SECRECIÓN

BILIAR
FUNCIONES DE LA BILIS SECRECIÓN BILIAR
Como secreción digestiva Dependiente de Ac. Biliares o Hepatocítica
Emulsificación de Lípidos: Absorción de lípidos •ácidos biliares •fosfolípidos •colesterol •pigmentos
dietéticos biliares
Absorción de vitaminas liposolubles: A, D, E, K
Independiente de Ac. Biliares o canalicular
Neutralización de ácidos
•agua
Excreción de productos metabólicos terminales •electrolitos, Na+, K+, Cl-, HCO3-
Colesterol, Sales biliares, Bilirrubina excreción de
fármacos, esteroides, prostaglandinas

PORFIRINAS… ¿QUÉ SON?

Las porfirinas son los compuestos cíclicos que se forman por el enlace
de cuatro anillos pirrol mediante puentes de metino (——HC—) .
Una propiedad típica de las porfirinas es la formación de complejos con
iones metálicos unidos al átomo de nitrógeno de los anillos de pirrol.
Los ejemplos son porfirinas de hierro como el hem de la hemoglobina, y
la porfirina que contiene magnesio, clorofila, el pigmento fotosintético
de los vegetales.
Las proteínas que contienen hem (hemoproteinas) están ampliamente
distribuidas en la Naturaleza.
Las porfirinas que se encuentran en la Naturaleza, son compuestos en
los cuales los ocho átomos de hidrógeno numerados en el núcleo de
porfirina se sustituyen por diversas cadenas laterales. Como un medio
simple de mostrar estas sustituciones, Fischer propuso una forma de
abreviar; se omiten los puentes de metileno y los anillos de pirrol se
muestran con las ocho posiciones sustituyentes numeradas.

PORFIRINA + IONES METÁLICOS EN EL N DEL PIRROL

PORFIRINA + Mg = CLOROFILA
PORFIRINA + Fe = HEM DE LA HEMOGLOBINA

Las porfirinas tienen color y muestran fluorescencia

Los diversos porfirinogenos son incoloros, mientras que todas las diversas porfirinas son de color.
En el estudio de porfirinas o de derivados de porfirina, el espectro de absorción característico que cada uno
muestra tiene gran valor.

1
BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
Cuando las porfirinas son disueltas en ácidos minerales fuertes o en solventes orgánicos se iluminan mediante
luz ultravioleta y emiten una fuerte fluorescencia de color rojo, la cual es tan característica que suele usarse
para detectar pequeñas cantidades de porfirinas libres.

Esta fluorescencia se debe a la presencia de los dobles enlaces que unen los anillos pirrol en las porfirinas. Sin
embargo estos dobles enlaces no se encuentran en los porfirinógenos, por eso no tienen color ni fluorescencia.
Una interesante posible aplicación de las propiedades fotodinámicas de las porfirinas es en el tratamiento de
ciertos tipos de cáncer, procedimiento llamado fototerapia de cáncer. Los tumores a menudo captan más
porfirinas que los tejidos normales. De esta manera, se administran hematoporfirina u otros compuestos
vinculados a un paciente que tiene un tumor apropiado; a continuación se expone el tumor a un láser de argon,
el cual excita las porfirinas y con ello suscita efectos citotóxicos

La
espectrofotometría se usa para efectuar pruebas para porfirinas y sus
precursores
Las coproporfirinas y las uroporfirinas despiertan interés clínico porque se excretan en cantidades
aumentadas en las porfirias. Estos compuestos, cuando están presentes en orina o heces, pueden separarse
uno de otro por medio de extracción con mezclas solventes apropiadas. A continuación es posible identificarlos
y cuantificarlos con métodos espectrofotométricos. El ALA y el PBG también pueden medirse en la orina
mediante pruebas colorimétricas apropiadas.

Ejemplos de algunas hemoproteína

PROTEÍNA FUNCIÓN
Transporte de oxígeno y buffer
Hemoglobina sanguíneo
Almacenamiento de oxígeno en el
Mioglobina músculo

Transporte electrónico mitocondrial,

Citocromo C apòptosis
Hidroxilación de xenobióticos
Citocromo P450
Descomposición del H202
Catalasa
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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
 Síntesis de oxido nitrico
Óxido Nítrico Sintasa

…¿CÓMO SE SINTETIZA EL HEM?..

El hem se sintetiza a partir de succinIL-coa y glicina
El hem se sintetiza en células vivas por medio de una vía. Los dos materiales iniciales son la succinil-CoA,
derivada del ciclo del Ciclo de Krebbs, y el aminoácido glicina. En esta reacción también se requiere fosfato de
piridoxal para “activar” a la glicina.
Se activa la glicina con el fosfato piridoxal. Se condensa el SUCCINIL-COA y la GLICINA, dando como resultado el
ácido α-amino-β-cetoadipico.
Este se decarboxila rápidamente, catalizado por la ALA sintasa (es la enzima reguladora de este proceso), para
formar δ-AMINOLEVULINATO (ALA) Esta síntesis ocurre en la mitocondria.
Luego en el citosol la enzima ALA deshidratasa cumple su papel.-Esta enzima contiene zinc, y es
sensible a la inhibición por plomo. Entonces, condensa dos moléculas de ALA para formar dos moléculas de
agua y una de PORFOBILINOGENO (PBG)
Se condensan cuatro moléculas de PBG y forman un TETRAPIRROL CICLICO, que es una porfirina.
Estas cuatro moléculas se condensan de una manera de cabeza a cola para formar un tetrapirrol lineal, el
HIDROXIMETILBILANO (HMB). Esta reacción está catalizada por la uroporfirinogeno I sintasa, también denominada
PBG desaminasa o HMB sintasa.
El HMB se cicliza de manera espontánea para formar UROPORFIRINOGENO I, o la acción de la uroporfirinógeno III
sintasa lo convierte en UROPORFIRINOGENO III
El UROPORFIRINÓGENO III se convierte en COPROPORFIRINOGENO III por descarboxilación de todos los grupos acetato
(A), que los cambia a sustituyentes metilo (M). La reacción es catalizada por la uroporfirinogeno
descarboxilasa, que también puede convertir el uroporfirinógeno I en coproporfirinógeno I .
El COPROPORFIRINÓGENO III a continuación entra en las mitocondrias, donde es convertido en PROTOPORFIRINOGENO
III y después en PROTOPORFIRINA III.
Esta conversión comprende varios pasos; La enzima mitocondrial coproporfirinogeno oxidasa solo puede
actuar sobre el COPROPORFIRINÓGENO III lo cual explicaría por qué las PROTOPORFIRINAS TIPO I por lo general no se
encuentran en la naturaleza.
Esta enzima cataliza la descarboxilación y oxidación de dos cadenas laterales propiónicas para formar
PROTOPORFIRINÓGENO.
La oxidación del PROTOPORFIRINÓGENO hacia PROTOPORFIRINA es catalizada por otra enzima mitocondrial, la
protoporfirinogeno oxidasa, que necesita oxígeno molecular en el hígado de mamíferos.
El paso final en la síntesis del HEM comprende la incorporación de hierro ferroso hacia PROTOPORFIRINA en una
reacción catalizada por la ferroquelatasa (hem sintasa), otra enzima mitocondrial.

Los porfirinogenos (porfirinas reducidas) son los intermediarios reales en la biosíntesis de la protoporfirina y
del hem, y no la porfirinas.

Las últimas tres enzimas en la vía y la ALA sintasa están localizadas en la mitocondria, mientras que las otras enzimas son
citosólicas. Por eso el hem se biosintetiza en casi todas las células de mamíferos, a excepción de las que no tienen
mitocondria, como los eritrocitos maduros. Con todo, alrededor de 85% del hem se sintetiza en células
precursoras eritroides en la medula ósea y la mayor parte del resto en hepatocitos.

Regulación de la biosíntesis hepática de hem

La ALA sintasa se encuentra en formas tanto hepática (ALAS1) como eritroide (ALAS2).
La reacción limitante en la síntesis del hem en el hígado es la catalizada por ALAS1, una enzima reguladora.
((Esta acción limitante sería entonces la síntesis de ALA; segunda reacción del proceso))

El hem actúa como un regulador negativo de la síntesis de ALAS1, porque actúa mediante una molécula
aporrepresora. Esto significa que dicha molécula interacciona con un represor, y permite que este se una al
operador y regule la expresión de un gen.
En ausencia de hem se aumenta la síntesis de ALAS1. Para que la enzima pueda sintetizar hem, porque no hay
y se necesita.
En presencia de hem, no es necesario que este se sintetice, por ende la síntesis de ALAS1 se ve disminuida.
El hem también actúa como regulador al nivel de la traducción de la enzima (haciendo que se traduzca o no,) y
su transferencia desde el citosol hacia la mitocondria.
En circunstancias normales, el índice de recambio de ALAS1 en hígado de rata es rápido (vida media de
aproximadamente 1 h), característica común de una enzima que cataliza una reacción limitante.

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
 APLICACIÓN CLÍNICA

Las porfirias son trastornos genéticos del metabolismo del

hem
Las porfirias son un grupo de trastornos debidos a anormalidades de la vía de biosíntesis del hem; son
genéticos o adquiridos
Asimismo, la fotosensibilidad (que favorece actividades nocturnas) y la desfiguración grave mostrada
por algunas víctimas de porfiria eritropoyética congénita han llevado a sugerir que estos individuos quizá hayan
sido los prototipos de los denominados “hombres lobo”. No se ha presentado evidencia para apoyar esta
noción.

La bioquímica fundamenta las causas, los diagnósticos y los

tratamientos de las porfirias
Las porfirias son causadas por depresiones en la actividad de las últimas seis enzimas de la síntesis de hem ;
uroporfirinogeno I sintasa, uroporfirinogeno III sintasa, uroporfirinogeno Descarboxilasa, coproporfirinogeno
oxidasa, protoporfirinogeno oxidasa y Ferroquelatasa

Los sujetos con actividades bajas de la enzima 1 (ALAS2) presentan anemia, no Porfiria.
Los pacientes con actividad baja de la enzima 2 (ALA deshidratasa) tienen porfiria con deficiencia de ALA
deshidratasa, que es muy rara.

¿Por qué tipos específicos de porfiria afectan a ciertos órganos de manera más notoria que a otros? Una
respuesta parcial es que las concentraciones de metabolitos que suscitan daño (p. ej., ALA, PBG, porfirinas
específicas o falta de hem) pueden variar de modo notorio en diferentes órganos o células dependiendo
de las actividades que difieren de sus enzimas formadoras de hem.

Inducción del ALAS1 y del citocromo P450; y las

consecuencias en pacientes con Porfiria.
Muchos fármacos administrados a seres humanos, como los barbitúricos (que se usan como anestesia) y la
griseofulvina (se usa para tratar las infecciones de la piel como la sarna, el pie de atleta y la tiña; y las
infecciones fúngicas del cuero cabelludo, las uñas de las manos y de los pies), pueden dar por resultado un
incremento notorio de ALAS1.
Para metabolizar estos medicamentos se debe recurrir a un sistema en el hígado que utiliza el citocromo P450
que es una hemoproteína. Durante su metabolismo, el citocromo P450 utiliza el hem que hay, por eso disminuye
la concentración intracelular de hem. Este último evento origina una desrepresión (induce) de ALAS1, que
incrementa la síntesis de hem para compensar la actividad del citocromo P450 y así satisfacer las necesidades
de las células.
A GRANDES RASGOS, LO QUE HACEN ESTOS FÁRMACOS ES INDUCIR EL CITOCROMO P450, QUE UTILIZA EL HEM
DISPONIBLE, LO QUE PROVOCA QUE DEBA INDUCIRSE A LA ALAS1 PARA QUE SINTETICE MAS HEM.

Pero en pacientes con porfiria la administración de estos fármacos que ocasionan inducción del citocromo
P450 (los llamados inductores microsomicos) puede provocar ataques de Porfiria. Esto ocurre debido a que las
actividades incrementadas de ALAS1 producen cifras aumentadas de precursores en potencia perjudiciales
antes del bloqueo metabólico.
Por eso se debe tener consideración en estos pacientes a la hora de la anestesia, y de tratar las infecciones de
la piel con griseofulvina.
La administración de glucosa y de hematina (una forma oxidada de hem), pueden evitar la desrepresión
(inducción) de ALAS1 mediada por fármacos en el hígado. Es por eso que algunos casos de Porfirio son
tratados con hematina.

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
 EL CATABOLISMO DEL HEM PRODUCE BILIRRUBINA
La vida media de un eritrocito es de 120 días. En condiciones normales en el adulto humano, se destruyen
1-2 x 108 eritrocitos por hora, cada día 200 mil millones. De este modo, en un día, un ser humano de 70 Kg.
recambia cerca de 6 g de hemoglobina al día.
Cuando la hemoglobina se destruye en el cuerpo, la globina se degrada hacia los aminoácidos que la
constituyen, que se vuelven a emplear, y el hierro del hem entra al fondo común de hierro, también para que se
vuelva a usar. La porción porfirina libre de hierro del hem también se degrada, principalmente en las células
reticuloendoteliales del hígado, el bazo y la médula ósea.

El catabolismo del hem a partir de todas las proteínas se lleva a cabo mediante un complejo enzimático
llamado hem oxigenasa, que es inducible por sustrato.
Cuando el hem llega a ese sistema, el hierro se ha oxidado hacia la forma ferrica, lo que constituye la hemina.
La hemina se reduce a hem con NADPH (pasa de Fe3+ a Fe2+)
Luego con la ayuda de más NADPH, se añade oxígeno al puente de α-metino entre los pirroles I y II de la
porfirina. El hierro ferroso se oxida de nuevo hacia la forma férrica (pasa de Fe 2+ a Fe 3+ nuevamente)

Con la adición de oxígeno, nuevamente, se libera ion ferrico, y se produce monoxido de carbono. Al dividirse
el anillo tetra pirrol, también se libera una cantidad equimolar de biliverdina, el precursor de la bilirrubina.

Ahí es cuando actúa la biliverdina reductasa, que reduce el puente de metino entre los pirroles III y IV hacia un
grupo metileno para producir bilirrubina, un pigmento de color amarillo. Esta enzima actúa en mamíferos, sin
embargo en aves y anfibios se excreta la biliverdina IX de color verde.

Se estima que 1 g de hemoglobina da

35 mg de bilirrubina.
En humanos adultos cada día se forman
alrededor de 250 a 350 mg de bilirrubina,
derivada de la hemoglobina, de la
eritropoyesis ineficaz y de varias otras
proteínas hem, como el citocromo P450.
La conversión química de hem en
bilirrubina por las células
reticuloendoteliales puede observarse in
vivo en la evolución de los hematomas;
el color púrpura del hem que posee
primeramente, se convierte con lentitud
en el pigmento amarillo de la bilirrubina.

Luego la albúmina plasmática va a

transportar la bilirrubina producida en
tejidos periféricos, tales como el bazo (en células reticuloendotelilaes), hacia el hígado
. El metabolismo adicional de la bilirrubina sucede principalmente en el hígado. Se divide en tres procesos:
1) captación de bilirrubina por las células parenquimatosas del hígado, 2) conjugación de bilirrubina con
glucuronato en el retículo endoplásmico y 3) secreción de bilirrubina conjugada hacia la bilis.

Cada uno de estos procesos se considerará por separado

1. El hígado capta la bilirrubina

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
La bilirrubina sólo es un poco hidrosoluble en agua, pero la unión no covalente a albúmina incrementa su
solubilidad en el plasma. Cada molécula de albúmina parece tener un sitio de alta afinidad y uno de baja afinidad
por bilirrubina. En 100 ml de plasma, cerca de 25 mg de bilirrubina pueden estar estrechamente unidos a
albúmina en su sitio de afinidad alta. La bilirrubina que excede esta cantidad sólo puede unirse de manera laxa
y, así, se puede desprender y difundir con facilidad hacia los tejidos.
Varios compuestos, como los antibióticos y otros fármacos, compiten con la bilirrubina por el sitio de alta
afinidad en la albúmina. Así, estos compuestos pueden desplazar a la bilirrubina desde la albúmina, y tienen
efectos clínicos importantes.

En el hígado, la bilirrubina se separa de la albúmina y es captada en la superficie sinusoidal de los hepatocitos

(Espacio de Dissé) por medio de un sistema saturable mediado por acarreador.
Este sistema de transporte facilitado tiene capacidad muy grande, por lo que no parece ser limitante en el
metabolismo de la bilirrubina. Permite el equilibrio de bilirrubina a través de la membrana sinusoidal del
hepatocito, por lo que la captación neta de bilirrubina dependerá de la eliminación de esta última por medio de
vías metabólicas subsiguientes.
Entonces, la bilirrubina se une a une transportador, que la introduce en el hepatocito por difusión facilitada.
Una vez que la bilirrubina entra en los hepatocitos, debe unirse a ciertas proteínas citosólicas que la ayudarán a
mantenerla solubilizada antes de que la conjugación se produzca, la ligandina (de la familia de las glutatión
S-transferasas) o la proteína Y. A su vez, estas proteínas impiden su reflujo al plasma sanguíneo y la transportan
al retículo endoplásmico¸ donde se ubica la próxima enzima que va a conjugar a la bilirrubina.

2. La bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico en el hígado

La bilirrubina es no polar y persistiría en las células (p. ej., unida a lípidos) si no se hiciera hidrosoluble.
Los hepatocitos le añaden ácido glucurónico a la bilirrubina, convirtiéndola así en una forma polar que puede
ser excretada con mayor facilidad en la bilis.
Este proceso se llama conjugación, y puede emplear otras moléculas polares que no son ácido glucurónico (p.
ej., sulfato). Muchas hormonas y medicamentos esteroides también se convierten en derivados hidrosolubles por
medio de conjugación en preparación para excreción.

La conjugación de bilirrubina es catalizada por una

glucuronosiltransferasa específica. Esa enzima se
localiza en el retículo endoplásmico y va a utilizar
ácido UDP-glucurónico como donador de glucuronosilo,
Esta sustancia debe obtenerse primero a partir de la
conversión de UDP-glucosa en Ácido UDP-glucurónico,
a través de la enzima UDP-glucosa deshidrogenasa.

Luego de obtenido el Ácido UDP –glucorónico, éste se

une con la bilirrubina no conjugada; la
UDP-glucuronosiltransferasa actúa y se obtiene
Monoglucurónido de bilirrubina.
El monoglucurónido de bilirrubina es un intermediario, y
después se convierte en el diglucuronido, nuevamente
por la acción de la UDP-glucuronosiltransferasa,
utilizando otro Ácido UDP-glucurónico como donador de
glucuronosilo .

Casi toda la bilirrubina que se excreta en la bilis de

mamíferos está en la forma de diglucurónido de
bilirrubina. Aun así, cuando conjugados de bilirrubina existen de modo anormal en el plasma de seres humanos
(p. ej., en la ictericia obstructiva), son predominantemente monoglucuronidos. Diversos fármacos útiles en
clínica son capaces de inducir la actividad de la bilirrubina-UGT, entre ellos el fenobarbital. En la exposición, más
adelante, respecto a trastornos hereditarios de la conjugación de la bilirrubina se presenta más información sobre
la glucuronosilación.

3.La bilirrubina se excreta hacia la bilis

La bilirrubina conjugada se secreta hacia la bilis por medio de un mecanismo de transporte activo, a través de
una ATPasa, que probablemente es limitante para todo el proceso del metabolismo hepático de la bilirrubina.

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
La proteína involucrada es la MRP-2 (una proteína parecida a la de resistencia a múltiples fármacos 2), también
llamada transportador de anión orgánico multiespecífico (MOAT). Es un miembro de la familia de los
transportadores de casete de unión a ATP

La MRP-2 se localiza en el extremo apical del hepatocito, es decir, donde se localiza la membrana plasmática
de la membrana de los canalìculos biliares, por lo que la bilirrubina conjugada debe transportarse hacia allí. Por
la acción de la bomba ATPasa, entra a los canalículos biliares, para luego pasar luego a la vesícula biliar.

El transporte hepático de bilirrubina conjugada hacia la bilis es inducible por los fármacos que tienen la
capacidad de inducir la conjugación de bilirrubina. De esta manera, los sistemas de conjugación y excreción para
bilirrubina se comportan como una unidad funcional coordinada.

Las bacterias intestinales reducen la bilirrubina conjugada hacia urobilinógeno

A medida que la bilirrubina conjugada llega al íleon terminal y al intestino grueso, enzimas bacterianas
específicas (β-glucuronidasas) eliminan los glucurónidos, y luego la flora fecal reduce el pigmento hacia un
grupo de compuestos tetrapirrólicos incoloros llamados urobilinogenos.
En el íleon terminal y el intestino grueso, una pequeña fracción de los urobilinógenos (del 10 al 20%) se resorbe
y se vuelve a excretar por medio del hígado para constituir el ciclo enterohepático del urobilinógeno. En
condiciones anormales, en especial cuando se forma pigmento biliar excesivo o la enfermedad hepática interfiere
con este ciclo intrahepático.

En circunstancias normales, la mayor parte (80 a 90%) de los urobilinógenos incoloros formados en el colon por
la flora fecal se oxida formando estercobilinógeno. La oxidación de este último conduce luego a la formación
de estercobilina, que se excreta en las heces y es responsable de su color. El oscurecimiento de las heces
expuestas al aire se debe a la oxidación de urobilinógenos residuales hacia urobilinas. Normalmente se excreta
de 40 a 280mg al día.
El urobilinógeno también puede excretarse en la orina; se convierte en urobilina y luego se excretan de 0 a 4 mg
por día.

APLICACIÓN CLÍNICA

La hiperbilirrubinemia origina Ictericia

Cuando la bilirrubina en sangre excede 1 mg/dl (17.1 mmol/L),existe hiperbilirrubinemia, la cual puede deberse
a:
1. la producción de más bilirrubina de la que el hígado normal puede excretar

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
 2. a un hígado dañado que no puede excretar la bilirrubina que se produce en cantidades normales
3. la obstrucción de los conductos excretores del hígado que impide la excreción de bilirrubina, cuando no
hay daño hepático.
En todas estas situaciones, se acumula bilirrubina en sangre, y cuando alcanza una cierta concentración
(alrededor
de 2 a 2.5 mg/dl) se difunde hacia los tejidos, que entonces adoptan un color amarillo. Ese estado recibe el
nombre de Ictericia.

Prueba de Erlich, y tipos de bilirrubina/hiperbilirrubinemia

El primer método para valorar de modo cuantitativo el contenido de bilirrubina del suero fue ideado por Van den
Bergh, mediante la aplicación de la prueba de Ehrlich para bilirrubina en la orina.
Se debe producir un acoplamiento entre el reactivo diazo de Erlich y la bilirrubina que produce un compuesto
púrpura-rojizo.
Pero ambas sustancias, reactivo y bilirrubina, debían ser solubles en el mismo solvente. Para eso se utilizó
metanol.

Sin embargo, el señor omitió el metanol en una ocasión. Y para su sorpresa, no fue necesario; la reacción no lo
necesitó y el compuesto se volvió rojizo “directamente”, sin la necesidad de estar disuelto en metanol. Así, esta
forma de bilirrubina que reaccionaría sin la adición de metanol se llamó“de reacción directa”. Después se
encontró que esta misma reacción directa también sucedía en suero de individuos con ictericia debida a
obstrucción biliar.

Por otro lado, aún fue necesario añadir metanol para detectar la bilirrubina en el suero normal, y también para
detectar la bilirrubina que se produjo en exceso en pacientes con ictericia hemolítica en los cuales no se halló
evidencia de obstrucción. Ese tipo de bilirrubina, la normal y la de pacientes con ictericia hemolítica, se le aplicó
el término de “de reacción indirecta”
Después se descubrió que la bilirrubina indirecta es la bilirrubina que no está aún conjugada, la bilirrubina libre.
Esta bilirrubina se produjo originalmente por la desintegración de porfirinas hem, y no fue conjugada con el ácido
glucurónico. Esta bilirrubina no era hidrosoluble(recordar que se necesitaba la albúmina para que entrara al
hígado), por eso requiere metanol para iniciar el acoplamiento con el reactivo diazo.

Y la bilirrubina conjugada, al ya ser hidrosoluble, puede reaccionar de manera directa con el reactivo diazo, de
modo que la “bilirrubina directa” de van den Bergh en realidad es un conjugado de bilirrubina (glucurónido de
bilirrubina).

Dependiendo del tipo de bilirrubina presente en el plasma —es decir, conjugada o no conjugada—, la
hiperbilirrubinemia se clasifica como hiperbilirrubinemia por retención, debida a producción excesiva, o
hiperbilirrubinemia por regurgitación, debida a reflujo hacia el torrente sanguíneo por obstrucción biliar.

La bilirrubina no conjugada es la única que puede atravesar la barrera hematoencefálica, debido a que es
hidrosoluble. Entonces es la que causa la encefalopatía debido a hiperbilirrubinemia.
Sin embargo la conjugada, al ser hidrosoluble, es la única que puede aparecer en la orina. Entonces si hay
hiperbilirrubinemia en la orina, es ocasionada por la conjugada, la “indirecta”
En consecuencia, la ictericia colurica (coluria es la presencia de pigmentos biliares en la orina) sólo sucede en la
hiperbilirrubinemia por regurgitación, y la ictericia acolurica únicamente ocurre en presencia de un exceso de
bilirrubina no conjugada

EN RESUMEN:
LA BILIRRUBINA CONJUGADA ES HIDROSOLUBLE, POR ENDE REACCIONA DIRECTAMENTE SIN NECESIDAD DE AÑADIR METANOL. ENTONCES
ES LA “BILIRRUBINA DIRECTA”. POR SU HIDROSOLUBILIDAD, ES LA ÚNICA QUE PUEDE APARECER EN LA ORINA Y SOLO SUCEDE EN
HIPERBILIRRUNEMIA POR REGURGITACIÓN. DICHA ALTERACIÓN OCURRE POR UNA OBSTRUCCIÓN BILIAR, COMO NO PUEDEN PASAR POR
LOS CONDUCTOS BILIARES, SE REGURGITAN AL TORRENTE SANGUÍNEO.

LA BILIRRUBINA NO CONJUGADA, NO ES HIDROSOLUBLE, POR LO QUE REACCIONA INDIRECTAMENTE CON LA AYUDA DEL METANOL.
ENTONCES ES LA “BILIRRUBINA INDIRECTA”. POR SU HIDROFOBICIDAD NO PUEDE APARECER EN LA ORINA, NI PUEDE SER REGURGITADA
AL TORRENTE SANGUÍNEO, LO QUE OCASIONA UNA HIPERBILIRRUBINEMIA POR RETENCIÓN.

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
CONJUGADA/ ”DIRECTA”/ HIDROSOLUBLE / COLURIA / OBSTRUCCIÓN BILIAR / HIPERBILIRRUBINEMIA POR REGURGITACIÓN
NO CONJUGADA-LIBRE/ ”INDIRECTA” / HIDROFÓBICA / A COLURIA / HIPERBILIRRUBINEMIA POR RETENCIÓN

VALORES NORMALES:
Bilirrubina Directa (BD): 0.3 mg/dl
Bilirrubina Indirecta (BI): 0.7 mg/dl
Bilirrubinemia normal (BT) ≤ 1 mg/dl

BT > 1mg/dl Hiperbilirrubinemia

BT > 2-2.5 mg/dl Hiperbilirrubinemia +
ICTERICIA

Existen tres tipos principales de ictericia prehepática, hepática y posthepática.

● La ICTERICIA PREHEPÁTICA se debe a la liberación de bilirrubina no conjugada por destrucción
de eritrocitos (anemia hemolítica) o por el aumento de bilirrubina libre a causa de bajos niveles de albúmina, su
•
principal transportador (hipoalbuminemia). hemólisis •déficit en la captación de BI •aumento en la síntesis de
porfirinas patológicas
Algunos ejemplos son la enfermedad de Gilbert, la hemólisis debido a esplenomegalia, y
la eritropoyesis inefectiva.

● La ICTERICIA HEPÁTICA se debe a problemas con el árbol biliar dentro del hígado que puede ser por
destrucción de los hepatocitos, así como alteraciones del flujo por estos conductos. •déficit de glucuronil
transferasa •perturbación en el transporte y excreción de la BD •hepatocelulares
Algunos ejemplos son la cirrosis hepática, la hepatitis viral aguda, la hepatitis crónica y la enfermedad de Wilson.

● La ICTERICIA POSTHEPÁTICA se debe a la obstrucción del colédoco provocando una disminución de la

velocidad de transito de la bilirrubina (colestasis) en cualquier punto del árbol biliar, ya sea por un cálculo a nivel
de la vesícula biliar o incluso por la compresión originada por un cáncer de cabeza de páncreas. •Obstructivas
Algunos ejemplos son la coledocolitiasis y el cáncer de cabeza de páncreas.

SALES BILIARES
El colesterol se excreta desde el cuerpo en la bilis, como
colesterol o ácidos (sales) biliares

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
El colesterol se excreta del organismo por medio de la bilis sea en forma no esterificada o luego de convertido en
ácidos biliares en el hígado. El coprostanol es el principal esterol en las heces; las bacterias lo forman a partir
del colesterol en la parte baja del intestino.

Los acidos biliares se forman a partir de colesterol

Los acidos biliares primarios se sintetizan en el hígado a partir de colesterol, se trata del acido colico (que se
encuentra en la mayor cantidad) y el acido quenodesoxicolico. La 7α-hidroxilación de colesterol es el primer y
principal paso regulador en la biosíntesis de ácidos biliares, y es catalizada por la colesterol 7α-hidroxilasa, una
enzima microsómica. Una monooxigenasa típica, requiere oxígeno, NADPH y citocromo P450.
Los pasos de hidroxilación subsiguientes también son catalizados por monooxigenasas. La vía de la biosíntesis
de ácido biliar se divide en etapas tempranas hacia una subvía que lleva a colil-CoA, caracterizada por un grupo
α-OH extra en la posición 12 y otra vía que lleva a quenodesoxicolil-CoA. Una segunda vía en las mitocondrias
que comprende la 27-hidroxilación de colesterol por la esterol 27-hidroxilasa como el primer paso explica una
proporción importante de los ácidos biliares primarios sintetizados. Los ácidos biliares primarios entran a la bilis
como conjugados de glicina o taurina. La conjugación tiene lugar en peroxisomas hepáticos. En seres humanos,
la proporción entre conjugados de glicina y de taurina normalmente es de 3:1. En la bilis alcalina (pH de 7.6 a
8.4), se supone que los ácidos biliares y sus conjugados están en una forma de sal; de ahí el término “sales

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BIOQUÍMICA – Secreción Biliar
biliares”. Los ácidos biliares primarios se metabolizan más en el intestino mediante la actividad de las bacterias
intestinales. Así, ocurren desconjugación y 7α-deshidroxilación, lo que produce los acidos biliares secundarios,
acido desoxicolico y acido litocolico

casi todos los acidos biliares regresan al higado en la circulación enterohepatica

Aun cuando los productos de la digestión de grasa, incluso el colesterol, se absorben en los primeros 100 cm del
intestino delgado, los ácidos biliares primarios y secundarios se absorben de modo casi exclusivo en el íleon, y
98 a 99% se regresa hacia el hígado por medio de la circulación porta. Esto se conoce como la circulacion
enterohepatica (figura 26-6). Aun así, el ácido litocólico, debido a su insolubilidad, no se resorbe en un grado
importante. Sólo una pequeña fracción de las sales biliares escapa a la absorción y, por ende, se elimina en las
heces. Comoquiera que sea, esto representa una vía importante para la eliminación de colesterol. Cada día el
pequeño fondo común de ácidos biliares (de 3 a 5 g) pasa 6 a 10 veces por un ciclo por el intestino, y una
cantidad de ácido biliar equivalente a la que se pierde en las heces se sintetiza a partir de colesterol, de manera
que se mantiene un fondo común de ácidos biliares de tamaño constante. Esto se logra mediante un sistema de
controles por retroacción.

La sintesis de acido biliar esta regulada en el paso de la 7α-hidroxilasa

El principal paso limitante en la biosíntesis de ácidos biliares está en la reaccion de colesterol 7α-hidroxilasa
(figura 26-7). La actividad de la enzima está regulada por retroacción por medio del receptor de unión a ácido
biliar nuclear receptor X farnesoide (FXR). Cuando aumenta el tamaño del fondo común de ácidos biliares en la
circulación enterohepática, el FXR se activa, y se suprime la transcripción del gen que codifica para la colesterol
7α-hidroxilasa. El ácido quenodesoxicólico tiene especial importancia en la activación del FXR. La actividad de la
colesterol 7α-hidroxilasa también se incrementa por el colesterol de origen endógeno y de la dieta, y está
regulada por insulina, glucagón, glucocorticoides y hormona tiroidea.

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