Química Blanco Cap 17- UABP2- INJURIAPogliani Ma.

Sol

CAP 17- METABOLISMO DEL HEMO

El hemo, una ferroporfirina, es el grupo prostético de moléculas llamadas hemoproteínas.

Entre ellas se encuentran:

▪ Hemoglobina (85%)🡪 responsable del transporte de O2 en sangre.
▪ Mioglobina (15%)🡪 molécula de deposito de O2 en el músculo.
▪ Citocromos (5%)🡪 agentes de transferencia de electrones y diversas enzimas.
▪ Enzimas 🡪 (catalasas, peroxidasas, triptófano, pirrolasa,etc.)

El hemo está constituido por un ciclo tetrapirrólico derivado de protoporfirina III, con cuatro metilos, dos vinilos y dos
restos propionato. Un átomo de hierro ferroso se une a los nitrógenos de los pirroles.
El adulto normal, produce alrededor de 300mg de hemo por día. Esta síntesis se realiza en las células precursoas de
eritrocitos de la médula ósea y el resto en el hígado.
→ Subunidades proteicas: La HB del adulto tiene 4 cadenas polipeptídicas: 2ª (141aa) y 2b (146aa)
→ Grupo hemo: formado por: unión de un átomo fe 2 y una protoporfirina sintetizada a partir de: glicina y succil
coA

Factores que afectan la afinidad de la HB por el oxígeno:

● Temperatura
● PH y co2- efector Bohr
● 2,3 bifosfoglicerato

BIOSÍNTESIS DEL HEMO:

1. GLICINA + SUCCINIL COA 🡪  δ amino levulínico (1er compuesto específico)

2.  δ amino levulínico 🡪 porfobilinógeno (1er compuesto aromático)
3. Porfobilinógeno🡪 formación de macrociclos
4. Inserción del Fe en el macrociclo (protoporfirina III)

La protoporfirina III, se sintetiza a partir de la glicina y succinil-CoA en tres en tres etapas:

1. Síntesis de ácido  δ-amino levulínico: Succinil-CoA y Glicina  δ -aminolevulínico.

El succinil-CoA es intermediario del ciclo del ácido cítrico.
La glicina procede del fondo común de aminoácidos libres.
La reacción es catalizada por  δ-aminolevulinato sintasa (enzima mitocondrial) que es el principal sitio de
control de la síntesis de porfirina. El hemo, ejerce acción alostérica inhibitoria, además, el hemo, la hemoglobina
y otras, actúan como “copresores” de la actividad, ya que la vida media de la enzima es muy corta (1 hora en
hígado).
La hipoxia, la eritropoyetina, algunas hormonas esteroides, fármacos (barbitúricos) y alcohol, en cambio indicen
la síntesis.

2. Síntesis del porfobilinógeno: El 5-aminolevulinato debe pasar al citosol para cumplir la segunda etapa,
catalizada por 5-aminolevulinato deshidrasa (porfobilinógeno sintasa), la cual es sensible a metales pesados
como por ejemplo el plomo, entre otros reactivos de grupos SH.
El hemo, actúa como inhibidor de la uroporfobilinógeno sintasa y deprime la síntesis de la enzima.

3. Formación de porfirina: Cuatro moléculas de porfobilinógeno forman el anillo tetrapirrólico de uropofirinógeno.

Se obtienen uroporfirinógenos I y III. El más abundante de los isómeros formados es el uroporfirinógeno III,
precursor de hemo.
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La formación del anillo del anillo tetrapirrólico resulta de la interacción de dos enzimas:
-Uroporfirinógeno I sintasa.
-Uroporfirinógeno III cosintasa.
El uroporfirinógeno III es convertido en coproporfirinógeno III por descarboxilación, y la reacción es catalizada por
uroporfirinógeno descarboxilasa.
De aquí en adelante, las transformaciones restantes, hasta generar hemo, se producen dentro de las
mitocondrias.

4. Adición de Fe: La etapa final es la incorporación de hierro ferroso (Fe+2) a la protoporfirina para formar hemo. La
reacción es catalizada por ferroquelatasa (hemo sintasa).
Del total del hemo sintetizado, alrededor de 85% es destinado a la formación de hemoglobina, el 10% a la
mioglobina y el resto a otras hemoproteínas (citocromos,catalasas, etc).

PORFIRIAS
Existe un grupo de enfermedades caracterizadas por un aumento de la excreción de porfirinas o sus precursores. Estas,
son causadas por bloqueos en la vía de síntesis de hemo y pueden ser hereditarias o adquiridas.
En general, se caracterizan por acumulación de intermediarios de las etapas anteriores a la catalizada por la enzima
afectada y disminución de los metabolitos de los pasos siguientes. En todas, la producción del hemo está deprimida; esto
estimula la síntesis de  δ-aminolevulinato sintasa y exacerba la acumulación de intermediarios.

Las porifirias hereditarias se distinguen en:

Porfiria eritropoyética: Porfiria aguda intermitente (hepática): Porfiria cutánea tardía:

Es debida a la deficiencia de Se debe a efectos en la síntesis de Es la forma más común y

uroporfirinógeno III cosintasa. Hay un uroporfirinógeno I sintasa. se debe a la deficiencia
desequilibrio en la producción de parcial de

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uroporfirinógeno, y el isómero I excede
en cantidad al III.
Como el I no es utilizado en la síntesis
de hemo, sus niveles en sangre y
médula ósea, asi como sus derivados,
aumentan rápidamente y son
excretados por orina y heces en
grandes cantidades, de manera
coloreada.
La orina suele ser color rojo, y el
síntoma más importante es la
fotosensibilidad cutánea, debido a que
las porfirinas absorben radiaciones y
adquieren un estado excitado que
transmite su energía al oxígeno
molecular. La formación de radicales
libres, es responsable de la producción
de edema, eritema, ampollas,
ulceraciones, en la piel.
Los pacientes excretan gran cantidad de uroporfirinógeno
porfobilinógeno y de 5-aminolevulinato por descarboxilasa.
orina.
Estos compuestos son incoloros y no producen El hígado de pacientes
fotosensibilidad. El cuadro clínico se caracteriza afectados, contiene gran
por cólicos abdominales, vómitos y síntomas cantidad de porfirinas.
neuropsiquiátricos. El principal síntoma es la
fotosensibilidad cutánea.
Por exposición al aire y a la luz, el
porfobilinógeno forma compuestos coloreados: Una leve exposición a la
la orina es de color normal, pero se oscurece luz, produce ampollas y
después de emitida. lesiones en la piel.
La orina tiene un color que
En algunos casos, los síntomas se puede ir de rojo a café (luz
desencadenan en alcoholistas crónicos o por natural) y de rosa a rojo
administración de fármacos que inducen la (luz fluorescente).
expresión del sistema oxidante con citocromo
P450. La síntesis de citocromo, consume hemo,
lo que favorece la producción de
5-aminolevulinato y acumulo de porfibilinógeno.

Porfirias adquiridas:
Resultan de la acción de
agentes tóxicos como
plomo y otros metales
pesados. Estos productos
inhiben enzimas de la vía
de síntesis de hemo,
especialmente
aminolevulinato
deshidrasa,
uroporfirinógeno sintasa
y ferroquelatasa.
Se produce aumento de
excreción de
 δ-aminolevulinato.

Los metales pesados se

adhieren a 🡪 grupos
sulfhidrilo
CATABOLISMO DE HEMO:
La vida promedio de los glóbulos rojos es de unos 120, y son destruidos en el sistema retículoendotelial (SRE).
La globina, es hidrolizada en sus aminoácidos constituyentes, los que son reutilizados en nuevas síntesis.
El hemo, sufre transformaciones específicas en varias etapas, cumplidas en el SRE, hígado e intestino.

⮴ Etapas del SRE: La fase inicial se lleva a cabo en las células del sistema reticuloendotelial, especialmente
hígado, bazo y médula ósea.
El sistema hemo-oxigenasa convierte el hierro ferroso en férrico y el carbono del puente metino alfa en monóxido de
carbono. En estas acciones participan el O2 y NADPH.

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El producto de estas transformaciones es un pigmento de color llamado biliverdina, que es reducida por acción de
biliverdina reductasa, dependiente de NADPH. El producto formado es la bilirrubina, pigmento de color amarillo-naranja,
soluble en lípidos, lo que le permite difundir a través de las membranas celulares.
La producción diaria de este compuesto es de aproximadamente 300mg. La bilirrubina formada pasa a sangre circulante:

⮴ Transporte de la bilirrubina en sangre:

Al ser la bilirrubina insoluble, se transporta a través de proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. Cada molécula
de albúmina tiene un sitio de alta afinidad y otro de baja afinidad para unir bilirrubina.
Cuando la cantidad de pigmento es mayor, el exceso se une laxamente a los sitios de baja afinidad. Si la concentración
de bilirrubina se eleva exageradamente, se saturan los sitios de alta afinidad y el excedente es transportado con
proteínas para difundir a las células.

El hígado del RN, todavía inmaduro, es incapaz de metabolizar eficientemente la bilirrubina. Cuando la
hiperbilirrubinemia alcanza concentraciones superiores a la capacidad de la albúmina para fijarla y puede producir
cuadros tóxicos. El problema se acentúa cuando se suma hemólisis intensa, con el consiguiente aumento de hemo a
degradar de producción de bilirrubina; esto ocurre en la eritroblastosis.

✦ Etapa hepática: Al llegar al hígado, la bilirrubina es separada de su unión con albúmina y penetra en las células
por la bilitranslocasa. Una vez dentro de los hepatocitos el pigmento se une a proteínas aceptoras que la atrapan
en el citosol.
En la célula la bilirrubina es conjuntada con moléculas muy polares y convertida en un producto hidrosoluble, apto para
ser excretado y vehiculizado en la bilis. El proceso de conjugación se lleva a cabo en el REL; consiste en la adición de
restos de ácido glucurónico. La reacción es catalizada por bilirruibna-glucuroniltransferasa; el dador de ácido glucurónico
es uridinadifosfato-glucurónico. Se forman mono y diflucurónido de bilirrubina, que son secretados hacia los conductos
biliares, el transportador es MOAT.

En condiciones fisiológicas, toda la bilirrubina secretada en la bilis es conjugada, en el adulto, de 70 a 90% de los
pigmentos biliares corresponde a diglucurónido de bilirrubina y 7 a 27% a monoglucurónido.

Bilirrubina directa e indirecta:

Bilirrubina directa es diglucurónido de bilirrubina, es decir, el producto soluble en agua formado durante el pasaje del
pigmento por la célula hepática.
Bilirrubina indirecta corresponde al pigmento formado en el SRE aún no conjugado con glucuronato.
En el plasma sanguíneo normal existe pequeña cantidad de bilirrubina, casi en su totalidad de tipo indirecto, insoluble en
medio acuoso, transportada en unión con albumina. Valores superiores a 1,5mg/dL se consideran anormales
(hiperbilirrubinemia).

✦ Etapa intestinal: Llegado al intestino, el glucurónido de bilirrubina es hidrolizado y la bilirrubina sometida a la

acción reductora de sistemas enzimáticos de bacterias anaerobias de la flora intestinal. El producto final es el
estercobilinógeno que se elimina principalmente con las materias fecales.
En contacto con el aire, el estercobilinógeno se oxida y se convierte en estercobilina o urobilina, que contribuye a la
coloración normal de las heces.

✦ Ciclo enterohepático: Parte de los productos derivados de la reducción de bilirrubina, se reabsorbe y por vía
portal vuelve al hígado, que los oxida, regenera glucurónidos de bilirrubina y los excreta nuevamente con la bilis
hacia el intestino.
PIGMENTOS URINARIOS:
No todos los pigmentos reabsorbidos son transformados y reexcretados por el hígado hacia el intestino, algunos, pasan
a la circulación general y son eliminados por el riñón. En orina, el compuesto recibe el nombre de urubilinógeno.
Ictericia: El pigmento pasa a los tejidos y les da el tinte amarillento cuando la bilirrubinemia excede 2 a 2,5 mg/dL. Esto
se hace visible en tegumentos y en especial en la esclerótica.
Según el mecanismo de producción pueden considerarse tres tipos principales de ictericia.

A. Alteraciones en ictericias hemolíticas:

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La destrucción exagerada de glóbulos rojos genera mayor cantidad de bilirrubina; ésta pasa a la sangre,
donde es transportada unida a la albumina, formando bilirrubina indirecta que no ultrafiltra en el riñón. En orina
no se encuentra bilirrubina a pesar de su aumento en sangre.
Existe exceso de oferta de bilirrubina al hígado, en el cual se produce glucuronidación para dar bilirrubina directa,
excretada en la bilis en cantidades mayores que las normales.

El aumento de glucurónidos de bilirrubina en intestino determina mayor producción de estercobilinógeno e

incremento de pigmentos en materiales fecales, que adquieren coloración muy intensa. Aumenta también la
reabsorción de estercobilinógeno, a través del sistema de la vena porta. Pasa estercobilinógeno a la circulación
general y se excreta por orina. La eliminación renal de urobilinoides está aumentada.

B. Alteraciones en ictericias producidas por obstrucción de las vías biliares:

La producción de bilirrubina en SRE y el nivel de bilirrubina indirecta en el plasma sanguíneo son normales. El
hígado forma glucurónidos de bilirrubina, pero la obstrucción de las vías biliares no permite su excreción
hacia el intestino.
El estancamiento, produce alteraciones en la estructura de lobulillos hepáticos hasta dejar pasar bilis a los
capilares sanguíneos. El nivel de bilirrubina en sangre aumenta, principalmente la de tipo directo, filtrable en
glomérulos renales.

Se excretan glucurónidos de bilirrubina en orina, de color caoba. Como no llega bilis al intestino no se forma
estercobilinógeno, las heces, son por lo tanto de color gris claro.
No hay reabsorción a través del ciclo enterohepático y no se excretan urobilinoides por orina.

C. Alteraciones en ictericias por insuficiencia funcional hepática:

La producción de bilirrubina indirecta en SRE es normal. El hígado disminuido en su capacidad funciona, no
puede procesar toda la bilirrubina que recibe y sólo parte de ella es glucuronidada. El remanente de bilirrubina no
modificada vuelve a la sangre, lo cual explica el aumento de bilirrubina indirecta en plasma.
Es común, la existencia de alteraciones en el parénquima hepático, con reflujo de la bilis hacia capilares
sanguíneos. Esto explica el posible aumento de bilirrubina directa, en plasma de estos pacientes.

La bilirrubina directa se elimina por riñón y da color oscuro a la orina.

Hay disminución de producción y excreción de bilis a intestino, lo cual determina reducción de la cantidad de
urobilinoides en heces y orina.

PREHEPÁTICA HEPÁTICA POSTHEPÁTICA

Hemólisis exagerada= lisis GR Produccion Bb indirecta en SER es normal Glucorínido- Bb en hígado

| | |
Hígado: disminuye su funcion -> no No se excreta a intestino por
Bb-ind.-alb -> no filtra en riñon puede prosesar toda la Bb. obstrucción vía biliar
| | |
Exceso de oferta Bb en hígado Parte Bb se conjuga remanente Bb vuelve Alteracion estructura lobulillo hepático
| a sangre |
>Glucorónidos-Bb | Pasa bilis a los capilares
| Aumenta Bb indirecta |
A bilis en >cantidad | Aumenta Bb en sangre, ppalmente Bb
| Es frecuente reflujo de bilis a capilares -> directa
>produc. Estercobilinog en MF aumenta Bb directa |
| | A riñon
Heces oscuras A riñon-> oina color oscuro |
| Orina caoba
>reabsorción estercobilinog. En vena porta -dism produccion y excreccion de bilis a |
| intestino Heces gris cclaro
Circulación general | |
| MF acólica No hay reabsorcion por ciclo entero
Excrec. Urobilinoides en orina (orina color normal) hepático

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