. La
glimepirida es la sulfonilurea de segunda generación
más nueva y a veces se clasifica como de tercera
generación porque tiene sustituciones más largas
que otras sulfonilureas de segunda generación. En
los Estados Unidos está aprobada para su uso como
monoterapia o en combinación con metformina o
insulina desde 1995.
Si bien otras sulfonilureas se usan junto con la
insulina, la glimepirida es la única aprobada con este
fin por la Food and Drug Administration. Se utiliza en
más de 60 países. Su administración como
monoterapia se asocia con reducciones de los valores
de la HbA1c de 1.5% a 2%.
Farmacodinamia
La glimepirida actúa sobre los canales de potasio
dependientes de la ATPasa de las células beta
pancreáticas para estimular la secreción de insulina.
Diversos estudios con pinzamientos euglucémicos e
hiperglucémicos demostraron que mejoran la
primera y la segunda fase de la secreción insulínica.
La glimepirida se une a las proteínas de 65 kD de las
células beta. En voluntarios sanos se observó una
relación lineal entre las concentraciones séricas de
glimepirida y la secreción de insulina en condiciones
de euglucemia y una relación casi lineal en
condiciones de hiperglucemia.
La mayor actividad hipoglucemiante en los pacientes
con DBT2 se alcanza a las 2 a 3 horas de su
administración por vía oral y puede extenderse por
24 horas. La glimepirida disminuye la glucemia y
aumenta la insulinemia.
Se observó hipoglucemia después del ejercicio en
167 pacientes con DBT2 tratados con glimepirida.
Esto se asoció con una mayor reducción de la
insulinemia que la señalada con glibenclamida, a
pesar de tener efectos similares sobre la glucemia.
La glimepirida puede tomarse antes o después del
desayuno con resultados semejantes.
Los efectos extrapancreáticos de la glimepirida son
parecidos a los de las otras sulfonilureas. Existe una
exacerbación de la respuesta a la insulina en los
tejidos periféricos, aunque aún se desconoce la
relevancia clínica de este hecho. De acuerdo con
estudios in vitro, este fármaco es dos veces más
potente que la glibenclamida en términos de
estimulación de la lipogénesis y glucogénesis.
Estudios sobre cultivos de músculo esquelético
también indican un efecto sensibilizador. Este podría
deberse a la promoción de la
activación/translocación de la proteína
transportadora GLUT4 en la grasa y el músculo. La
glimepirida redujo la resistencia a la insulina y
aumentó la disponibilidad de glucosa hepática en
modelos con animales, pero no demostró un efecto
sobre la utilización de glucosa en los pacientes con
DBT tipo 1.
Aparentemente, la glimepirida genera menos efectos
cardiovasculares que otras sulfonilureas, como
alteraciones cardíacas, arritmias ventriculares y
modificaciones de la presión arterial. Es posible que
las acciones sobre los canales de potasio
dependientes de la ATPasa desempeñen un papel en
estas diferencias en los efectos cardiovasculares
respecto de sulfonilureas como la gliburida y la
glipizida.
A diferencia de otras sulfonilureas, la glimepirida no
afecta el precondicionamiento isquémico de los
cardiomiocitos. Este es un fenómeno adaptativo que
tiene lugar en respuesta a un evento isquémico y
retrasa la evolución del infarto en los siguientes
episodios isquémicos, lo que limitaría el daño tisular.
El mecanismo propuesto implica una interacción
selectiva de la glimepirida con los canales de potasio
dependientes de ATPasa del sarcolema, más que con
los de las mitocondrias.
Los datos de modelos con animales sugieren que los
efectos de glimepirida sobre los canales de potasio
ATPasa y los vasos fueron insignificantes respecto de
los ejercidos por la gliburida; asimismo la glimepirida
tiene menos efectos sobre la promoción de la
elevación del segmento ST, aumento de la
resistencia coronaria y reducción del flujo sanguíneo
coronario que la gliburida o la gliclazida.
Por ende, la glimepirida sería más segura que otras
sulfonilureas para los pacientes cardíacos debido a la
falta de efectos deletéreos sobre el
precondicionamiento isquémico.
Seguridad clínica
El fármaco se evaluó en estudios controlados con
placebo como monoterapia y en comparación con
otras sulfonilureas e insulina en pacientes con DBT2.
En la mayoría de los casos se analizó la glucemia en
ayunas, la glucemia posprandial y la HbA1c. En
algunos casos se incluyeron los niveles de lípidos,
insulina o de péptido C.
Glimepirida como monoterapia
Los estudios revisados indican que la glimepirida
logra reducciones significativas en la glucemia en
ayunas, la glucemia posprandial y los niveles de
HbA1c (p < 0.001 frente a placebo). Las dosis de 4 y
8 mg/d resultaron más efectivas que la de 1 mg/d,
aunque el máximo efecto hipoglucemiante se alcanzó
con la de 4 mg/d. También se observó una
proporción mayor de pacientes que lograron valores
de HbA1c < 7.2%.
La monoterapia con glimepirida reduce tanto la
glucemia en ayunas como la posprandial y su
administración en una dosis diaria es tan efectiva
como en dos dosis por día. El control de la glucemia
a lo largo del día se basa en el efecto estimulante
sobre la secreción de insulina, que parece ser mayor
se la toma dos horas después de una ingesta que en
ayunas. Estos hallazgos sugieren que la glimepirida
incrementa la secreción de insulina y péptido C bajo
condiciones fisiológicas.
El tratamiento combinado es la recomendación actual
a medida que la DBT2 progresa. Un estudio comparó
la efectividad de la metformina sola con la de la
glimepirida sola y la combinación de ambos
fármacos. Se demostró la mayor efectividad con el
uso de la combinación en términos de valores de
HbA1c y glucemia posprandial, aunque también hubo
mayor frecuencia de hipoglucemias con este
abordaje (p = 0.039 respecto de las monoterapias).
Comparación con tiazolidindionas
En un estudio se comparó la combinación de
rosiglitazona y glimepirida con el uso de rosiglitazona
y placebo. El grupo tratado con glimepirida logró el
objetivo de HbA1c < 7%, y la frecuencia de eventos
adversos fue similar en ambos grupos. En otro
estudio con pacientes tratados con metformina y con
mal control glucémico se comparó el agregado de
glimepirida y pioglitazona; el uso de glimepirida se
asoció con un descenso más rápido de la HbA1c,
aunque el grado de descenso final fue similar con
ambas estrategias, al igual que en el caso de la
glucemia posprandial. La conclusión fue que en
pacientes con DBT2 mal controlada con metformina,
el agregado de glimepirida logró un control
glucémico más rápido, con niveles más bajos de
colesterol total y de colesterol asociado a
lipoproteínas de baja densidad, como también con
menos costos de salud, en comparación con el
agregado de pioglitazona. Este último además se
asoció con mayores tasas de edema periférico.
Comparación con otras sulfonilureas
Se analizaron diversos estudios que compararon
glimepirida con glibencalmida, que demostraron una
efectividad similar de ambos fármacos en términos
de glucemia en ayunas, glucemia posprandial y
valores de HbA1c, con una incidencia
significativamente menor de hipoglucemia en
relación con la glimepirida. Este agente se asoció con
aumentos menos notables de la insulinemia en
ayunas y de los niveles de péptido C.
Otro estudio que comparó glimepirida con gliclazida
también halló una efectividad similar, pero en este
caso la incidencia de hipoglucemia fue
significativamente menor con gliclazida.
La glimepirida es la única sulfonilurea aprobada para
ser usada en conjunto con insulina en los pacientes
que requieren de ella. Diversos estudios demostraron
que la combinación de insulina y glimepirida permitía
disminuir los requerimientos de insulina y lograr un
buen control glucémico. Un estudio con pacientes
obesos con DBT2 tratados con dosis máximas de
sulfonilurea sin lograr un control glucémico adecuado
fueron aleatorizados a recibir insulina asociada con
glimepirida o con placebo. Se observó que el uso de
glimepirida se asoció con menores requerimientos de
insulina y un descenso más rápido de la glucemia en
ayunas (2 a 4 semanas). Los descensos a las 24
semanas de glucemia en ayunas y HbA1c fueron
similares. Otro estudio comparó el uso de insulina
NPH 3 veces al día o insulina glargina nocturna o
matinal con el agregado de glimepirida; los
resultados fueron una disminución más pronunciada
de HbA1c con la combinación de glimepirida y
glargina matinal; el riesgo de hipoglucemia(Glucosa
baja) nocturna fue menor con glimepirida e insulina
glargina (matinal o nocturna) que con glimepirida en
combinación con insulina NPH.
Recientemente, se introdujeron nuevos agentes para
el tratamiento de la DBT, como el péptido 1 similar al
glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-4), con buenos resultados como
monoterapia y en combinación con sulfonilureas,
metformina, tiazolidindionas o insulina. Los estudios
señalan una efectividad similar de la combinación de
glimepirida y metformina respecto de la de
vildagliptin/sitagliptin y metformina en términos de
disminución de HbA1c. Si bien los inhibidores de la
DPP-4 se asocian con menos ganancia de peso y de
hipoglucemia, aún faltan estudios con seguimientos
de largo plazo para determinar su seguridad y
eficacia.
Las sulfonilureas se asocian con dos desventajas
importantes, como son el aumento de peso y la
hipoglucemia, aunque las características de la
glimepirida le aportarían ventajas respecto de las
demás sulfonilureas. Su tolerabilidad es buena y su
seguridad fue evaluada en diversos estudios que
incluyeron más de cinco mil pacientes, que indican
que la incidencia de eventos adversos suele ser
menor con glimpepirida que con otras sulfonilureas.
La hipoglucemia grave es una complicación
potencialmente letal; sin embargo, la glimepirida se
asocia con una menor estimulación de la secreción
de insulina. Un estudio que comparó la incidencia de
hipoglucemia grave (glucemia < 2.8 mmol/l o
requerimiento de glucosa intravenosa o glucagón)
con glimepirida frente a la observada con
glibenclamida en un servicio de emergencias a lo
largo de cuatro años halló que, a pesar de una
mayor frecuencia de prescripción de glimepirida, esta
se asoció con menos episodios que la gibenclamida
(6 y 38 episodios, respectivamente). El riesgo de
hipoglucemia, además, puede minimizarse mediante
el establecimiento de objetivos terapéuticos
individualizados. La explicación de la menor
incidencia de hipoglucemia con glimepirida se basa
en que provoca niveles más bajos de insulina y
péptido C que las otras sulfonilureas; no obstante, el
riesgo de hipoglucemia aumenta al usarse en
combinación con otros agentes, así como en
presencia de edades más avanzadas y enfermedad
renal, hepática o cardiovascular.
La mayoría de los pacientes con DBT2 tienen
sobrepeso. El descenso ponderal provoca mejoras
notables clínicas y metabólicas, por ejemplo en la
HbA1c. El aumento de peso es una desventaja
asociada con las sulfonilureas, las tiazolidindionas y
la insulina; sin embargo, los estudios indican un
efecto neutro sobre el peso por parte de la
glimepirida, con un control metabólico similar;
incluso estudios observacionales señalaron un
descenso de peso asociado con este fármaco frente a
la glibenclamida. Tal vez la menor estimulación de la
secreción de insulina tenga relación con los efectos
de la glimepirida sobre el peso corporal, así como los
efectos extrapancreáticos de menor producción de
glucosa endógena y mejor captación periférica de
glucosa.
Dosificación y administración
La dosis inicial de glimepirida es de 1 a 2 mg/d,
generalmente antes del desayuno, y se ajusta de
acuerdo con los automonitoreos de glucosa hasta
lograr los objetivos terapéuticos propuestos. La dosis
máxima es de 8 mg/d, aunque en estudios clínicos
se administraron hasta 32 mg/d. Las dosis habituales
de mantenimiento son de 1 a 4 mg/d. Sin embargo,
dosis más altas se asocian con mayores reducciones
de HbA1c. Puede usarse en combinación con otros
tratamientos para la DBT2, incluso con insulina. La
combinación de glimepirida e insulina requiere dosis
menores de esta última.
Situaciones especiales
La tolerabilidad de la glimepirida en pacientes con
DBT2 es buena, incluso en pacientes ancianos. Sin
embargo, debe usarse con cuidado en los pacientes
añosos, frágiles o malnutridos. Si bien puede
indicarse en presencia de insuficiencia renal, deben
controlarse los signos y síntomas de hipoglucemia y
utilizarse dosis menores.
Conclusión
La glimepirida es una sulfonilurea de segunda
generación que puede usarse como monoterapia o
en combinación con otros agentes contra la
hiperglucemia, incluso la insulina. Su seguridad y
eficacia se ha confirmado en diversos estudios
controlados y se asocia con riesgos menores de
hipoglucemia y aumento de peso que otras
sulfonilureas. Es efectiva para disminuir la glucemia
en ayunas y posprandial y los niveles de HbA1c, y
constituye una opción costo-efectiva para el
tratamiento de la DBT2.