Dos tercios de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) conocida y en tratamiento no logran un adecuado control de sus

glicemias, principalmente por un conocimiento insuficiente del cuerpo mdico acerca de los mecanismos fisiopatolgicos que la provocan y por la falta de un adecuado arsenal farmacolgico que permita actuar sobre todos ellos. Adems esto se debe tambin en parte, a que se considera que la DM2 es una enfermedad suave, no tan seria como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1), ignorando que la DM2 puede tener complicaciones mucho ms graves que la DM1 principalmente por su asociacin con mltiples factores de riesgo cardiovascular y acelerada ateroesclerosis, lo que la hace ser una enfermedad metablica y vascular. La resistencia a la insulina es una de las ms precoces e importantes causas de hiperglicemia y otras anormalidades metablicas en la DM2. La hiperglicemia en la DM2 frecuentemente coexiste con otras severas anomalas metablicas, tales como obesidad, hipertensin arterial, dislipidemia y un estado procoagulante, todos los cuales requieren de un diagnstico precoz y un tratamiento agresivo. Esta situacin complica an ms el adecuado manejo teraputico de la DM2, pues ste debe contemplar adems de la regulacin de sus glicemias, el control de todos los factores de riesgo cardiovascular asociados, y por ende aumenta ms el fracaso teraputico en estos pacientes. Por otro lado, la prolongada hiperglicemia lleva a un empeoramiento de la resistencia a la insulina y de la secrecin endgena de insulina (glucotoxicidad), que contribuye a la falla primaria (falta de respuesta hipoglicemiante adecuada ante un primer intento teraputico) y secundaria (buena respuesta inicial pero prdida de sta en el tiempo) de los hipoglicemiantes orales. El manejo agresivo para reducir la hiperglicemia, el cual en algunos casos puede requerir incluso de tratamiento insulnico temporal, de modo de revertir rpidamente el estado txico de esta hiperglicemia prolongada, ha demostrado tener un importante impacto en la futura evolucin de la enfermedad (principalmente si se realiza en forma precoz). Actualmente se habla del octeto fisiopatolgico en la gnesis de la DM2, ya que son 8 los mecanismos fisiopatolgicos que en la actualidad se conoce estn involucrados: 1. RESISTENCIA INSULINICA (DISMINUCION EN LA CAPTACION PERIFERICA DE GLUCOSA). 2. DISMINUCION PROGRESIVA DE LA SECRECION DE INSULINA POR EL PANCREAS (NO EXISTE DM2 SIN ESTE MECANISMO, QUE EN EL LARGO PLAZO LLEVA AL AGOTAMIENTO DE LA CELULA BETA). 3. AUMENTO EN LA PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA. 4. SOBREEXPRESION EN LA PRODUCCION DE GLUCAGON (LAS CELULAS ALFA NO SE ALTERAN EN SU PRODUCCION DE GLUCAGON EN DM2). 5. DISMINUCION DEL EFECTO INCRETINA. 6. AUMENTO DE LA LIPOLISIS (CON AUMENTO DE LA LIPOTOXICIDAD). 7. DISFUNCION DE NEUROTRANSMISORES A NIVEL CENTRAL. 8. AUMENTO EN LA REABSORCION TUBULAR DE GLUCOSA. En estricto rigor, el adecuado manejo teraputico fisiopatolgico de la DM2 debiera contemplar el intento de restablecer la falla en todos estos mecanismos causantes de la patologa, para lo cual an no contamos con el arsenal teraputico adecuado, pero han ido apareciendo nuevos frmacos que de alguna manera nos permiten ir mejorando en este aspecto. Con fines pedaggicos, podemos considerar a 4 de estos mecanismos como bsicos en la gnesis de la DM2, sobre los cuales podemos actuar con frmacos que se comercializan en la actualidad:

1. Resistencia insulnica perifrica, principalmente en el msculo esqueltico pero tambin en

el hgado y en el tejido adiposo. pancretica).

2. Excesiva produccin de glucosa heptica. 3. Insuficiente secrecin de insulina por el pncreas (no existe diabetes sin insuficiencia 4. Niveles subnormales de insulina.
La hiperglicemia en ayunas y postprandial vara considerablemente en distintos individuos, dependiendo de la extencin, la severidad y la expresin nica de cada uno de estas anormalidades metablicas, y estas diferencias tambin juegan un rol en la variedad de respuesta a las diferentes clases de hipoglicemiantes orales. Tales diferencias se ven ejemplificadas en las variedades de DM2 delgado y obeso, que comparten el mismo mecanismo fisiopatolgico pero difieren en el porcentaje en que cada anormalidad contribuye al desarrollo de la hiperglicemia. En los DM2 delgados, el defecto predominante es una insuficiente secrecin de insulina, siendo la insulino resistencia menos severa que en el DM2 obeso, en el cual la insulino resistencia y el hiperinsulinismo secundario es de gran importancia, por lo que en ellos los hipoglicemiantes orales que no estimulan la secrecin de insulina son tan efectivos como los secretagogos, y mucho ms seguros (al no provocar hipoglicemia de importancia), siempre que sean usados tempranamente en el curso de la enfermedad, cuando la deficiencia de insulina no es un trastorno de importancia an (existe reserva pancretica). Frecuentemente la primera anormalidad clnica es el aumento de las glicemias postprandiales, capaces de aumentar la hemoglobina glicosilada A1C e involucrada en el desarrollo de enfermedad cardiovascular y otras complicaciones de la DM2, por lo que debemos preocuparnos de corregirla adems de corregir la glicemia en ayunas o preprandial, considerando la diferente accin sobre ambas glicemias de los hipoglicemiantes orales.

TRATAMIENTO INTENSIVO EN DM2

Varios estudios han demostrado que el mantener las glicemias lo ms cercanas al valor normal puede prevenir y retrasar la aparicin de complicaciones crnicas microvasculares, adems de reducir la dislipidemia y cardiopata coronaria. En relacin a enfermedad macrovascular, no solo el manejo de la glicemia importa, sino que debe manejarse todos los factores de riesgo cardiovascular. para lo cual resulta muy importante que los hipoglicemiantes orales al menos no signifiquen un aumento de riesgo cardiovascular, siendo ideal que tengan una accin positiva en este aspecto. Con este fin, la FDA obliga a todos los frmacos a ser utilizados en el manejo de la DM2, a tener investigacin clnica en relacin a riesgo cardiovascular. FRACASO SECUNDARIO A HIPOGLICEMIANTES ORALES En USA aproximadamente dos tercios de los adultos con DM2 usan terapia oral durante los primeros 5 aos posterior al diagnstico de la enfermedad, porcentaje que cae a un tercio despus de 20 aos de diagnosticada la enfermedad. Una de las explicaciones para esto es la progresin de la enfermedad, disminuyendo la produccin endgena de insulina, expresin de un deterioro progresivo de la funcin de la clula beta, existiendo fundamentos de que el temprano control intensivo de la hiperglicemia, el uso de hipoglicemiantes orales no secretagogos, y el uso de estimulantes de incretina (que en modelos animales han demostrado inhibir la apoptosis de las clulas beta y permitir la regeneracin de stas) enlenteceran el deterioro de la clula beta. 3

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Dada la importancia que tiene el que los frmacos secretagogos sean capaces de provocar hipoglicemias importantes (limitante de gran importancia en el logro de hemoglobina glicosilada ms cercana a la normalidad), es que suele clasificarse a los hipoglicemiantes orales en: Secretagogos y No secretagogos, existiendo un tercer grupo que lo conforman los estimulantes de incretina, que si bien estimulan la secrecin de insulina, esta secrecin es glucosa dependiente, lo que significa que se activa solo ante niveles de glicemia elevada, por lo que no generan hipoglicemias de importancia. Dentro de estos grupos analizaremos los aspectos ms importantes a considerar en cada uno de los hipoglicemiantes orales: 1. Como funciona: mecanismo fisiopatolgico sobre el cual acta y efecto que produce. 2. Reduccin de HbA1c esperada: que nos permite estimar de forma aproximada la disminucin a obtener en la Hba1c (debemos si considerar que sta depender de la HbA1c basal, esperndose mayor disminucin mientras ms elevado sea el valor basal de HbA1c. En este contexto, cabe destacar que ante una HbA1c basal superior a 8,5%, se recomienda la insulinizacin precoz transitoria, intentando posteriormente el uso de hipoglicemiantes orales (solo una vez que hayamos actuado efectivamente sobre la glucotoxicidad con insulina). 3. Eventos adversos: importante aspecto a considerar en cualquier frmaco y que puede limitarnos su uso. 4. Efectos sobre el peso: Dada la gran importancia que tiene el intentar conseguir y mantener un peso normal en el paciente con DM2. 5. Efectos cardiovasculares: Por la importancia vital de la enfermedad macrovascular en el paciente diabtico. La Federacin de Drogas Americana (FDA), obliga desde diciembre de 2008 a evaluar el riesgo cardiovascular en todas las nuevas drogas para tratamiento de la DM2. 6. Dosis mxima y fraccionamiento (nmero de dosis diaria, relacionado con la adhesin al tratamiento. 7. Relacin riesgo / beneficio en el corto y largo plazo (largo plazo no evaluable en nuevas drogas). 8. Costo (que tambin debe evaluarse a la luz de la relacin costo / beneficio). Considerando todos los aspectos ya expuestos, revisaremos la actual terapia para el manejo de la hiperglicemia de la DM2: 1. NO SECRETAGOGOS: BIGUANIDAS: METFORMINA (: GLUCOPHAGE GLAFORNIL GLIFORTEX HIPOGLUCIN GLICENEX FINTAXIM OXEMET DIAGLITAB GLIDANIL NIVALIN). TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS: PIOGLITAZONA (: ACTOS - TIAZAC) Y ROSIGLITAZONA ( AVANDIA). INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA: ACARBOSA (GLUCOBAY) Y MIGLITOL (en chile no se comercializa). * La metformina y las glitazonas, son tambin conocidas como sensibilizadores de insulina, pues mejoran significativamente la sensibilidad perifrica a la insulina, mecanismo fisiopatolgico que siempre debe intentar mejorarse en un paciente con DM2.

2. SECRETAGOGOS SULFONILUREAS (SU): DE PRIMERA (TOLBUTAMIDA) Y SEGUNDA GENERACIN (GLIBENCLAMIDA (DAONIL), GLIPIZIDA (MINIDIAB XIPRINE), GLICLAZIDA (DIANORMAX), GLIMEPIRIDA (AMARYL- GLEMAZ)). MEGLITINIDAS O GLINIDAS: NATEGLINIDA (STARLIX) Y REPAGLINIDA. (NOVONORM) 3. OTROS: ESTIMULANTES DE INCRETINAS: INCRETINO MIMTICOS EXENATIDE (BYETTA) INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA IV : SITAGLIPTINA (JANUVIA) Y VILDAGLIPTINA (GALVUS). 1. NO SECRETAGOGOS: 1.1. BIGUANIDAS: METFORMINA
COMO FUNCIONA DISMINUYE PRODUCCION DE GLUCOSA HEPATICA AUMENTA UTILIZACION PERIFERICA DE GLUCOSA REDUCE ABSORCION INTESTINAL DE GLUCOSA APROX. 1,5% ACIDOSIS LACTICA (RARA Y SE EVITA RESPETANDO CONTRAINDICACIONES) INTOLERANCIA DIGESTIVA CONTRAIND.: HIPOXIA TISULAR INS. RENAL (*) EFECTO BENEFICIOSO NO CONFIRMADO DEMOSTRADO EN ESTUDIO UKPDS MEJORA LIPIDOS (TGC Y LDL + HDL) MAXIMO. 3000 mg./d., IDEAL NO < 1000 mg/d N DOSIS 2 3 v/d CON LAS COMIDAS POR TOLERANCIA DIGESTIVA (FORMA LIBERACION PROLONGADA = DOSIS UNICA / CENA). PRESENTACIONES: 500 850 1000 mg. LIBERACION PROLONGADA 500 750 Y 1000 mg INICIAR DOSIS BAJA CON AUMENTO GRADUAL (MEJORA TOLERANCIA) EXCELENTE EN CORTO Y LARGO PLAZO BAJO EXCELENTE COSTO / BENEFICIO

DE HbA1C ESPERADA
EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y N DOSIS

RIESGO / BENEFICIO COSTO

(*) CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal (creatinina > 1,5mg/dl hombres / 1,4 mujeres y en > 80 aos medir clearance) - hepatopata importante insuficiencia cardiaca abuso alcohol cualquier condicin de hipoxia tisular. debe suspenderse transitoriamente ante ciruga y uso de medios yodados.

Dado todos los beneficios de la droga y considerando el mal resultado de las medidas no farmacolgicas en el corto y largo plazo, todos los algoritmos actuales de manejo de la DM2 consideran su uso desde el momento del diagnstico en todos los pacientes, salvo contraindicaciones o intolerancia.

1.2. TIAZOLODINEDIONAS O GLITAZONAS

COMO FUNCIONA AUMENTA SENSIBILIDAD DEL MSCULO, GRASA E HIGADO A INSULINA ENDOGENA Y EXOGENA AL ESTIMULAR RECEPTORES PPAR GAMMA 0,5 1,4 % AUMENTO DE PESO Y RETENCION DE LIQUIDOS (PUEDE DESCOMPENSAR INSUF. CARDIACA) RIESGO DE FRACTURAS (OSTEOPOROSIS EN SITIOS ATIPICOS) AUMENTA ADIPOSIDAD SUBCUTANEA REDISTRIBUYE DEPSITOS VISCERALES AUMENTO DE PESO 3 A 6 KGS. DUPLICA RIESGO INSUF. CARDIACA CONGESTIVA PIOGLITAZONA: MEJORA LIPIDOS (ACCION PPAR) Y POSIBLE IAM Y ENF. C.V. PREMATURA ROSIGL: POSIBLE RIESGO IAM Y PERFIL LIPIDOS ATEROGENICO (SIN ACCION PPAR). PIO: 15 A 30 mg/d. / 1 VEZ / DIA ROSI: 4 A 8 mg/d / 2 VECES / DIA EVALUAR MUY BIEN BENEFICIOS DADO ALTO RIESGO BENEFICIOSO EN HIGADO GRASO OPCION AL NO PODER USAR METFORMINA PIO PUEDE USARSE ANTE INSUFICIENCIA RENAL ALTO

DE HbA1C ESPERADA
EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO

EFECTOS CARDIOVASCULARES

DOSIS MAXIMA Y N DOSIS RIESGO / BENEFICIO

COSTO

Dada las controversias existentes en la actualidad con Rosiglitazona y riesgo cardiovascular, se recomienda (hasta no aclarar dudas) usar solo Pioglitazona entre las glitazonas. 1.3. INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA:
COMO FUNCIONA DIGESTION DE POLISACARIDOS EN INTESTINO DELGADO PROXIMAL ( PRINCIPALMENTE GLICEMIA POST PRANDIAL SIN HIPOGLICEMIAS) O,5 A 0,8 % SINTOMAS GASTROINTESTINALES MUY FRECUENTES (PROVOCA MALA ABSORCION DE H. DE CARBONO) PRINCIPALMENTE FLATULENCIA. Y SE EVITA EN PARTE CON GRADUAL MUY LENTO DE LA DOSIS NEUTRO REPORTE SIN CONFIRMAR DE RESULTADOS GRAVES ANTE EVENTO CV 50 A 200 MG ANTES DE DESAYUNO, ALMUERZO Y CENA

DE HbA1C ESPERADA EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y N DOSIS

RIESGO / BENEFICIO COSTO

BAJO EN CORTO Y LARGO PLAZO ALTO

2. SECRETAGOGOS: 2.1. SULFONILUREAS:

COMO FUNCIONA AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA DE FORMA NO GLUCOSA DEPENDIENTE, ESTIMULANDO RECEPTORES ESPECIFICOS EN CELULA BETA APROX. 1,5 % HIPOGLICEMIAS (SEVERIDAD DEPENDIENTE DE VIDA MEDIA Y DOSIS) CONTRAIND.: INSUFICIENCIA RENAL Y HEPATICA. AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA MUY DISCUTIDO. EL UGDP SUGIERE MORTALIDAD x PROBLEMAS C.V., NO RESPALDADO x UKPDS VER TABLA SIGUIENTE SULFONILUREAS COMPARATIVA DE DIFERENTES

DE HbA1C ESPERADA EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y N DOSIS RIESGO / BENEFICIO

BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON CONTRAINDICACIONES HIPOGLICEMIAS Y DISCUTIDO > RIESGO C.V. PRIMERA GENERACION BAJO SEGUNDA GENERACION ALTO (excepto glibenclamida)

COSTO

TABLA COMPARATIVO SULFONILUREAS:

NOMBRE GENERICO TOLBUTAMIDA GLIBENCLAMIDA GLIMEPIRIDA GLICLAZIDA GLICLAZIDA XR* GLIPIZIDA DOSIS INICIO / PRESENTACION 250 mg / 500 mg 2,5 mg / 5 mg 1 mg/ 2 Y 4 mg 40 mg / 80 mg 30 mg / 30 mg 2,5 mg / 5 mg DOSIS MAX. DIARIA 3000 mg 20 mg 8 mg 320 mg 120 mg 30 mg FRECUENCIA DE DOSIS 3 VECES AL DIA 2 VECES AL DIA 1 VEZ AL DIA 2 VECES AL DIA 1 VEZ AL DIA 2 VECES AL DIA

* XR = EXTENDED RELEASED = LIBERACION PROLONGADA

Para el buen uso de las sulfonilureas, resulta muy importante conocer su vida media (que se relaciona con la prolongacin de las hipoglicemias que pueden provocar) y su va de metabolizacin y de eliminacin, lo que nos permite elegir ante algn grado de disfuncin renal o heptica leve a moderada. Todas contraindicadas ante insuficiencia renal o heptica grave.

2.2. MEGLITINIDAS O GLINIDAS:

COMO FUNCIONA AUMENTAN SECRECION INSULINA PRINCIPALMEN-TE POST PRANDIAL, DE FORMA NO GLUCOSA DEPENDIENTE, ESTIMULANDO RECEPTORES ESPECIFICOS EN CELULA BETA (DIFERENTES A S.U.) APROX 1,5% (REPAGLINIDA) HIPOGLICEMIAS (MENOS FRECUENTE Y SEVERAS QUE CON SULFONILUREAS) PUEDE USARSE EN INSUF. RENAL x SU METABOLISMO HEPATICO CONTRAIND.: INSUFICIENCIA HEPATICA SEVERA AUMENTO APROX. DE 2 KGS COMUN AL INICIAR TERAPIA (MENOS CON NATEGLINIDA) NINGUNO MENCIONADO HASTA EL MOMENTO RPG: 0,5 A 4 MG PREPRANDIAL 2 4 V/D NTG: 60-120 MG PREPRANDIAL 2 4 V/D BUENO AL CORTO Y LARGO PLAZO SIENDO CAUTOS CON CONTRAINDICACIONES HIPOGLICEMIAS ALTO

DE HbA1C ESPERADA
EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES

EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y N DOSIS RIESGO / BENEFICIO COSTO

3. ESTIMULANTES DE INCRETINAS: 3.1. INCRETINOMIMETICOS: EXENATIDE

COMO FUNCIONA ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE + INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON) USO SUBCUTANEO (SE DEGRADA VIA ORAL) EN ANIMALES APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. 0,5 - 1,0 % GASTROINTESTINALES (NAUSEAS VOMITOS DIARREA) SE HA DEMOSTRADO DISMINUCION DE 2 A 3 KGS EN 6 MESES Y SE MANTIENE EN EL TIEMPO PROBABLE EXENATIDE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE RIESGO C.V.CON

DE HbA1C ESPERADA
EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES DOSIS MAXIMA Y N DOSIS

EXENATIDE: 5 g 2 V/D S.C. x 1 MES Y LUEGO 10 g 2 V/D (MEJORA TOLERANCIA DIGESTIVA). LIRAGLUTIDE: 1 VEZ AL DIA BAJO EN CORTO PLAZO NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO MUY ALTO

RIESGO / BENEFICIO COSTO

3.2. INHIBIDORES DE LA DPP-4: SITAGLIPTINA Y VILDAGLIPTINA

COMO FUNCIONA ESTIMULA SECRECION DE INSULINA GLUCOSA DEPENDIENTE + INHIBE CELS. ALFA (GLUCAGON) APOPTOSIS + NEOGENESIS CELS. EN ANIMALES 0,5 1,0 % SITA: NASOFARINGITIS INFECCIONES URINARIAS VILDA:INFECCIONES URINARIAS CEFALEA- MAREOS ALT YAST (CONTROLAR P.HEPATICAS C/3 MESES) EFECTO AL MENOS NEUTRO SOBRE PESO CORPORAL HAN APARECIDO PUBLICACIONES DE EFECTO BENEFICIOSO SOBRE RIESGO C.V.CON SITAGLIPTINA (MEJORA FEVI Y PERFIL LIPIDOS + P. ARTERIAL + EFECTO PLEIOTROPICO?) SITA: 100 mg/d. DOSIS UNICA. AJUSTAR DOSIS CON VFG < 50 ml/h VILDA: 50 100 MG/D (50 MG/D O 50 MG 2 VECES / D) BAJO EN CORTO PLAZO NO PUEDE EVALUARSE EN LARGO PLAZO ALTO

DE HbA1C ESPERADA
EVENTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES EFECTOS SOBRE PESO EFECTOS CARDIOVASCULARES

DOSIS MAXIMA Y N DOSIS RIESGO / BENEFICIO COSTO

ALGORITMO DE MANEJO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2:

ALGORITMO DE MANEJO ADA/EASD

INTERVENCIN EN ESTILO DE VIDA Y MTF

METFORMINA Si HbA1c 7%*

AGREGAR INSULINA BASAL (ms eficaz) AGREGAR SULFONILUREA (menos costosa)

AGREGAR TZD** (sin hipoglucemia)

Si HbA1c 7% INTENSIFICAR LA INSULINA***

AGREGAR TZD AGREGAR INSULINA BASAL**

AGREGAR SULFONILUREA

Si HbA1c 7%
INSULINA INTENSIVA + METFORMINA +/ TZD**
AGREGAR INSULINA BASAL O INTENSIFICAR LA INSULINA <7%, y luego al menos cada 6

* Examinar HbA1c cada 3 meses hasta que HbA1c meses. ** Asociado con riesgo de retencin de lquidos, ICC y fracturas. Rosiglitazona, pero probablemente no pioglitazona, pueden estar asociadas con riesgo de IM. Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72. *** Preferido en base a la efectividad y el costo. Nathan DM et al. Diabetologia 2008;51(1):8-11.

El algoritmo de manejo de la DM2 de la ADA / EASD (American Diabetes Association/ European Association for the Study of Diabetes), plantea tratar desde el diagnstico al paciente con intervencin en el estilo de vida (dieta y ejercicio) ms metformina, considerando el elevado fracaso que ocurre en el corto y principalmente en el largo plazo al iniciar el manejo solo con cambios en el estilo de vida, y eligiendo como droga inicial la metformina, por su importante rol en la mejora de la insulino resistencia (fenmeno fisiopatolgico de gran relevancia en DM2), la amplia experiencia en su uso, su efecto al menos neutro sobre el peso, sus beneficios en el riesgo cardiovascular, su uso seguro de no existir contraindicaciones y su relativo bajo costo. De no lograr objetivo teraputico, a esta terapia de cambios en el estilo de vida y metformina se le agregara otro medicamento que idealmente mejore el control metablico con el menor riesgo posible de hipoglicemia, ganancia de peso y reacciones adversas a medicamento, que no signifique un aumento en el riesgo cardiovascular (idealmente que signifique un beneficio en este aspecto) y que idealmente sea de bajo costo y fcil dosificacin. Se plantea como objetivo teraputico una HbA1c 7 %, pero lo ideal sera lograr cifras de HbA1c ojal en rango de normalidad, siempre y cuando utilizramos frmacos que no produjeran hipoglicemia (el objetivo de HbA1c debera idealmente ser individual, dependiendo de las caractersticas del paciente y el riesgo de hipoglicemia de los medicamentos a utilizar.). Al momento de integrar a la terapia frmacos que provocan hipoglicemia, el objetivo teraputico ser una HbA1c 7 %. Este nuevo planteamiento en el manejo teraputico de la DM2 ha hecho considerar en el algoritmo el uso de terapias menos validadas, como el aadir a metformina estimulantes de incretinas y/o Pioglitazona, previo a decidir el agregar medicamentos que puedan provocar hipoglicemia (insulina, sulfonilureas).

Algoritmo en el tratamiento de la D.M. Tipo 2

Nivel 1: Terapias ampliamente validadas Al diagnstico: Cambios en el estilo de vida + metformina Etapa 1
+ Insulina basal + Insulina intensiva

+ Sulfonilurea*

Etapa 2

Etapa 3

Nivel 2: Terapias menos validadas Al diagnstico: Cambios en el estilo de vida + metformina

*Se excluye el uso de glibenclamida o clorpropramida
**Uso clnico insuficiente por inseguridad de estos frmacos Nathan D et al, Diabetes Care, 31; 31:12 Diciembre 2008

+ Pioglitazona

+ Sulfonilurea*

+ Agonistas GLP-1**

+ Insulina basal

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REFERENCIAS:
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care January 2008 vol.31 no.1 173-175. Cheng JWM, Bhatt SH, Goldman-Levine JD: The Benefits and Risk of Antidiabetic Agents Used in Patients with Heart Disease. Journal of Pharmacy Practice April 1, 2009 22:179193. Edelman SV, Henry RR: Oral Agents. Diagnosis and Management of Type 2 Diabetes Seventh Edition 2007. 8: 81-145. Lebovitz HE: Management of Hyperglycemia with Oral Antihyperglycemic Agents in Type 2 Diabetes. Joslins Diabetes Mellitus Fourteenth Edition 2005. 687-710.

CASO CLINICO:
Mujer de 59 aos, con ndice de masa corporal de 29, portadora de Diabetes Mellitus tipo 2 diagnosticada hace 2 aos, en tratamiento desde el diagnstico con cambios en el estilo de vida y metformina 850 mgrs. con el almuerzo y 850 mgrs. con la cena (con buen cumplimiento de las indicaciones). Haba mantenido cifras de HbA1c entre 6,4 y 6,9%, pero acude a control informando que sus glicemias capilares han aumentado tanto en ayunas como post prandiales los ltimos meses, y trae una HbA1c del da previo a la visita de 7,8%. PREGUNTAS: 1. A esta paciente le reforzara los cambios en el estilo de vida y le agregara a la terapia: a. Insulina de modo de lograr una rpida compensacin de la paciente evitando que la paciente aumente ms de peso. b. Una sulfonilurea a dosis baja (glibenclamida), que si bien tiene riesgo de hipoglicemia y aumento de peso, es de bajo costo y lograra compensarla. c. Le agregara acarbosa por su bajo costo, evitar aumento de peso, buena tolerancia y no ser capaz de provocar hipoglicemias. d. Le agregara pioglitazona para evitar el aumento de peso y no correr riesgo de hipoglicemias. e. Le suspendera la metformina pues ya no est siendo efectiva, y la cambiara por pioglitazona o por una sulfonilurea a dosis baja ajustando posteriormente la dosis segn las glicemias capilares al autocontrol. Respuesta correcta: Alternativa B

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Fundamentos a. La insulina logra una rpida compensacin metablica pero no evita el aumento de peso (provoca aumento de peso). b. Una sulfonilurea a dosis baja efectivamente ayudar a mejorar la HbA1c y es de bajo costo. c. La acarbosa es de alto costo, y si bien puede evitar aumento de peso y no es capaz de provocar hipoglicemias, tiene mala tolerancia digestiva. d. Pioglitazona si bien no tiene riesgo de hipoglicemia, provoca aumento de peso. e. La metformina no debiera suspenderse, sino que debe agregarse un nuevo medicamento a la terapia (asociacin de medicamentos).

2. Esta paciente se vera favorecida con una o ms de las siguientes medidas teraputicas: (elija la respuesta ms adecuada) a. Baja de un 5 a 10% de su peso corporal actual. b. Agregar a la terapia un incretino mimtico subcutneo (Exenatide) pues le ayudara a bajar de peso sin agregar riesgo de hipoglicemia. c. Agregar a la terapia un inhibidor de la enzima DPP4 pues mejorara su HbA1c sin riesgo de hipoglicemia ni de aumentar aun ms su peso corporal. d. Todas las alternativas anteriores seran favorables para la paciente. e. Solo las alternativas a y c son correctas. Respuesta correcta: Alternativa D Fundamentos a. Una baja de 5 10% peso corporal mejora significativamente el perfil metablico en un diabtico tipo 2 con sobrepeso. b. El agregar a la terapia Exenatide, efectivamente ayuda a bajar de peso y a mejorar el perfil metablico de la paciente sin agregar riesgo de hipoglicemia. c. El agregar a la terapia un inhibidor de la enzima DPP4 mejora la HbA1c sin provocar riesgo de hipoglicemia ni de aumento de peso. d. Efectivamente, todas las alternativas anteriores son favorables para la paciente. e. a, b y c son correctas.

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