SECRETAGOGOS DE INSULINA: FÀRMACOS QUE AFECTAN AL CONDUCTO DEL K SENSIBLE A ATP

Sulfonilureas

Los primeros fármacos orales que, además de la metformina han sido muy empleados para el manejo de la
diabetes fueron las sulfonilureas también conocidas como (SFUs).

Durante muchos años, se consideró a las sulfonilureas como medicamentos de primera línea en el tratamiento de
la diabetes Tipo 2. En la actualidad, en algunos países se prefiere, en la primera etapa del tratamiento el uso de
metformina y se emplean las sulfonilureas en aquellas personas que no toleran la metformina (con efectos
secundarios severos) o en combinaciones en menor dosis junto con metformina.

En la actualización de 2020 y el consenso ADA/EASD, la recomendación específica al elegir una sulfonilurea es

seleccionar la de última generación por su riesgo reducido para hipoglucemia siendo las más representativas la
glimepirida y la gliclazida de liberación modificada (se libera durante un periodo de 24 horas).

Mecanismo de acciòn

Radica en inhibir los canales de potasio dependientes de ATP en celula Beta.

Lo primero que debemos saber antes entender como funcionan estas sulfonilureas es saber cual es el mecanismo
de secreciòn de la insulina. Entonces, cuando una persona come y se incrementa su glucosa en sangre, es glucosa
eventualmente va a llegar a las celulas beta del pancreas, va a entrar a traves de un canal glut 2 y una vez esa
glucosa entra y se metaboliza a por todo el ciclo de krebs y genera el ATP, el aumento de las concentraciones de
ATP, va a generar una inhibicion de los canales de potasio sensibles a ATP.

Entonces cuando se bloquean estos canales de potasio, el potasio no puede salir de las celulas, genera una
despolarizacion de la celula, y esa despolarizacion va a generar un influjo del calcio, hace que se abran canales de
calcio y ese influjo de calcio que entra va a ser el estimulo para que las vesiculas que estan cargadas de insulina
sean liberadas hacia la sangre, de esta forma es que ocurre la secrecion de insulina.

Entonces que es lo que van a hacer estas sulfonilureas, las sulfonilureas van a aumentar esa inhibicion de los
canales potasio dependientes, y al nosotros tener mas inhibidos estos canales de potasio, vamos a despolarizar mas
estas celulas, habrà un mayor influjo de calcio y por lo tanto va a haber una mayor secrecion de insulina.

Clasificacion

Las sulfonilureas se dividen o clasifican por “generaciones”:

a) Las sulfonilureas de primera generación: Encontramos bajo esta clasificación a la tolbutamida, tolazamida y
clorpropamida, entre otras. Estas se utilizaban a mediados del siglo pasado, pero se dejaron de usar por su mayor
incidencia de hipoglucemia e interacciones farmacologicas mas frecuentes.

b) Las sulfonilureas de segunda generación: Encontramos bajo esta clasificación a la glibenclamida, gliburida,
glicazida y glipizida. Tienen inicio de accion mas rapido y una mejor cobertura del ascenso posprandial de la
glucosa, pero la semivida mas corta de algunos de estos farmacos hace necesaria mas de una dosis al dia.

c) Las sulfonilureas de tercera generación: Aquí encontramos a la famosa glimepirida.

Eficacia clinica
Tiene una eficacia altisima, es capaz de reducir la hemoglobina glucosilada hasta en un 2%, pero al ser tan buena
para bajar los cuadros de glicemia, tien una alto riesgo de generar hipoglicemia, son de muy bajo costo, lo que las
hace muy utiles en medios de bajos recursos y adicionalmente se describen que llegarian a poder ser usadas en
ERC.

Efectos secundarios

Las sulfonilureas no deben ser indicadas en el tratamiento de prediabetes por sus potenciales efectos adversos con
riesgo de hipoglucemias, y por no existir suficientes evidencias de su eficacia en cuanto a prevenir la aparición de la
diabetes mellitus. Otros de sus efectos secundarios es el aumento de peso y el agotamiento de la reserva
pancreática.

El uso de sulfonilureas también se ha asociado con un incremento del peso, el cual es reconocido como un efecto
adverso indeseable. En la mayoría de los pacientes con DM2, la principal intervención para el manejo de la pérdida
de peso se basa principalmente en los cambios en los estilos de vida. No existen estudios diseñados
específicamente donde se valore este efecto, pero se estima que el incremento medio de peso asociado al uso de
las sulfonilureas oscila entre 2 kg y 3 kg. Esto se traduce en un aumento porcentual del peso inferior al 5% en un
paciente de 80 kg, diferencia que no llega a considerarse clínicamente relevante. Por otra parte, en los estudios
donde se valora este efecto a través del cambio en el índice de masa corporal (IMC), las diferencias en el IMC no
llegan a ser estadísticamente significativas.

Por tanto, las sulfonilureas continúan siendo una opción eficaz y segura en el tratamiento de la DM2. Esto queda
reflejado en las recomendaciones de las guías de práctica clínica donde las sulfonilureas se mantienen como una de
las alternativas terapéuticas a la segunda línea de tratamiento de la DM2. El riesgo de hipoglucemias graves
asociado al uso de las sulfonilureas es bajo y se observa principalmente con glibenclamida, si bien es necesario
tener en cuenta una serie de precauciones para minimizar todavía más este riesgo, entre ellas valorar de manera
individualizada los objetivos terapéuticos, las comorbilidades del paciente y las contraindicaciones de estos
fármacos.

¿CUÁLES SON LAS INDICACIONES Y LAS CONTRAINDICACIONES PARA EL USO DE LAS SULFONILUREAS?

Las sulfonilureas están indicadas en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 especialmente en personas con las
siguientes características:

 Diagnóstico reciente (menos de 5 años)

 Comienzo después de los 30 años.

 Personas con peso adecuado o sobrepeso.

 Personas con aceptable función pancreática (péptido C conservado).

 Personas que no han logrado un óptimo manejo de sus niveles de glucosa en sangre aún realizando
ejercicio y siguiendo un plan de alimentación

 Personas que no hayan utilizado insulina o, al menos, con una dosis diaria menor a 30 unidades, y presencia
 de glucemia basal < 250 mg/dL.

El tratamiento se debe iniciar con dosis bajas, incrementandolas a intervalos de 1 a 2 semanas con base en la
SMBG. En general aumentan la insulina de manera inmediata y por tanto deben tomarse poco antes de las
comidas. Con el tratamiento crònico, la liberacion de insulina es mas prolongada. El uso a largo plazo se asocia con
la disminucion de las complicaciones microvasculares y macrovasculares.

La glimepirida y la glipizida se pueden administrar en 1 sola dosis al dìa y se les prefiere en vez de gliburida,
sobretodo en ancianos.

Entre sus contraindicaciones encontramos:

 diabetes Tipo 1.

 diabetes Tipo LADA.

 diabetes gestacional

 Cirugía mayor

 Y otros entre ellos, infecciones graves, estrés, traumatismos, hepatopatía o nefropatía manifiesta,
desnutrición.

NO SULFONILUREAS O GLINIDAS

Estimulan la secreción de insulina a partir de las células beta del páncreas, cerrando los canales de potasio sensibles
a la adenosina trifosfato (ATP) (igual mecanismo que las sulfonilureas, pero se unen en lugares diferentes). Los
canales de potasio (ATP dependientes) se localizan también en células cardíacas, pero las glinidas tienen
selectividad por los canales de las células pancreáticas y no por el tejido cardiovascular (a diferencia de las
sulfonilureas, que no tienen esta selectividad, pudiendo tener efectos adversos cardiovasculares).

El bloqueo de los canales de potasio despolariza la célula, abriendo canales de calcio, y este aumento del flujo de
calcio al interior de la célula induce la secreción de insulina.

Restablecen el perfil fisiológico de la secreción de insulina, provocando la liberación rápida de la insulina

almacenada en la célula beta.

Como consecuencia, provocan una reducción en la salida de glucosa.

Eficacia clinica

Como antidiabético, la repaglinida tiene una eficacia algo superior a la nateglinida. En un metaanálisis de 15
ensayos que midieron la eficacia de meglitinidas comparadas con placebo, metformina o combinación con insulina,
la reducción de HbA1c fue mayor con repaglinida (0,1-2,1) que con nateglinida (0,2-0,6).

Aunque la evidencia es escasa, las meglitinidas se asocian a un aumento de peso 1-2,5 Kg. No existen estudios
sobre el efecto cardiovascular de las meglitinidas en pacientes diabéticos

Tipos
Farmacológicamente la repaglinida y la nateglinida son diferentes. La repaglinida es un derivado del ácido
carbamoylmethilbenzoico y la nateglinida es un derivado de la D-fenilalanina. Ambos son los primeros reguladores
prandiales de la glucosa. Ambas facilitan una liberación rápida de insulina postprandial de las células beta del
páncreas, seguida de un descenso veloz de la glucemia. Después de su administración oral es rápidamente
absorbida y eliminada. La repaglinida alcanza su Cmáx a la hora de su administración. Se metaboliza en el hígado y
se elimina fundamentalmente por vía biliar, por lo que puede ser utilizada en pacientes con insuficiencia renal leve
(creatinina menor a 2 mg/dl). A diferencia de las sulfonilureas, producen menos hipoglucemias y controlan las
hiperglucemias postpandriales, que contribuyen a aumentar el nivel de hemoglobina glucosilada, el cual es un
indicador del nivel de glucemia total.

Se reduce la glucemia en ayunas entre 50 y 100 mg/dl y la glucemia postprandial 50 a 100 mg/dl. Disminuye los
niveles de hemoglobina glucosilada de 1 a 2 puntos. Se han realizado estudios en los que la repaglinida y
nateglinida han mostrado efecto similar a la glibenclamida en cuanto a disminución de niveles totales de glucosa,
aunque fueron superiores a la glibenclamida en la disminución de glucosa postprandial. En cuanto a los estudios en
el tratamiento coadyuvante con metformina, se ha comprobado que los niveles de glucosa disminuyen más que
con los fármacos administrados por separado.

Indicaciones

Se pueden administrar en alérgicos a las sulfonilureas y no se deben dar en casos de diabetes tipo 1 o secundaria, si
existe cetosis, cirugía, traumatismos, infarto agudo de miocardio, enfermedades intercurrentes graves, embarazo y
lactancia.

El tratamiento se debe iniciar con 0,5 mg de repaglinida quince o treinta minutos antes de cada comida principal
(tres veces al día); si el paciente ya tomaba hipoglucemiantes orales empezar con 1 mg (excepto si era metformina).
Al cabo de una o dos semanas ajustar la dosis según glucemias. La dosis máxima total diaria no debe exceder los 16
mg. Se presenta en comprimidos de 0,5, 1 y 2 mg. Con respecto a la nateglinida,las dosis terapéuticas se situarán
entre los 30 y los 120 mg antes de cada comida.

Está indicada en diabetes tipo 2, cuya hiperglucemia no se controla con dieta, ejercicio y disminución de peso o en
los tratados con metformina como tratamiento coadyuvante.

Efectos secundarios

Pueden producir como efectos secundarios hipoglucemias leves, trastornos gastrointestinales (diarrea en un 7%),
exantema cutáneo, trastornos visuales transitorios, cefalea, ligera elevación de enzimas hepáticas (que no suele
requerir la suspensión del tratamiento). En los ensayos clínicos se ha visto una mejor tolerancia con menor
incidencia de hipoglucemia respecto a sulfonilureas, así como un mejor perfil de efectos cardiovasculares.

El efecto hipoglucémico de la repaglinida se potencia al administrarse conjuntamente con salicilatos, inhibidores de

la monoaminooxidasa, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina,
alcohol, ketoconazol, miconazol, eritromicina, sulfonamidas y betabloqueantes, y disminuye con diuréticos
tiazídicos, corticoides, anticonceptivos orales, hormona tiroidea y simpaticomiméticos (tablas 1, 2 y 3).

El metabolismo es hepático, con una eliminación renal del 10%, y tienen una semivida corta, por lo que requieren
una dosificación más frecuente que las sulfonilureas.