Trombocitopenia

Stasi R. How to approach thrombocytopenia. Evidence-Based Aproacches to Cytopenias. Hematology. 2012.

Se define como un conteo por debajo del percentil 2.5% en la distribución del conteo plaquetario.
El valor tradicional 150 x 109 /L como el límite normal mínimo.
Un conteo de 100 a 150 por al menos 6 meses, no nos habla de un contexto de enfermedad; siendo un
mejor corte 100 para identificar una condición patológica.

La relevancia de la trombocitopenia es esencial para la preservación de la integridad de los vasos

sanguíneos, siendo representados como defectos en la hemostasia primaria. Clínicamente la
trombocitopenia significativa se presenta por debajo de los 10 a 20 mil plaquetas, cuando se presentan
los sangrados espontáneos.
Sin embargo, un conteo bajo de plaquetas se puede asociar a sangrados profusos en eventos quirúrgicos
o prevenir el tratamiento de diferentes condiciones; puede también tratarse de una manifestación inicial
de alguna otra alteración o patología.

Establecer la causa de la trombocitopenia suele ser un reto diagnóstico:

- Paciente hospitalizado: puede asociarse a diversas causas, entre ellas en el contexto de una falla
mutliorgánica.
- Paciente ambulatorio: suele ser asintomática.
- Paciente embarazada.
Un abordaje estructurado de la trombocitopenia se integra con datos clínicos que se apoyen de
datos de laboratorio y otros hallazgos.

Mecanismos de la trombocitopenia
- Disminución de la producción: falla de la médula ósea, anemia aplasica, sx mielodisplásico,
quimioterapia
- Aumento en la destrucción: CID, microangiopatias trombóticas.
- Secuestro plaquetario: esplenomegalia congestiva secundaria a hipertensión portal
- Hemodilución: hemorragia masiva, coloides, cristaloides o paquetes globulares.
- Múltiples mecanismos: PTI, Hepatitis C.

Abordaje de la trombocitopenia

Historia clínica y exploración física

Historia familiar de trombocitopenia.
Temporalidad de la trombocitopenia o del sangrado: nuevo/reciente, crónico, repetitivo.
Antecedentes que nos orienten enfermedades autoinmunes, malignidad, embarazo, infecciosas,
medicamentos, vacunas, viajes recientes (malaria, rickettsiosis, dengue).
Recurrente, sintomática, conteo que vuelve a la normalidad en días, ausencia de tto – inducida
por medicamentos. ❔
La EF debe enfocarse en la localización y severidad del riesgo de sangrado / datos de organomegalia o
alteraciones esqueléticas. Sangrado mucocutaneo, sangrado en tejidos blandos o articulaciones,
alteraciones de la coagulación, la presencia de una extremidad isquémica de necrosis cutánea debe
suscitar sospechas de trombocitopenia inducida por heparina.

Laboratorio
1. Frotis sanguíneo
Deben evaluarse las 3 líneas celulares.
Fragmentación (microangiopatia trombótica) o la presencia de blastos (leucemia).

2. Investigaciones adicionales
I. Se debe acompañar de función hepática, renal, tiempos de coagulación, dímero D y
DHL.
II. AMO y BMO deberán realizarse en pacientes que sospechemos el origen primario es
una alteración de la MO.

Trombocitopenia aislada
Se define como el conteo plaquetario bajo en ausencia de anormalidades de las otras líneas celulares, sin
signos, ni síntomas sugerentes de enfermedad sistémica.
Las etiologías más comunes son la PTI y la inducida por medicamentos.
PTI
Aunque es la causa más frecuente de trombocitopenia aislada, se trata de un diagnóstico de exclusión.
Abordaje para PTI de acuerdo al consenso internacional: conteo completo celular y conteo de
reticulocitos,frotis de sangre periférica, medición cuantitativa de Ig, examinación de MI en pacientes
mayores de 60 años, grupo y Rh, prueba de antiglobulina directa, Helicobacter pylori, VIH, VHC.

DITP
El mecanismo de la trombocitopenia inducida por medicamentos se asocia a la creación de anticuerpos
dependientes de fármacos contra epitopos de las glucoproteínas de las plaquetas creadas por su
interacción con los medicamentos. Generalmente se presentan con datos de trombocitopenia moderada a
severa, las cuales dependen del grado de severidad; el decremento del conteo plaquetario ocurre 2.3 días
(en ocasiones horas) después de tomar un medicamento que se ha tomado previamente o 1-3 semanas
después de comenzar con un nuevo medicamento. Cuando se suspende el medicamento generalmente la
trombocitopenia se resuelve a los 5-10 días. En algunas ocasiones la causa de la trombocitopenia no es
un fármaco per se, puede tratarse de alimentos o bebidas, de los más comunes reportados en la literatura
se encuentran las nueves, leche de vaca, jugo de arándanos, agua mineral (quinina) y remedios herbales.
El diagnóstico certero es con la presencia de anticuerpos antiplaqueta dependientes del fármaco
mediante citometria de flujo, pruebas de inmunofluorescencia, ELISA y Western blot.

Trombocitopenia en el paciente hospitalizado

Se ha demostrado trombocitopenia en al menos 1% de los pacientes con una hospitlaización en agudo
<30% de esos pacientes ha presentado datos de sangrado,
En UCI la tombocitopenia se puede encontrar en 8-68% de los casos a su ingreso y 13-44% con
aparición durante su estancia.
Sepsis, CID, fármacos, cirugía de bypass cardiaco.
El DITP en pacientes criticamente enfermos se presenta en 20% de los casos – antibióticos.

HIT
Ocurre en el 0.5-5% de los pacientes tratados con heparina.
Se sospecha en cualquien paciente con terapia con heparina que presente >50% de decremento en el
conteo plaquetario comparado con su conteo inicial o un conteo <100 x 109/L. La trombocitopenia es
generalmente moderada 50-80 x 109/L con un nadie 20, siendo poro frecuente.
Manifestaciones trombosis arterial o venosa, lesiones necróticas en los sitios de aplicación de la
heparina, reacciones sistémicas agudas posterior a la aplicación de heparina.
Suele presentarse tras la exposición a heparina pro 5-10 días; en 30% de los casos se presenta en las
primeras horas de la primera aplicación de heparina. Estos pacientes tienen antecedentes de exposición a
heparina en los 3 meses anteriores, por lo que desarrollaron Abs contra el complejo heparina-PF4. Con
menos frecuencia (en el 10% -15% de los casos), la TIH tiene un inicio tardío, que ocurre varios días
después de que se ha suspendido toda la heparina.
4Ts: Trombocitopenia, trombosis, tiempo y otras causas de trombocitopenia.

En una sospecha clínica alta, se sugiere suspender el tratamiento con heparina, cambio de la
anticoagulación.
Goldstandard es el ensayo de liberación de C-serotonina, inmunoensayo tiene sensibilidad >90% sin
embargo no presentan tanta especificidad. Valor predictivo negativo mayor.

El ensayo de liberación de 14C-serotonina y el ensayo de activación / agregación plaquetaria

inducida por heparina son ensayos funcionales con mayor valor predictivo específico y positivo.
Pueden detectar la activación de las plaquetas, detectando así también anticuerpos dependientes
de heparina clínicamente relevantes en la patogenia de la HIT, particularmente de la clase de
inmunoglobulina G (IgG). Por lo tanto, los ensayos funcionales se vuelven particularmente útiles
en el contexto de un paciente con una sospecha clínica intermedia de TIH con un inmunoensayo H-
PF4 positivo. Un ensayo funcional positivo hace que la HIT sea un diagnóstico más probable.
CID
Es una coagulopatia de consumo secundaria a diferentes enfermedades.
Se caracteriza por la activación de la coagulación intravascular con la formación de trombos
microvasculares, trombocitopenia, depleción de los factores de coagulación, complicaciones de sangrado
variadas y lesión a órgano blanco. Puede presentarse de manera aguda o crónica. La Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) recomienda además clasificar la CID como manifiesta
(sistema hemostático descompensado) o no manifiesta (coagulopatía compensada).

CID aguda se observa en sepsis o choque séptico, posterior a trauma (neurotrauma), qx, complicación
obstétrica (abruptio placetae, embolismo de liquido amniótico y preeclapsia), posterior a una transfusión
ABO incompatible, complic<ción de leucemia promielocítica.
Suele ser severo y lleva a manifestacioens como sangrado mucocutaneo y supuración de sangre de
heridas, daño renal o hepático.
Un score >5 es consistente a CID manifiesta.
CID crónica es más común en tumores sólidos, aneurismas aorticos largos. Semanifiesta con niveles de
fibrinogeno disminuidos, las plaquetas pueden encontrarse moderadamente bajas o normales y el DD
ligeramente elevado.

Trombocitopenia en el paciente cardiopata

Mecanismos de ttrombocitopenia en el paciente con cirugía a corazón abierto.
El bypass cardiopulmonar puede condicionar destrucción plaquetaria, hemodiluci´ón, sepsis, bombeo de
balón intraaortico, purpura posttransfusión. Suele presentarse el pico más bajo en el 2-3 día post qx. Se
observa trombocitopenia grave en 0,1% -2% de los pacientes después de la exposición a inhibidores de
GPIIb / IIIa (p. Ej., Abciximab, tirofiban o eptifibatida) durante la intervención coronaria percutánea. La
peculiaridad de este DITP es su rápida aparición, generalmente unas pocas horas después de la cirugía.
Este fenómeno se ha atribuido a la presencia de Abs naturales contra neoepítopos expuestos por
alteración de la molécula GPIIb / IIIa.25 En casos típicos, la trombocitopenia se resuelve en 10 días. En
unos pocos pacientes se ha descrito un retraso en el desarrollo de trombocitopenia 3-6 días después del
tratamiento con abciximab26. El mecanismo de la trombocitopenia en estos casos es la producción de
Abs contra secuencias peptídicas murinas de abciximab, que reaccionan con otros epítopos diana en
plaquetas recubiertas de abciximab.

HIT es una causa importante en estos pacientes, Ocurre en el 1% -3% de los pacientes que reciben
heparina después de la primera semana posoperatoria27 y en el 10% de los pacientes después de la
implantación del dispositivo de asistencia ventricular.28 Se debe tener extrema precaución en la
interpretación de los ensayos para HIT debido a la alta proporción de falsos positivos. De hecho, en los
primeros 10 días después de la cirugía cardíaca, el 25% -70% de los pacientes desarrollan un
inmunoensayo positivo para heparina-PF4 Abs y el 4% -20% tienen un ensayo de liberación de
serotonina anormal.

Trombocitopenia en el embarazo
<1500 se reporta en 6-15% de las embarazadas, <100 solo se reporta en 1%; entre las causas más
comunes trombocitopenia gestacional 70%, preeclampsia 21% y PTI 3%
PTI: 1-2/1000 embarazos en 1/3 y 2/3 del emb. 1/3 es diagnósticado por primera vez en el embarazo,
con disminución leve de las plaquetas. En mujeres sin antecedentes de PTI, los recuentos de plaquetas
por debajo de 100 × 109 / L al principio del embarazo y que disminuyen a medida que avanza la
gestación son más consistentes con PTI que con GT. La situación se complica si se detecta un recuento
bajo de plaquetas durante el tercer trimestre. Una vez más, no hay límites inferiores claros del recuento
de plaquetas en GT, y hay un rango de recuento de plaquetas "confuso" entre 50 y 70 􏰀 109 / L en el que
el diagnóstico sigue siendo incierto. Siempre que el recuento de plaquetas sea 􏰁 50 􏰀 109 / L en
ausencia de complicaciones obstétricas, el diagnóstico debe ser PTI por defecto.

DIPT
Kam T. Alexander M. Drug-Induced Immune Thrombocytopenia. Journal of Pharmacy Practice. 2014, Vol. 27(5) 430-439
La tombocitopenia inducieda por fármacos incluye la PTI y la PTT; siendo reportado como el
20-25% de las discrasias de la sangre.
Criterios para evaluar la relación causativa de PTI asociada a fármacos:
1. La exposición al fármaco debe preceder a la trombocitopenia y la recuperación
completa de las plaquetas y la respuesta sostenida después de la interrupción del
fármaco.
2. Después de suspender el fármaco sospechoso, se continuaron otros fármacos sin
disminución del recuento de plaquetas o el fármaco sospechoso fue el único fármaco
utilizado antes del inicio de la trombocitopenia.
3. Se excluyen otras causas de trombocitopenia.
4. El nuevo desafío del fármaco (si se hace) da como resultado la reaparición de
trombocitopenia

HIT
Se puede presentar como dos síndromes que son fisiopatologica y clinimamente distintos.
La trombocitopenia más frecuente es la no autoinmune, antes conocido como HIT tipo 1;
puede presentarse en el 10 al 30% de los pacientes.
Se cree que la fisiopatología es la unión directa de la heparina a las plaquetas resultando en
una agregación plaquetaria leve.
El HIT tipo II es menos frecuente, ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes que han
resivido heparina via IV no fraccionada 0-0.8% con bajo peso molecular.
Más común en hepatina bovina.
Oliveira y sus colegas analizaron 2420 pacientes tratados con heparina durante 4 días o más para
identificar predictores de trombocitopenia.10 Los pacientes que desarrollaron trombocitopenia
estuvieron expuestos con mayor frecuencia a HNF IV y tuvieron exposiciones más prolongadas a HNF
en comparación con aquellos sin trombocitopenia.

El riesgo de trmbocitopenia aumenta 4% por cada día extra de uso de heparina. El riesgo aumenta en
pacientes de ortopedia 4.8% y cirugia cardiaca 11% (VER ARTICULO)

La fisiopatología se caracteriza por la creación de anticuerpos del complejo PF4-heparina, El

factor plaquetario 4 es un tetrámero de glicoproteína de quimiocina CXC. Tras la exposición a
UFH, la molécula de UFH envuelve el tetrámero de PF4, alterando su estructura
conformacional. Cuando la UFH y la glucoproteína PF4 están presentes en una proporción
óptima, esta modificación estructural crea un complejo antigénico que finalmente causa la
formación de anticuerpos HIT que se unen al complejo heparina-PF4. Este complejo de
anticuerpos se une a las plaquetas y las activa, que luego liberan más PF4, creando
finalmente más complejos de anticuerpos HIT. Este proceso lleva a la agregación plaquetariay
liberación de sustancias procoagulantes por laactivación de diferentes vias de coagulación,
que finalmente ocasionan en el paciente un estado protrombótico.
La heparina no fraccionada se asocia más a la unión de PF4.
En pacientes con HIT confirmada por serología, se ha asociado que la trombocitopenia se
presenta 5-19 días posterior a la suspensión de la heparina.

La trombosis es una de las consecuencias más severas de HIT, HITT, se presenta en 30-75%
de los pacientes con HIT. 2.4:1
Factores de riesgo para desarrollar trombosis: cirugía ortopédica, nadir de la trombocitopenia,
aumento en los anticuerpos PF4-heparina. Sin emabrgo puede ocurrir en cualquier momento,
incluso previo al declive del conteo plaquetario, puede ocurrir en cualquier zona del lecho
vascular; en pacientes con enfermedad cardiovascular, suele presentarse en predominio
venoso.
HIT puede tener manifestaciones atípicas como lo es la necrosis de la piel, gangrena venosa.

Tratamiento
La meta principal es reducir el riesgo de trombosis y las complicaciones trombóticas,
principalmente en los pacientes con sospecha intermedia o alta de presentar HIT. Se debe
suspender todo tipo de herapinar no fraccionadas, bajo peso molecular y heparina utilizada
para permeabilizar vías. En los pacientes que se considera que tienen> 1% de riesgo de TIH
en los que no se interrumpe la heparina, el recuento de plaquetas debe controlarse cada 2 a 3
días desde los días 4 a 14 o hasta que cese la terapia con heparina. Si bien la interrupción de
los productos con heparina es fundamental en la TIH, la interrupción de la heparina sola sin
terapia adicional todavía deja a los pacientes en riesgo sustancial de complicaciones
trombóticas. Por tanto, el tratamiento terapéutico de HIT / HITT implica anticoagulantes
alternativos distintos de la heparina.

Inhibidores directos de la trombina (DTI)

Se unen de manera directa e inactiban la trombina. Se pueden utilizar a pesar de tener vida
media corta:
1. Argatroban
Es un DTI sintética aceptado para el manejo de trombosis por HIT en pacientes con ICP
cuando la heparina se encuentra contraindicada. Ha demostrado disminuir la mortalidad
asociada a toda causa, amputaciones y trombosis en
pacientes no críticos sin insuficiencia hepática es de 2 mcg / kg / min (sin bolo) con
monitorización del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) 2 a 3 horas después del
inicio y después de cada ajuste de dosis con un rango objetivo de 1,5 a 3 veces el valor inicial
11-13% de los pacientes, disminuyendo trombosis y muerte asociada a trombosis.

En pacientes criticamente enfermos se recomienda la siguiente dosis 0.5 mcg/kg/min con

monitoreo cada 2 horas, ajustando el rango de infusión para mantener TTP 1.5 a 3 veces la
linea de base.

2. Lepirudina
Dosis: bolo de 0,4 mg / kg (bolo máximo de 44 mg) durante 15 a 20 segundos, seguido de una
infusión intravenosa continua de 0,15 mg / kg / h (dosis de infusión inicial máxima de 16,5 mg /
h)
Un aPTT basal debe documentarse y repetirse 2 horas después del inicio. Luego debe
monitorearse cada 4 horas hasta que se logre un estado de equilibrio terapéutico y 2 horas
después de cada ajuste de dosis, con un rango terapéutico objetivo de 1,5 a 2,5 veces el
aPTT basal.
Su efecto adverso más importante, es la anafilaxia está relacionada con el desarrollo de
anticuerpos IgG antilepirudina y el riesgo de anafilaxia aumenta en pacientes reexpuestos a la
lepirudina.

3. Bivalirdudina
Su uso esta indicado en procedimientos cardiacos en los que no se puede utilizar heparina, la dosis
aprobada por PCI de 0,75 mg / kg en bolo antes del procedimiento, seguida de una infusión intravenosa
de 1,75 mg / kg / h continuando durante y 4 horas después del procedimiento.

Inhibidores del factor Xa

Fondaparinux
Tiene semejanza estructural a la heparina, sin embargo no presenta reactividad a los anticuerpos.
Ha sido asociado al desarrollo de HIT
El fondaparinux se administra como una inyección subcutánea diaria. Cuando se utiliza en pacientes con
TIH o para trombosis en pacientes con antecedentes de TIH, la dosis recomendada es de 5 mg para
pacientes <50 kg, 7,5 mg para pacientes de 50 a 100 kg y 10 mg para pacientes> 100 kg. Cuando se
utiliza para la profilaxis de la TVP en pacientes con antecedentes de TIH, la dosis es de 2,5 mg por vía
subcutánea al día.

Antagonistas de la vitamina K
Warfarina no se debe iniciar en pacientes con sospecha de HIT
Causa un declibe de la proteina C y S, empreorado el estado de hipercoagulabilidad.
En caso de tener antecedente de una terapia crónica, se debe reiniciar cuando el conteo de plt sea >150
con una dosis de 5 mg al día. Además, es importante tener en cuenta que cuando se inicia, la warfarina
debe continuar durante al menos un solapamiento de 4 a 5 días con el anticoagulante sin heparina
utilizado para tratar la TIH. Los DTI, en particular el argatroban, pueden interactuar con el INR,
provocando que se eleve falsamente. No es infrecuente que los INR superen los 5 sin que los pacientes
experimenten una hemorragia importante. Por lo tanto, la terapia con DTI no debe interrumpirse hasta
que la lectura de INR sea> 4.0 para asegurar niveles terapéuticos de warfarina después de la interrupción
de DTI.

Los epítopos diana están típicamente en los complejos GPIIb / IIIa o Ib / V / IX.
Una vez que el fármaco sensibilizante se introduce en el organismo, el fármaco se une a las
glicoproteínas de la superficie de las plaquetas y provoca cambios conformacionales que aumentan la
afinidad de los anticuerpos por las glicoproteínas de la membrana plaquetaria. El resultado final es un
conglomerado estrecho de fármaco entre las plaquetas y el anticuerpo.

Cooper N. Ghanima W. Inmune Thrombocytopenia. n

engl j med 381;10 nejm.org September 5, 2019
La incidencia de PTI varia de 2 a 4 casos por 100,000 personas al año, presentando dos
picos: 1) 20 y 30 años de edad con predominio en mujeres.
2) Después de los 60 años sin predominio de sexo, en estos casos se desarrolla una
condición crónica en el 70% de los pacientes.
La fisiopatología sigue siendo compleja
El concepto tradicional es que las plaquetas recubiertas de anticuerpos se destruyen
prematuramente en el bazo, el hígado o ambos a través de la interacción con los receptores
Fcγ.7 Los autoanticuerpos también pueden inducir la desialilación o la mediación del
complemento a destruir plaquetas asi como inhibir la función de los megacariocitos.
Los anticuerpos antiplaqueta no se detectan en el 50% de los casos.
También se han estudiado anormalidades de las céluals T incluyendo el sesgo de las células
T colaboradoras (Th) hacia un fenotipo T colaborador tipo 1 (Th1) y T colaborador tipo 17
(Th17) 11 y una reducción en el número y la función de las células T reguladoras, 8,12 lo
que podría impulsar la autoinmunidad proceso.

El frotis sanguieo muestra un numnero reducido de plaquetas sin otras anormalidades como
lo son esquiocitos o cambios displasicos.
El AMO y BMO se realiza en esos pacientes con anormalidades hematológicas asociadas o
en aquellos que no hay respuesta adecuada al tratamiento.

Tratamiento
Manejo en sangrado activo