ISGLT2

DIAPO 2

Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

(iSGLT2), como se habrá visto en la unidad de diabetes, en
general los tratamientos antidiabéticos se basan en
aumentar la disponibilidad de la insulina ya sea mediante
la inyección directa de esta, mediante el uso de
secretagogos o mejorando la sensibilidad de los tejidos
periféricos hacia la insulina.

Los iSGLT2 han demostrado tener efectos pleiotrópicos a

nivel del organismo, además de tener un efecto
hipoglicemiante que tiene relación con el tratamiento de
la diabetes, también se ha visto que tiene una protección
cardiovascular y además disminuye la progesion de la
enfermedad renal crónica

DIAPO 3

Aquí se tiene las diferentes formas en que se genera la

hiperglicemia en pacientes diabéticos y como se han ido
adquiriendo cada uno de los fármacos target que
afectan cada una de las vías que están alteradas en la
hiperglicemia. En general, en el riñón hay un mecanismo
compensatorio en la hiperglicemia crónica, que es un
aumento de los SGLT2 y que este seria el target de los
iSGLT2

DIAPO 4

Respecto a como contribuye el riñón hacia la homeostasis de

la glucosa, se puede decir 3 grandes características, el riñón
libera glucosa por gluconeogénesis, capta y utiliza glucosa
circulante para su propio metabolismo y la característica más
importante para la homeostasis de la glucosa a nivel sistémico
y es que filtra y reabsorbe glucosa en el túbulo contorneado
proximal alrededor de un 99%
DIAPO 5

En la imagen se muestran los 2 tipos de cotransportadores

SGLT, el tipo 2 se ubica en una porción contorneada proximal
del túbulo contorneado proximal y el tipo 1 esta en el
segmento S3 que esta más distal en el túbulo contorneado
proximal, esto es muy importante porque se sabe que en una
persona sana se filtran aproximadamente 180 gr al día y
cerca del 90% de esa glucosa es reabsorbida por los SGLT2 y
el otro 10% es reabsorbida por los SGLT1, de esta forma se
tiene que de los 180 gr de glucosa que se filtran al día van a
reabsorberse entre un 99% y 100% y se van a reutilizar en el
metabolismo de los diferentes órganos del cuerpo

DIAPO 6

Se sabe que el umbral es la concentración plasmática de la

glucosa por encima del cual aparece la glucosuria, en
general con concentraciones plasmáticas que bordean los
180 mg/minuto de glucosa no existe glucosuria, sin embargo,
cuando esta concentración plasmática aumenta sobre los
200 mg/minuto aparece glucosa en la orina

DIAPO 7

En esencia, la inhibición de los cotransportadores SGLT2

resetea la mala adaptación que tiene el riñón diabético, al
disminuir la afinidad que tiene este cotransportador y
aumentar la glucosuria que disminuye finalmente la glicemia.
Entonces acá vemos este cotransportador que esta en la
parte apical, estando el lumen de la célula del tubulo
contorneado proximal, a nivel de la porción contorneada de
este tubulo y que es un cotransportador que ingresa tanto
sodio como glucosa, al inhibir esto con iSGLT2, se va a producir
una glucosuria que es osmótica, se va a excretar tanto sodio
como glucosa, este seria el mecanismo por el que actúan
estos fármacos.
DIAPO 8

Lee la diapo.

Lo multifactorial los hace un todo en el que hay

que tratar los diferentes factores de riesgo
cardiovasculares

DIAPO 9

Lee el primer punto, de esta forma vemos los

efectos pleiotrópicos que tienen estos fármacos

Lee segundo punto. La baja de peso hasta los 6

meses de iniciado el tratamiento. hay un cambio
en el combustible metabólico generando
cetogenesis

Lee puntos 3 y 4

DIAPO 10

Molécula de los iSGLT2

DIAPO 11

Estos fármacos desempeñan un papel en:

 En pacientes con ECV manifiesta que no alcanzan los

objetivos glucémicos con metformina y modificaciones en el
estilo de vida
 En pacientes con IC que no alcanzan los objetivos
glucémicos con metformina y modificaciones en el estilo de
vida
 En pacientes con una proporción de MAU/crea mayor de
2
300 mg/g y TFG menos de 90 ml / min / 1,73 m (siempre
cuendo sena canagliflozina , dapagliflozina)
 3° línea en pacientes con control glucémico inadecuado con dos ADO (antidiabético) (p. Ej., usuarios
de Metformina y sulfonilurea) que por alguna razón no se puede combinar metformina con insulina, no
seria una opción terapéutica este manejo
 3° línea en pacientes no controlados con metformina e insulina, y análogos del GLP-1 contraindicado
 2° línea en pacientes con un control inadecuado con metformina que no desean o no pueden
considerar la terapia con insulina

DIAPO 12

De la posología tenemos que

 La canaglifozina se administra
en dosis iniciales del 100 mg una vez
al día hasta 300 mg , en pacientes
con insuficiencia renal moderada,
eso quiere decir tasa de filtración
glomerular menos de 60 ml/min hasta 45 la dosis no debe exceder de los 100 mg diarios , y no se debe
administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave
 Dapaglifozina : de 5 mg al día y existe una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia hepática
grave , respecto a la dosis máxima uno debiera alcanzar 10 mg una vez al día
 Empaglifozina . se parte de 10 mg al día y una dosis máxima de 25 mg una vez al día, en general esta se
toma en la mañana, puede ser con o sin alimentos, además se debe tener en cuenta que pacientes
que tienen una TFG menos de 45 ml/min, ellos tienen que suspender este medicamento y se puede
utilizar en pacientes con insuficiencia hepática .
 Ertuglifozina: se toma una vez al día en la mñna con o sin alimento, la dosis min es de 5 mg una vez al
día hasta 15 mg una ve al día para alcanzar nuestros objetivos glicémicos, cuando tienen una caída
persistente de bajo 60 ml/min de TFG esta glifozina debe suspenderse. en general uno controla a los
pacientes entre las 4 y 12 semanas de iniciado los fármacos
DIAPO 13

Las contraindicaciones y precauciones son principalmente en

pacientes que tienen una predisposición a generar cetogenesis, en
pacientes diabéticos tipo 1 o que tienen cetoacidosis ya
documentada , y tienen que ver tb con las TFG, bajo 60 ml/min la
ertuglifozina debería suspenderse, menor a 45 la dapaglifozina y
empaglifozina y menor a 30 la canaglifozina

DIAPO 15

Ahora vamos a comentar cada uno de los efectos que

tienen estos fármacos

DIAPO 16

Respecto a los efectos metabólicos

 Tienen un Control glicémico que es moderado el cual

no explica beneficio tan amplio que tienen estos
fármacos
 Tienen un Cambio en combustible metabólico y que
generalmente traducen un aumento en la cetogénesis
 De esta forma disminuye la oxidación de glucosa y
aumento de oxidación ácidos grasos

Esto en teoría aumenta el consumo de O2 y en la teoría,

empeoraría el transporte y consumo de o2 a nivel
cardiaco, lo que se ha visto que … sgte diapo
DIAPO 17

Estos pacientes con insuficiencia cardiaca se

benefician ampliamente del uso de inhibidor de
SGLT2, para esto se han propuesto varias
explicaciones y una de ellas es que al disminuir la
glucosa en el plasma mediante la glucosuria que
produce inhibidor en el transportador SGLT2, es que
disminuye la glucosa intracelular y la oxidación de la
glucosa aumentando y desviando las rutas
metabólicas hacia la oxidación de los ácidos grasos
de cadena larga , de esta forma aumenta la
producción de acetilCoA y este ingresa al sitio de acido tilcarboxilico (¿) , además se sabe que los SGLT2 en la
célula alfa producen un aumento del glucagón , esto porque la célula alfa tiene un aumento de la expresión
de cotransportadores de sodio glucosa tipo 2 y este aumento en general lleva a que la vía metabólica se valla
hacia la cetogénesis , de esta forma vemos que tanto por la glicemia disminuida que se ve a nivel intracelular
como por el aumento del glucagón en la célula alfa pancreática vamos a tener que esas dos vías van a llevar
a que aumente la beta oxidación y se produzca la cetogénesis , y como sabemos el corazón en general es
ávido de cetona por lo que estas ayudan al miocardiocitos , son el principal combustible y generan un beneficio
energético en el miocardio enfermos

DIAPO 18

También se ha visto que producen un balance calórico

negativo , resultando una perdida de peso entre 2 a 3 kg y estos
2/3 son de grasa, esto en general se ve en la grasa subcutánea
o mesentérica que contribuye a una reducción que se va a
estabilizar en periodo de 6 meses iniciado esta glicosuria por el
fármaco . si produce en estos pacientes hiperfiltracion y
albuminuria, que seria como los efectos negativos en estos
pacientes

DIAPO 19

Además se sabe que disminuye el acido úricos, pq estos inhibidores

promueven la excreción de urato, en general se ve un descenso
de -0,7 mg/dl y como sabemos la hiperglicemia de asocia a HTA ,
daño endotelial y renal
DIAPO 20

Respecto al perfil lipídico no se sabe si este asociado a

que hay una baja de peso pero mejora la
glucotoxicidad y sensibilidad en la insulina y se ha visto
que aumenta HDL, LDL y triglicéridos pero disminuye el
colesterol total

DIAPOS 21

De la parte hidroelectrolítica la inhibición de la SGLT2,

disminuye la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado
proximal y ejerce los efectos natriuréticos o la diuresis osmótica
que también se le asocia. Como resultado se tiene una
disminución modesta del volumen extracelular desde un 5 a 10
%, este efecto que es natriurético combinado con la
reducción del peso corporal, contribuye a la disminución de la
presión sistólica y diastólica, donde se ha visto que la presión
sistólica disminuye entre 4-5 mmHg y la diastólica disminuye
entre 1-2 mmHg. Esto en general ocurre con todos los
inhibidores de SGLT2.

DIAPO 22

Son de los efectos más importantes y de los más llamativos en estos

fármacos
DIAPO 23

Ocurre una disminución en el EMPA-REG, hay una

disminución de la presión arterial de 5/2 mmHg para
la presión sistólica y diastólica respectivamente. Esta
disminución de la presión arterial no se acompañaría
de un aumento de la frecuencia cardiaca y es
independiente de la terapia antihipertensiva que el
paciente use de fondo, ya sea, IECA, ARA-II, calcio
antagonista, etc. Esto sugiere que los inhibidores de
SGLT2 podrían reducir el tono simpático e influir en
otros factores hormonales que contribuyen a la
disminución de la presión sanguínea, además se
sabe que con esta natriuresis también se le puede
considerar como un diurético, además disminuye la
rigidez y el wall stress de la aorta. Reduce la presión arterial central por la rigidez de la aorta y por disminución
del estrés oxidativo e inflamación que se asocia con la disminución del riesgo cardiovascular. Por tener un efecto
diurético, reduce la precarga y la postcarga, disminuye el trabajo cardiaco y ayuda al control de enfermedades
renales crónicas (ERC)

DIAPO 24

La depleción intravascular estimula la secreción de

angiotensina, por lo tanto, se activa el eje renina-
angiotensina-aldosterona, sin embargo, en general estos
pacientes es de suponer que usen tanto IECA o ARA-II por
lo que ocurre un bloqueo en ese sentido del eje renina-
angiotensina-aldosterona y se promueve la angiotensina 1
y 7, en presencia de este bloqueo, por lo tanto, se
aprovechara los efectos que tiene, que son:
vasodilatación, anti proliferación, antiinflamatorio,
antiarrítmico, antihipertrofico, anti albuminuria y de
inotropismo, todos efectos ayudaran a que haya una
disminución de la remodelación cardiaca a nivel de los
pacientes con insuficiencia cardiaca

DIAPO 25

Se sabe que dentro de los efectos hemodinámicos, hay una

reducción del tono simpático, que esta activación produce
una reducción endotelial con retención de volumen y
edema característico de los pacientes con insuficiencia
cardiaca y se ha relacionado con una reabsorción de
glucosa con activación de las vías aferentes renales hacia el
sistema nervioso simpático, además cuando estos pacientes
tienen activado el sistema nervioso simpático, en general
todos los pacientes con insuficiencia cardiaca dentro de sus
mecanismos compensatorios van a tener un aumento de
este sistema nervioso simpatico aumentando la mortalidad
en ellos. Estos pacientes disminuyen la presión arterial pero
sin aumento de la frecuencia cardiaca incluso pueden disminuirla, por lo que se infiere que hay una reducción
del tono simpático al usar los inhibidores de SGLT2
DIAPO 26

Los efectos hemodinámicos cardio protectores que tienen

los inhibidores del SGLT2 , en la imagen se muestra que la
actividad simpática estaría dada por el estrés renal
percibido que envía señales hacia el cerebro, también
estaría dado por la hiperinsulinemia y la resistencia a la
leptina dada por adiposidad visceral que van a tener estos
pacientes, entonces los inhibidores de SGLT2 reducirían las
cargas sobre los túbulos contorneados proximales, además
reducen la hiperactividad simpática central
probablemente por la supresión de las señalas aferentes
renales hacia el cerebro, además contribuye a la mejoría
del corazón insuficiente, la cetosis y a la reducción del tono
simpático, de esta forma se disminuye el flujo simpatico
hacia el corazón, disminuyendo la postcarga, el estrés de la pared, fibrosis y remodelación cardiaca. Disminuye
el tono simpático hacia los vasos generando mayor compliance y reactividad, también se disminuye el tono
simpático hacia los riñones, generando una disminución de la retención de fluidos ayudando a la presión de la
pared por disminución de la precarga, generando una diuresis osmótica que aumenta los péptidos natriuréticos
como consecuencia logrando una mejoría del corazón insuficiente

DIAPO 27

Los efectos hemodinámicos explican la disminución de

las hospitalizaciones y muerte por insuficiencia cardiaca
por distintos mecanismos

1.- Se va a disminuir la precarga los inhibidores de SGLT2

a través de la promoción de la diuresis osmótica que esta
generada por la glucosuria

2.- Disminuye la postcarga al disminuir la presión arterial y

la rigidez arterial de la aorta

3.- No ocurre un incremento compensatorio en la

frecuencia cardiaca, por lo tanto, no hay un aumento de
consumo de oxígeno de parte del corazón, y como se
dijo anteriormente se ha visto que estos pacientes tienen una disminución de la frecuencia cardiaca.

La diuresis osmótica dada por la glucosuria no afecta la vía neurohumoral, es decir, no genera un aumento del
sistema renina-angiotensina-aldosterona y la curva de presión arterial-natriuresis se puede desplazar a la
izquierda, es decir, los riñones van a excretar mas sodio y agua a una presión dada, que en la mayoría de los
casos aumentaría el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aumentaran las cetonas y también del
hematocrito por hipovolemia que ayuda a la corrección del déficit de eritropoyetina que presentan estos
pacientes en enfermedad renal crónica
DIAPO 28

DIAPO SIN AUDIO

DIAPO 29

En esta tabla se ven los efectos hemodinámicos que

tienen los inhibidores del SGLT2, mediante la
disminución de la presión arterial, el efecto diurético,
mediante la mejoría de la elasticidad arterial, efecto
directo a través del miocardio y disminución del tono
adrenérgico

DIAPO 30

La protección renal es otro beneficio que tienen estos fármacos

DIAPOSITIVA 31

Tenemos dos nefrones, uno

normal con su porción que lleva
la arteriola aferente que entra al
glomérulo luego sale con la
arteriola eferente y con los
cambios hemodinámicos que
son censados continuamente
en la macula densa. Este
concepto es super importante,
ya que los nefrones diabéticos
hay una alteración en la
hemodinamia interna que esta
dado por una vasodilatación
de la arteriola aferente, esto se
explica porque al haber una
glucosuria que esta en el túbulo
contorneado proximal hay una
mayor reabsorción de Na y Cl
en este mismo segmento,
posteriormente a nivel de la
macula densa se va a censar
que hay menor cantidad de
soluto sodio y cloro en el túbulo
contorneado proximal, por lo
tanto, va a generar una
vasodilatación de la arteriola aferente para que llegue mas de estos solutos y no sean censados como bajos en
la macula densa, por lo tanto, al inhibir este SGLT2 se va a restaurar la entrega de soluto tanto de sodio como
de cloro a nivel de la macula densa y se va a reactivar el feedback túbulo glomerular de una manera correcta.
Este efecto neto es la reversión es la vasodilatación de la arteriola aferente con el consiguiente de normalización
de la función hemodinámica de la parte glomerular.
DIAPOSITIVA 32

Acá tenemos un poco mas de los mismo.

Tenemos el nefron diabético donde hay una reducción de

solutos a nivel de la macula densa que se censa y genera una
vasodilatación de la arteriola aferente que va a generar esta
hipertensión a nivel de glomérulo y que mediante reversión del
SGLT2 va a generar que se restituya esta hemodinamia
intraglomerular generando que aumente el transporte de
sodio y cloruro a nivel de la macula densa, esto finalmente va
a generar que la arteriola aferente disminuya su
vasodilatación y se genere una reversión de la hemodinamia
que en este caso es una hipertensión intraglomerular que
después va a normalizarse con el inhibidor del SGTL2

DIAPOSITIVA 33

MECANI SMO SINÉRGICO BLOQUEO

SRAA/I SGLT2
Cabe destacar además que los pacientes
que tienen activación per se del SRAA van
a tener vasoconstricción de la arteriola
eferente generando aun mas hipertensión
glomerular en los pacientes diabéticos tipo
2 porque como veíamos anteriormente ellos
ya por tener hiperglicemia y glicosuria
tienen la arteriola eferente vasodilatador
por lo tanto, el denominador común de
estos dos mecanismos fisiopatológicos es
que va haber una hipertensión
intraglomerular, de esta forma sabemos que
va haber un mecanismo sinérgico con el
bloqueo del SRAA ya sea con IECA o ARA II
asociado al inhibidor del SGLT2 mediante la
acción del IECA o el ARA II a través de la
disminución de la vasoconstricción de la
arteriola eferente y a través de la disminución de la vasodilatación de la arteriola aferente de parte de los
inhibidores del SGLT2 por lo que nos comentó anteriormente
DIAPOSITIVA 34

A modo de mini resumen.

En este grafico vemos que los

inhibidores sodio glucosa co-
transportador tipo 2 van a generar:

 Disminución del estrés

oxidativo
 Disminución de la fibrosis
miocárdica
 Disminución de la inflamación
local
 Disminución de la senescencia
tubular
 Disminución del daño
glomerular

Generando una protección renal.

Además va a generar una natriuresis y una glucosuria, respecto a la glucosuria va a generar un control de
la glicémico que como vimos anteriormente es un control moderado y una perdida de peso que es entre 2
a 3 kilos que se ve como efecto máximo a los 6 meses de haber iniciado el tto con estos hipoglicemiantes
orales. Respecto a la natriuresis vamos a generar que el feedback túbulo-glomerular se restaure generando
una reducción de la presión glomerular, tmb va haber una disminución de la PA, esto va a tener los efectos
ya mencionados a nivel de protección renal y cardiovascular

DIAPOSITIVA 35

EVI DENCI AS CLÍ NICAS

El primer estudio es el EMPA-REG OUTCOME TRIAL se realizó con Empagliflozina y fue el primero en demostrar
beneficios cardioprotectores significativos en esta población de diabéticos tipo 2

DIAPOSITIVA 36

Aquí tenemos al EMPA-REG

 RCT doble ciego, multicéntrico (590

sitios en 42 países)
 Pacientes: 7020 pacientes DM2 ≥18
años con IMC ≤45 con TFG>30 ml7min/1.73m2
con ECV establecida y A1C de 7-10%,
ademas no habien recibido reductores de glicemia al menos en 12 semanas y estaban con un control
metabólico con una glicosilada entre 7 y 10%
 Intervención: empaglifozina 10 o 25 mg VO al día
 Comparación: placebo
  Outcome primario compuesto:
 Muerte de causa cardiovascular
 IAM no fatal
 ACV no fatal
 Tiempo de seguimiento medio: 3.1 años

DIAPOSITIVA 37

RESULTADOS DEL ESTU DIO

Nos muestra el primer outcome que esta dado
por tres puntos (ACV no fatal, IAM no fatal y
Muerte de causa cardiovascular) en los que
podemos ver que el Hazard ratio es de 0,86, esto
quiere decir que los pacientes que estaban
utilizando empaglifozina tuvieron 14% menos de
riesgo de presentar este outcome primario
respecto a los pacientes que recibieron
placebo, cuando se fueron analizar cada uno
de los ptos de outcome primario compuesto,
vieron que las muertes por causas
cardiovasculares tenían un Hazard ratio de 0,62,
quiere decir que los pacientes que usaron empaglifozina tuvieron un 38% menos de riesgo de presentar una
muerte de causa cardiovascular que los pacientes que recibieron placebo.

Respecto a la mortalidad por cualquier causa, los pacientes que usaron empaglifozina tuvieron un 32% menos
de riesgo que los pacientes que usaron placebo.

Respecto a la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC), los pacientes que utilizaron empaglifozina tuvieron
un 35% menos de riesgo que los pacientes que usaron placebo.

Entonces estos outcome que nos mencionó hay un p que es estadísticamente significativo y todos no pasan por
la línea de no efecto por lo tanto son outcome que son estadísticamente significativos ya sea el compuesto,
como mortalidad de causa cardiovascular, hospitalizaciones por IC y mortalidad por cualquier cusa.
DIAPOSITIVA 38

RAMS

Podemos ver los EA que se presentaron tanto en pacientes que utilizaron el placebo como pacientes que usaron
empaglifozina en dosis de 10 y 25 mg. Podemos ver que en pacientes de sexo femenino, una mayor cantidad
de ellos (492) vs 265 pacientes que usaron placebo tuvieron infecciones consistentes con infecciones del tracto
urinario. Respecto a eventos consistentes con infecciones genitales, vemos que tanto hombres como mujeres
tuvieron una mayor cantidad de eventos respecto a los pacientes que usaron placebo, respecto a la injuria
como la falla renal vemos que los pacientes que usaron empaglifozina (dosis de 10 y 25 mg) tuvieron mayor
cantidad de eventos respecto a los pacientes que usaron placebo
DIAPOSITIVA 39

CONCLUSIONES
 Pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares que recibieron empagliflozina
tuvieron una tasa más baja de complicaciones cardiovasculares y muerte por cualquier causa,
comparado con placebo

DIAPOSITIVA 40

ESTUDIO CANAFLIFOZINA

 RCT multicéntrico (66 en 30 países), ciego, 2

trials hermanos (CANVAS y CANVAS-R)
 Pacientes: 10.142 participantes diabéticos
con alto RCV (4330 en CANVAS y 5812 en
CANVAS-R)
 Intervención: canagliflozina 300mg, 100mg
 Comparación: placebo
 Outcome primario compuesto:
 Muerte de causa cardiovascular
 IAM no fatal
 ACV no fatal

DIAPOSITIVA 41

En la tabla se
muestran las
características
basales de los
pacientes que
integraron el
estudio
CANVAS, se
puede ver que
tanto los
pacientes que
usaron
canaglifozina
como los
pacientes que
usaron placebo
eran bastantes
similares entre
los dos grupos,
esto quiere
decir que son
basalmente
comparables ambos grupos, lo que quiere decir que es un buen estudio como todos los que se publican en
New England

DIAPOSITIVA 42

Se muestran los resultados que están medidos en Hazard Ratio que es una medida de sobrevida, en el outcome
primario que es muerte por enfermedad cardiovascular, infarto miocárdico no fatal, y accidente
cerebrovascular no fatal, el grupo que usó canaglifozina que eran 5795 pacientes se redujo en 26,9 de ellos
pacientes vs en el grupo que usó placebo que se redujo en 31 pacientes de 4347, esto arroja un Hazard Ratio
de 0.86 que corresponde a un 14% de la reducción del riesgo de tener este outcome primario, lo anterior es
estadísticamente significativo porque no pasa por la línea del efecto que es el 1 en este caso.

Respecto a las hospitalizaciones por causa cardiaca tenemos que hay una reducción del 33% del riesgo en
pacientes que usaron canaglifozina vs los que usaron placebo.

En relación a la muerte de causa cardiovacular o hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca hay una
reducción del 22% en pacientes que usaron canaglifozina

Con respecto a la progresión de la albuminuria y la reducción del 40% de la tasa de filtración glomerular,
presencia de necesidad de terapia de reemplazo renal o muerte de causa renal, podemos decir que hay hasta
un 40% de reducción de los resultados en pacientes que usaron canaglifozina cuando se les comparó con el
placebo
DIAPOSITIVA 43

Respecto a los efectos adversos de la canaglifozina que se vieron hubo uno preocupante en el cual se vió un
aumento de las amputaciones en estos pacientes, se llegó a la conclusión que probablemente podría ser por
el efecto hemodinámico que tiene de una hipovolemia que pudiese ser relativa al tener una diuresis osmótica
en los pacientes y también infecciones genitales que se vieron en el estudio con la empaglifozina. En relaciona
a los eventos serios y no serios de interés en este estudio se tiene la diuresis osmótica y la depresión de volumen
que se ve que son mayores y estadísticamente significativos en estos grupos que usan canaglifozina y la
infección micotica genital en mujeres y esto es por la glucosuria

DIAPOSITIVA 44

La conclusión de este estudio:

 En pacientes con DM2 con alto riesgo

cardiovascular tratados con canaglifozina tuvieron
menor riesgo de muerte por causas CV, infarto no
fatal o ACV no fatal que los que recibieron
placebo, pero una mayor tasa de amputaciones
 Además, menor riesgo de hospitalizaciones
por IC y progresión de ERC, TRR o muerte por causa
renal
  Presentaron un mayor riesgo de amputación que fue una cosa llamativa de este estudio, infecciones en
el tracto urinario, infecciones micoticas y la depleción de volumen que podría explicar de cierta forma
el aumento de creatinina en algunos pacientes.

DIAPOSITIVA 45

Este es un gran estudio

multinacional de la vida real con
datos obtenidos de cada país
participante que en general
fueron países europeos salvo
Estados Unidos, respecto a la
disminución de la muerte por
causa de falla cardiaca en
pacientes usuarios de inhibidor
de co-transportador
sodio/glucosa tipo 2 vs otros
tipos de antidabeticos orales.
Eran cerca de 300.000 pacientes
diabéticos nuevos usuarios de
HGO mayores de edad.

La intervención fue de que en

53% usaban canaglifozina. 42%
dapaglizofina y un 5% empaglifozina. El comparador fue otro HGO y el outcomes fue insuficiencia cardiaca y
mortalidad.

DIAPOSITIVA 46

En la tabla se muestran las

características basales en este
estudio de la vida real, se puede ver
que en ambos grupos (pacientes que
eran usuarios de inhibidor de SGLT-2 y
pacientes que se les estaba
comparando otro HGO) tenían
características basales similares.
DIAPOSITIVA 47

En este grafico de resultados se puede

ver que en hospitalizaciones por IC,
hubo un numero de eventos de 961
pacientes lo que genera un Hazard
Ratio de 0.61 que quiere decir que los
pacientes que usaron cualquiera de
estos 3 inhibidores sodio/glucosa tipo 2
tuvieron un 39% de disminución del
riesgo de tener una hospitalización por
IC en el tiempo medido

DIAPOSITIVA 48

Respecto al resultado de muerte por

todas las causas tenemos que el número
de evento fue de 1334 lo que
corresponde a una reducción del riesgo
de 51% en pacientes que usaron
inhibidores del SGLT-2 vs cuando se les
comparaba con otros HGO

DIAPOSITIVA 49

Cuando juntaron las hospitalizaciones por IC

y todas las causas de muerte CV hubo un
numero de eventos de 1983 que traduce una
reducción del 46% del riesgo de sufrir
cualquiera de estas 2 causas de los outcomes
en pacientes que usaron inhibidor de SGLT-2
vs los pacientes que usaron otro HGO
DIAPOSITIVA 50

CONCLUSIONES

 El tratamiento con iSGLT-2 versus otros HGO (hipoglicemiantes orales), se asoció a disminución en el riesgo
de IC de un 39%, muerte por todas las causas en un 51% y de 46% de IC+muerte

 Este efecto de empaglifozina visto en ensayos anteriores puede ser un efecto de clase aplicable a una
amplia población de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en la práctica del mundo real

DIAPOSITIVA 51

ESTUDIO CREDENCE

 Tipo de estudio: (ramdomizado) RCT doble ciego multicéntricoPacientes: DM2 con ERC albuminúrica
TFG entre 30 -90 ml/min/1,73 m2 y albúmina/creatinina= 300-5000 mg/gr, todos tratados con
bloqueadores del SRAA

 Intervención: canaglifozina 100 mg VO al día

 Comparación: placebo

 Outcome primario compuesto:

IRT (diálisis, trasplante o TFG <15 ml/min/1,73 m2 sostenido

Duplicación nivel de creatinina sérica basal

Muerte por causas renales o CV

Este estudio muestra cual es el rol de la canaglifozina en pacientes diabéticos tipo II con nefropatías, en este
estudio los pacientes eran diabéticos con enfermedad crónica albuminurica que, tenían una tasa de filtración
glomerular sobre 30 ml/min, tenían un mau crea alterado, y todos estaban siendo tratados con algún
bloqueador sistema renina- angiotensina – aldosterona. La intervención fue canaglifozina 100 mg vía oral al día,
se comparó con placebo, y el outcome primario de tipo compuesto, estaba dado por la llegada de la
insuficiencia renal terminal, ya fuera como diálisis o un trasplante, o tasa de filtración glomerular menos de 15
ml/min, que vendría siendo una insuficiencia renal crónica en fase de pre diálisis, niveles de creatinina basal y
muerte por causas renales o cardiovasculares.

DIAPOSITIVA 52

La tabla muestra las caracteristicas basales

de los pacientes, en general, son pacientes
que son comparables entre los dos grupos.
DIAPOSITIVA 53

En esta tabla se ve el resultado

del estudio en que se evalua la
eficacia y la seguridad de la
canalifozina comparada al
placebo, y se ve que cuando
se compara el autcome
primario (dado por el doblaje
de la creatinina serica, por la
llegada de la enfermedda
renal en estadio final, por la
muerte por causa renal o
cardiovascular) se ve una
disminución en el riesgo en
pacientes que usaron
canalifozina cuando se les
compara con placebo, un 30%
aprox. con un P que es
estadisticamente significativo.
Cuando se comparan los
outcome secundarios, que
eran muerte cardiovascular u
hospitalización por falla cardiaca, infarto al miocardio o accidente cerebrovascular, enfermedad renal en
estadio final, doblaje en la creatinina sérica o muerte renal hay una disminución del outcome cuando se
compara la canalifozina con el placebo.

Respecto a la seguridad, hubo efectos adversos tanto en amputación como en fracturas, sin embargo, el P no
aparece señalado, y el Hassard Ratio no pasa por la línea recta, por lo que no se podría decir que hay una
diferencia estadísticamente significativa

DIAPOSITIVA 54

Respecto a los gráficos se puede

decir que:

1. El outcome primario
compuestos, que estaba relacionado
con muerte por causa renal o
cardiovascular, llegado al estadio
final de la enfermedad renal crónica
hay una disminución de un 30% del
riesgo de padecer uno de estos
outcome con un P que es
significativamente significativo
cuando se compara la canalifozina
con el placebo.
2. Los outcome renales
específicos hay una disminución de
un 34% del riesgo cuando se compara
la canalifozina vs placebo.
3. En el estadio final de la
enfermedad renal crónica hay una
 disminución de un 32% cuando se compara la canalifozina con el placebo, con un P que es
estadísticamente significativo.
4. Cuando se compara el outcome compuesto de diálisis, trasplante renal o muerte de causa renal hay
una disminución de un 28% (cuando se compara la canalifozina con el placebo), y hay un P que es
estadísticamente significativo.

DIAPOSITIVA 55

Respecto al índice de mau crea, se puede ver que

los pacientes que usaron canalifozina y placebo en
su medida basal eran parecidos (913 para el grupo
de canalifozina y 918 para el grupo de placebo), a
los seis meses de ramdomizacion hubo una caída
considerable para el grupo de los pacientes que
estuvieron en la canalifozina, que fue incluso menor
a 600mg/g cuando se compara con placebo que la
reducción se mantiene en una línea bastante
parecida respecto al basal, además cuando se
compara la tasa de filtración glomerular ambos
grupos comienzan con medidas basales que son
similares, los pacientes con canalifozina tenían una
media de tasa de filtración glomerular de 56 al igual
que los pacientes con placebo. A los meses de
ramdomización la caída de la TFG es menos con
canalifozina cuando se le compara con placebo,
entre los primeros tres meses hay una caída abrupta
de la tasa de TFG dada por el inhibidor SGLT2, pero
este estaría dado por la natriuresis, el efecto de la
glucosuria y la diuresis osmótica que va a generar
una disminución del volumen efectivo circulante
que va a ser transitoria, posteriormente se va a
recuperar esta TFG y la caída será mucho menos
pronunciada en los pacientes que usan inhibidores
SGLT2 vs los pacientes que usaron placebo.

DIAPOSITIVA 56 Y 57

CONCLUSIONES
 En pacientes con diabetes tipo 2 y ERC, el riesgo de IRT y eventos CV es menor en pacientes que usan
canagliflozina cuando se les compara con placebo en un período de 2,62 años

 No existe diferencia significativa en la aparición de complicaciones como amputación por

canaglifozina.

 Estos resultados indican que la canagliflozina puede ser efectiva como opción de tratamiento
cardiovascular y prevención de progresión de ERC en pacientes con DM2 y ERC

 La principal limitación de este estudio es el período de seguimiento

EN SUMA…
 iSGLT2 han demostrado disminuir hospitalizaciones por IC, mortalidad cardiovascular y eventos renales

 Probablemente, resultados clínicos se deban a cambios hemodinámicos y enfocados en las causas o

fallas cardiacas respecto al rol que cumplen estos farmacos como hipoglicemiantes orales.

 Uso del bloqueo de SRRA+iSGLT2 se comprende como una estrategia prometedora para la prevención
de ERC diabética, porque disminuye la tasa de progresión de la enfermedad renal crónica disminuyendo
la tasa de perdida de filtración glomerular a través de los meses, por los efectos hemodinámicos que se
producen por la sinergia del sistema renina- angiotensina, y de los inhibidores SGLT2 a nivel de la presión
intraglomerular.

IMPORTANTE: estos fármacos son pleiotropicos, funcionan a diferentes niveles en el organismo, y sus efectos
hemodinámicos probablemente son los que explican la mayor cantidad de efectos benéficos que ellos
presentan.