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Clasificación de los lípidos, estructuras y

herramientas☆
Eoin Fahy ⁎, Dawn Cotter, Manish Sud, Shankar Subramaniam
Universidad de California, San Diego, 9500 Gilman Dr., La Jolla, CA 92093-0411, USA

artículo enfo abstracto

Palabras clave: lípidos, un sistema de base de datos de última generación para las especies moleculares y los datos experimentales y un conjunto
Lípidos de herramientas de fácil uso para ayudar a los investigadores de la lipidómica. En este artículo, analizamos una serie de
Lipidómica desarrollos recientes del núcleo bioinformático LIPID MAPS en pos de estos objetivos. Este artículo forma parte de un número
Clasificación especial titulado Lipodomics and Imaging Mass Spectrometry.
Espectrometría de masas 2011 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.
Bioinformática
Historia del artículo: El estudio de los lípidos se ha convertido en un campo de investigación de creciente importancia a medida que se van conociendo
Recibido el 23 de febrero de 2011 mejor sus múltiples funciones biológicas en la biología celular, la fisiología y la patología. El consorcio Lipid Metabolites and
Recibido en forma revisada el 6 de junio de 2011 Pathways Strategy (LIPID MAPS) participa activamente en un enfoque integrado para la detección, cuantificación y
Aceptado el 7 de junio de 2011 reconstrucción de las vías de los lípidos y los genes y proteínas relacionados a nivel de biología de sistemas. Un componente
Disponible en línea el 16 de junio de 2011 clave de este enfoque es una infraestructura bioinformática que incluye una clasificación claramente definida de

1. Introducción
Los lípidos son un grupo diverso y ubicuo de compuestos que tienen
muchas funciones biológicas clave, como actuar como componentes
estructurales de las membranas celulares, servir como fuentes de
almacenamiento de energía y participar en las vías de señalización. Un análisis
exhaustivo de las moléculas lipídicas, la "lipidómica", en el contexto de la
genómica y la proteómica, es crucial para comprender la fisiología y la
patología celulares; en consecuencia, la biología de los lípidos [1,2] se ha
convertido en uno de los principales objetivos de investigación de la
revolución postgenómica y la biología de sistemas. La palabra "lipidoma" se
utiliza para describir el perfil lipídico completo dentro de una célula, tejido u
organismo y es un subconjunto del "metaboloma", que también incluye las
otras tres clases principales de moléculas biológicas: aminoácidos, azúcares y
ácidos nucleicos. La lipidómica es un campo de investigación relativamente
reciente que se ha visto impulsado por los rápidos avances en una serie de
tecnologías analíticas, en particular la espectrometría de masas (EM), y los
métodos computacionales, junto con el reconocimiento del papel de los
lípidos en muchas enfermedades metabólicas como la obesidad, la
aterosclerosis, el ictus, la hipertensión y la diabetes. Este campo en rápida
expansión complementa los enormes progresos realizados en genómica y
proteómica, que constituyen la familia de la biología de sistemas. La
diversidad en la función de los lípidos se refleja en una enorme variación en
las estructuras de las moléculas lipídicas. A diferencia del caso de los genes y
las proteínas, que se componen principalmente de combinaciones lineales de
4 ácidos nucleicos y 20 aminoácidos, respectivamente, las estructuras de los
lípidos suelen ser mucho más complejas debido al número de
transformaciones bioquímicas diferentes que
☆ Este artículo forma parte de un número especial titulado Lipodomics and Imaging Mass
Spectrometry.
⁎ Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico: efahy@ucsd.edu (E. Fahy).
1388-1981/$ - see front matter © 2011 Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.bbalip.2011.06.009
durante su biosíntesis. Este nivel de diversidad hace que sea importante
desarrollar un sistema completo de clasificación, nomenclatura y representación
química para dar cabida a la miríada de lípidos que existen en la naturaleza. A
su vez, un sistema de clasificación moderno y robusto allana el camino para la
creación de una infraestructura bioinformática completa que incluya bases de
datos de lípidos y genes asociados a ellos, herramientas para representar las
estructuras de los lípidos, interfaces para analizar los datos experimentales de la
lipidómica y metodologías para estudiar los lípidos a nivel de biología de
sistemas. Este artículo resume los esfuerzos del consorcio LIPID MAPS para
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abordar estos retos informáticos y contribuir al establecimiento de la lipidómica
como un campo de importancia emergente en la biología.
2. Clasificación y nomenclatura de los lípidos
El término "lípido" se ha definido vagamente como cualquiera de un grupo
de compuestos orgánicos insolubles en agua pero solubles en disolventes
orgánicos [3]. Estas características químicas están presentes en una amplia gama
de moléculas como los ácidos grasos, los fosfolípidos, los esteroles, los
esfingolípidos, los terpenos y otros. Teniendo en cuenta que los lípidos
constituyen un conjunto extremadamente heterogéneo de moléculas desde el
punto de vista estructural y funcional, no es de extrañar que existan diferencias
significativas en cuanto al alcance y la organización de los esquemas de
clasificación actuales. Varias fuentes, como The Lipid Library [4] y Cyberlipids
[5], dividen los lípidos en grupos "simples" y "complejos", siendo los lípidos
simples los que dan como máximo dos tipos de entidades distintas tras la
hidrólisis (por ejemplo, los acilgliceroles: ácidos grasos y glicerol) y los lípidos
complejos (por ejemplo, los glicerofosfolípidos: ácidos grasos, glicerol y grupo
de cabeza) que dan tres o más productos tras la hidrólisis. En cambio, la base de
datos LipidBank [6,7] de Japón define un tercer grupo principal denominado
lípidos "derivados" (alcoholes y ácidos grasos
Fig. 1. Bloques de construcción de los lípidos. El sistema de clasificación LIPID MAPS se basa en
el concepto de 2 "bloques de construcción" biosintéticos fundamentales: los grupos cetoacil y los
grupos isopreno.
derivados por hidrólisis de los lípidos simples) e incluye 26 categorías de primer
nivel en su esquema de clasificación, que abarcan una amplia variedad de fuentes
animales y vegetales. En 2005, el Comité Internacional de Clasificación y
Nomenclatura de Lípidos, a iniciativa del Consorcio LIPID MAPS, desarrolló y
estableció un sistema de clasificación exhaustivo para los lípidos basado en
principios químicos y bioquímicos bien definidos y utilizando un marco
diseñado para ser extensible, flexible, escalable y compatible con la tecnología
informática moderna [8,9].
2.1. Clasificación de los lípidos
El sistema de clasificación LIPID MAPS se basa en el concepto de 2 "bloques
de construcción" fundamentales: grupos cetoacil y grupos isopreno (Fig. 1). En
consecuencia, los lípidos se definen como pequeñas moléculas hidrofóbicas o
anfipáticas que pueden originarse total o parcialmente por condensaciones
basadas en carbaniones de tioésteres cetoacílicos y/o por condensaciones
basadas en carbocationes de unidades de isopreno (Fig. 2). Sobre la base de este
sistema de clasificación, los lípidos se han dividido en ocho categorías: acidos
grasos, glicerolípidos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos, sacarolípidos y
policétidos (derivados de la condensación de subunidades de cetoacil); y lípidos
de esteroles y prenoles (derivados de la condensación de subunidades de
isopreno) (Fig. 3). Cada categoría se divide a su vez en clases, subclases y, en el
caso de algunas subclases de lípidos prenoles, en clases de cuarto nivel. A cada
lípido se le asigna un identificador único de 12 o 14 caracteres (LIPID MAPS
ID o "LM ID") basado en este esquema de clasificación. El formato del LM ID
contiene la información de la clasificación, proporciona un medio sistemático
para asignar una identificación única a cada molécula lipídica y permite añadir
un gran número de nuevas categorías, clases y subclases en el futuro. Los últimos
cuatro caracteres de la ID de LM constituyen un identificador único dentro de
una subclase concreta y se asignan de forma aleatoria (Tabla 1). Los acilos grasos
(FA) son un grupo diverso de moléculas sintetizadas por elongación de la cadena
de un cebador acetil-CoA con grupos malonil-CoA (o metilmalonil-CoA) que
pueden contener una funcionalidad cíclica y/o estar sustituidos con
heteroátomos. Cabe destacar que esta categoría no sólo contiene ácidos grasos,
sino también otras variantes funcionales como alcoholes, aldehídos, aminas y
ésteres. Las estructuras con un grupo glicerol están representadas por dos
categorías distintas: los glicerolípidos (GL), que incluyen los acilgliceroles, pero
también abarcan las variantes alquilo y 1Z-alquenilo, y los glicerofosfolípidos
(GP), que se definen por la presencia de un grupo fosfato (o fosfonato)
esterificado a uno de los grupos hidroxilo del glicerol. Los lípidos esteroles (ST)
y los lípidos prenoles (PR) comparten una vía biosintética común a través de la
polimerización del pirofosfato de dimetililo/pirofosfato de isopentenilo, pero
presentan diferencias clave en cuanto a su estructura y función finales. En
particular, la presencia de una estructura de anillo fusionado única para los
esteroles los distingue de las clases de triterpenos cíclicos como los protostanos
y los fusidanos, que a primera vista parecen ser esteroles pero que en realidad
tienen una estereoquímica de anillo fusionado y unos patrones de metilación
diferentes como consecuencia del plegado alternativo del precursor lineal
durante la biosíntesis. Otra categoría bien definida son los esfingolípidos (SP),
que contienen una base nitrogenada de cadena larga como estructura central. La
categoría de los sacarolípidos (SL) se creó para dar cuenta de los lípidos en los
que los grupos acílicos grasos están unidos directamente a un esqueleto de
azúcar. Este SL
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Fig. 2. Mecanismos de biosíntesis de lípidos. La biosíntesis de los lípidos que contienen cetoacil y isopreno se realiza por extensión de la cadena mediada por carbaniones y carbocationes,
respectivamente.
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Fig. 3. Ejemplos de categorías de lípidos. Estructuras representativas de cada una de las 8 categorías de lípidos de LIPID MAPS.
es distinto del término "glicolípido" que fue definido por la Unión Este sistema de clasificación ha sido el fundamento de la Base de Datos de
Internacional de Químicos Puros y Aplicados (IUPAC) como un lípido en el Estructuras de LIPID MAPS (LMSD) [11], que se discute con más detalle a
que la porción de acilo graso de la molécula está presente en un enlace continuación. La forma más cómoda de ver la jerarquía de clasificación es a
glicosídico [10]. Cabe señalar que los derivados glicosilados de las otras 7 través del LIPID MAPS Nature Lipidomic Gateway [12], donde se pueden
categorías de lípidos se clasifican como miembros (clases/subclases) de esas examinar cómodamente ejemplos de categorías, clases y subclases almacenadas
categorías apropiadas y contribuyen en gran medida a la diversidad estructural en la LMSD.
de los lípidos en general. La última categoría son los policétidos (PK), que
son un grupo diverso de metabolitos de origen animal, vegetal y microbiano. 2.2. Nomenclatura de los lípidos

La nomenclatura de los lípidos se divide en dos categorías principales:

Tabla 1
Anatomía del identificador LIPID MAPS (LM_ID) que codifica la clasificación de los lípidos
nombres sistemáticos y nombres comunes o triviales. Estos últimos incluyen las
dentro del identificador. abreviaturas que constituyen una forma conveniente de definir las cadenas de
Personajes Descripción Ejemplo acil/alquilo en los glicerolípidos, esfingolípidos y glicerofosfolípidos. Las
directrices generalmente aceptadas para los nombres sistemáticos de los lípidos
1–2 Designación fija de la base de datos LM
fueron definidas inicialmente por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de
3–4 Código de categoría de 2 letras FA la Unión Internacional de Químicos Puros y Aplicados y la Unión Internacional
5–6 Código de clase de 2 dígitos 03
de Bioquímica y Biología Molecular (IUPAC-IUBMB) en 1976, y sus
7–8 Código de subclase de 2 dígitos 02
recomendaciones se resumen en el sitio web de la IUPAC [13]. La nomenclatura
9–12 a Identificador único de 4 caracteres dentro de la subclase 0016
adoptada por el consorcio LIPID MAPS sigue de cerca las normas existentes de
a
Algunas subclases de lípidos (por ejemplo, los prenoles sesquiterpenos) contienen un 4º la IUPAC-IUBMB. Las principales diferencias consisten en (a) la aclaración del
nivel de clasificación, en cuyo caso los caracteres 9-10 definen el "nivel de clase 4" y los uso de estructuras centrales para simplificar la denominación sistemática de
caracteres 11-16 definen el identificador único de esa clase de 4º nivel. algunos de los lípidos más complejos, y (b) la provisión de nombres sistemáticos
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para las clases de lípidos recientemente descubiertas. Las principales
características de nuestro esquema de nomenclatura de lípidos son las siguientes:
a) El uso del método de numeración estereoespecífica (sn) para describir
glicerolípidos y glicerofosfolípidos. El grupo glicerol está típicamente
acilado o alquilado en la posición sn1 y/o sn2 con la excepción de algunos
lípidos que contienen más de un grupo glicerol y lípidos arcaebacterianos en
los que se produce una modificación sn2 y/o sn3.
b) Definición de la esfinganina y de la esfing-4-enina como estructura central
de la categoría de los esfingolípidos en la que están implícitas la
configuración D-eritro o 2S,3R y la geometría 4E (en el caso de la esfing-4-
enina). En las moléculas que contengan una estereoquímica distinta de la
configuración 2S,3R, se utilizarán en su lugar los nombres sistemáticos
completos (por ejemplo, 2R-amino-1,3R-octadecanediol).
c) El uso de nombres básicos como colestano, androstano y estrano, para los
esteroles.
d) Adhesión a los nombres de los ácidos grasos y de las cadenas de acilo
(formilo, acetilo, propionilo, butirilo, etc.) definidos en los apéndices A y B
de las recomendaciones de la IUPAC-IUBMB.
e) La adopción de una nomenclatura de texto condensado para las
glicanoporciones de los lípidos, en la que los residuos de azúcar se
representan con las abreviaturas estándar de la IUPAC, y en la que se
incluyen los locantes de carbono anomérico y la estereoquímica, pero se
omiten los paréntesis. Este sistema también ha sido propuesto por el
Consortium for Functional Glycomics
(http://www.functionalglycomics.org/ static/index.shtml).
f) El uso de las designaciones E/Z (en lugar de trans/cis) para definir la
geometría de doble enlace.
g) El uso de designaciones R/S (en contraposición a a/ß o D/L) para definir las
estereoquímicas. Las excepciones son las que describen los sustituyentes en
las estructuras del núcleo del glicerol (sn) y del esterol, y los carbonos
anoméricos en los residuos de azúcar. En estos últimos casos especiales, el
formato α/ß está firmemente establecido.
h) El término común "lyso", que denota la posición que carece de un grupo
radilo en los glicerolípidos y los glicerofosfolípidos, no se utilizará en los
nombres sistemáticos, pero se incluirá como sinónimo.
i) La propuesta de un único esquema de nomenclatura para cubrir las
prostaglandinas, los isoprostanos, los neuroprostanos y los compuestos
relacionados, en el que se definan los carbonos que participan en el cierre del
anillo de ciclopentano y se utilice un esquema de numeración de cadenas
coherente.
j) Las designaciones "d" y "t" utilizadas en la notación abreviada de los
esfingolípidos se refieren a las bases de cadena larga 1,3 dihidroxi y 1,3,4
trihidroxi, respectivamente.
k) Las abreviaturas de glicerofosfolípidos (Tabla 2) se utilizan para referirse a
las especies con una o dos cadenas laterales de radilo cuando las estructuras
Cuadro 2
Abreviaturas y ejemplos de las principales clases de glicerofosfolípidos.
Clase
Glicerofosfolinas
Glycerophosphoethanolamines
Glicerofoserinas
Glicerofosfogliceroles
Glicerofosfatos
Glycerophosphoinositols
Monofosfatos de glicerofosfato
Bifosfatos de glicerofosfato
Trisfosfatos de glicerofosfato
Glicerofosfogliceroles (Cardiolipinas)
Glicerofosfatos
Glicopirofosfatos
CDP-gliceroles
Glicosilglicerofosfolípidos
Glicerofosfoinositolglicanos
Glycerophosphonocholines
Glycerophosphonoethanolamines
641
de las cadenas laterales se indican entre paréntesis en el formato
"Headgroup(sn1/sn2)" (por ejemplo, PC(16:0/18:1(9Z)). Por defecto, el
carbono C2 del glicerol tiene una estereoquímica R y la unión del grupo
de cabeza en la posición sn3. De forma similar, las abreviaturas de
glicerolípidos (MG,DG,TG para mono, di y triradigliceroles
respectivamente) se utilizan para referirse a especies con una a tres
cadenas laterales de radilo, donde las estructuras de las cadenas laterales
se indican entre paréntesis en el formato "Headgroup(sn1/sn2/sn3)" (por
ejemplo, TG (16:0/18:1(9Z)/16:0)).
l) El enlace alquil éter se representa con el prefijo "O-", por ejemplo
DG(O16:0/18:1(9Z)/0:0) y la especie (1Z)-alquil éter (Plasmalógeno neutro)
con el prefijo "P-", por ejemplo DG(P-14:0/18:1(9Z)/0:0). Las mismas reglas
se aplican a las clases de grupos de cabeza dentro de la categoría de los
glicerofosfolípidos. En los casos en los que se conoce la composición total
de los glicerolípidos, pero se desconoce la regioquímica y la estereoquímica
de las cadenas laterales, se pueden utilizar abreviaturas como TG(52:1) y
DG(34:2), donde los números entre paréntesis se refieren al número total de
carbonos y dobles enlaces de todas las cadenas.
3. Estructuras lipídicas
Los lípidos presentan una notable diversidad estructural, impulsada por
factores como la longitud variable de las cadenas, una multitud de
transformaciones bioquímicas oxidativas, reductoras, sustitutivas y de
formación de anillos, así como la modificación con residuos de azúcar y otros
grupos funcionales de diferente origen biosintético. No existen estimaciones
fiables sobre el número de estructuras lipídicas discretas en la naturaleza,
debido a los retos técnicos que supone la elucidación de las estructuras
químicas. Las estimaciones del orden de 200.000, basadas en las
permutaciones de las cadenas de acil/alquilo y de los glicanos para los
glicerolípidos, los glicerofosfolípidos y los esfingolípidos se sitúan casi con
toda seguridad en el extremo conservador [14]. En realidad, este número es
superado por la lista de productos naturales conocidos, la mayoría de los
cuales son de origen prenol o policétido [15]. Dada la importancia de estas
moléculas en la función celular y en la patología, es esencial disponer de bases
de datos bien organizadas de lípidos con información estructural relevante y
características relacionadas.
3.1. Bases de datos de estructuras lipídicas
La bioinformática moderna se ha vuelto cada vez más sofisticada para
permitir complejos esquemas de bases de datos y enfoques que permiten la
adquisición, el almacenamiento y la difusión eficiente de los datos.
Repositorios como GenBank [16], SwissProt [17] y ENSEMBL [18] dan
soporte a las bases de datos de ácidos nucleicos y proteínas; sin embargo,
hasta hace poco tiempo había pocos esfuerzos dedicados a catalogar los
lípidos. En la actualidad, se dispone de una serie de recursos en línea para la
catalogación de las estructuras de los lípidos, así como de la información
Abreviatura Ejemplos
PC (LPC para las especies lyso) PC(P-16:0/18:2(9Z,12Z))
PE (LPE para las especies lyso) PE(O-16:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z))
PS (LPS para las especies lyso) PS(16:0/18:1(9Z))
PG (GLP para las especies lisoides) -–
PA (LPA para las especies lyso) PA(16:0/0:0) o LPA(16:0)
PI (LPI para las especies lyso) PI(18:0/18:0)
PIP -–
PIP2 -–
PIP3 -–
CL CL(1′-[16:0/18:1(11Z)],3′-[16:0/18:1(11Z)])
PGP -–
PPA -–
CDP-DG -–
[glicano]-GP -–
[glicano]-PI -–
PnC -–
PnE -–
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espectral y bioquímica pertinente y de las referencias. La base de datos
LIPIDAT [19] se centra en las propiedades biofísicas de los
glicerofosfolípidos, glicerolípidos y esfingolípidos y contiene más de 12.000
estructuras moleculares únicas. La base de datos Lipid Bank [6] contiene más
de 7.000 estructuras de una amplia gama de clases de lípidos y es un recurso
rico en datos espectrales asociados, propiedades biológicas y referencias
bibliográficas. Al igual que LIPIDAT, no se ha actualizado recientemente
durante un periodo en el que se ha producido un aumento considerable de la
publicación de nuevas estructuras lipídicas. Además, utiliza un sistema de
clasificación inusual que no ha sido ampliamente adoptado por la comunidad
de investigadores de lípidos. La aparición del sistema de clasificación LIPID
MAPS en 2005 sentó las bases de una completa base de datos objeto-
relacional de lípidos conocida como LIPID MAPS Structure Database
(LMSD) [11]. La LMSD está disponible en el sitio web LIPID MAPS Nature
Lipidomics Gateway [12] con capacidades de navegación y búsqueda.
Actualmente contiene más de 30.000 estructuras obtenidas de diversas
fuentes: Los laboratorios centrales del Consorcio LIPID MAPS y sus socios;
lípidos identificados por los experimentos de LIPID MAPS; estructuras
generadas computacionalmente para las clases de lípidos apropiadas; lípidos
biológicamente relevantes curados manualmente desde el Banco de Lípidos,
LIPIDAT, Cyberlipids y otras bases de datos públicas; revistas revisadas por
pares y capítulos de libros que describen estructuras de lípidos. Una vez
seleccionados los lípidos para su inclusión en LMSD, se clasifican siguiendo
el esquema de clasificación LIPID MAPS y se les asigna un identificador
único LIPID MAPS (LM ID). Las estructuras se almacenan como objetos
grandes binarios (BLOBs) dentro de una base de datos Oracle [20] y pueden
ser visualizadas en línea en múltiples formatos como imágenes GIF (por
defecto), applets Java y objetos ChemDraw. Además de las estructuras, el
LMSD también contiene toda la información relevante para esa molécula,
como nombres comunes y sistemáticos, sinónimos, fórmula molecular, masa
exacta, jerarquía de clasificación, InChIKey [21] y referencias cruzadas (si las
hay) a otras bases de datos.
4. Herramientas bioinformáticas para el análisis lipidómico
3.2. Representación de la estructura de los lípidos
Fig. 4. Representación de la estructura de un lípido. Ejemplos de estructuras de varias categorías de lípidos en las que las cadenas de acilo o prenilo están orientadas horizontalmente con el grupo
funcional terminal (en verde) a la derecha y la "cola" no sustituida a la izquierda.
Además de disponer de reglas para la clasificación y nomenclatura de los
lípidos, es importante establecer directrices claras para dibujar las estructuras
lipídicas. En la actualidad, existe una gran diversidad en la forma de
representar las moléculas [4-6,18] que tiende a crear confusión, especialmente
en el caso de las estructuras lipídicas más complejas. Por ejemplo, el uso del
formato Simplified Molecular Line Entry Specification (SMILES) [22,23]
para representar las estructuras de los lípidos, aunque es muy compacto y
preciso en cuanto a la conectividad de los enlaces, la valencia y la quiralidad,
causa problemas cuando se representa la estructura. Para resolver estos
problemas, el consorcio LIPID MAPS propuso un marco coherente para
representar las estructuras lipídicas [8,9,11]. En general, el grupo ácido/acílico
o su equivalente se dibuja a la derecha y la cadena hidrofóbica a la izquierda.
Así, para los glicerolípidos y los glicerofosfolípidos, las cadenas
hidrocarbonadas radílicas se dibujan a la izquierda; el grupo glicerol se dibuja
horizontalmente con la estereoquímica definida en los carbonos sn y el grupo
de cabeza de los glicerofosfolípidos se representa a la derecha. En el caso de
los esfingolípidos, el grupo hidroxilo C1 de la base de cadena larga se coloca
a la derecha y la porción alquílica a la izquierda; el grupo de cabeza de los
esfingolípidos termina a la derecha. Los prenoles e isoprenoides lineales se
dibujan como ácidos grasos con los grupos funcionales terminales a la
derecha. Una serie de lípidos estructuralmente complejos -los isoprenoides
policíclicos y los policétidos- no pueden dibujarse con estas sencillas reglas;
estas estructuras se dibujan con representaciones comúnmente aceptadas. Las
estructuras de todos los lípidos en LMSD se adhieren a las reglas de dibujo de
estructuras propuestas por el consorcio LIPID MAPS. La Fig. 4 muestra
estructuras representativas de varias categorías de lípidos. Este enfoque tiene
la ventaja de facilitar el reconocimiento de los lípidos dentro de una categoría
o clase y también de resaltar las similitudes estructurales entre clases. Por
ejemplo, las glicerofosfolinas (PC) y las esfingomielinas (SM) tienen orígenes
biosintéticos claramente diferentes, pero sus similitudes estructurales como
lípidos de membrana anfipáticos son evidentes cuando se muestran como en
la Fig. 5.
Los recientes avances en el campo de la lipidómica han sido impulsados en
gran medida por el desarrollo de nuevas herramientas y protocolos de
espectrometría de masas, así como por las espectaculares mejoras en la
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infraestructura informática y la capacidad de creación de bases de datos [24,25].
Al entrar en la era del alto rendimiento
Fig. 5. Similitud estructural de la PC y la SM. La orientación de ejemplos de estructuras de
fosfatidilcolina (PC) y esfingomeyelina (SM) pone de manifiesto su similitud. La "columna
vertebral" de la esfingosina del SM se deriva biosintéticamente de la palmitoil-CoA (verde) y la
serina (rojo), mientras que la PC contiene un núcleo de glicerol (rojo) con una cadena de acilo
adicional (verde). Ambas moléculas contienen un grupo de cabeza de fosfocolina (rosa).
En el análisis de la lipidómica, está surgiendo la necesidad de una variedad de
herramientas de software para manejar tareas clave como la identificación de los
lípidos (principalmente a través del análisis de la EM), la cuantificación, el
procesamiento de datos y la creación de bases de datos, el análisis estadístico, el
análisis de las vías y el modelado de la biología de sistemas, así como recursos
de información fáciles de usar. En la siguiente sección se analizan una serie de
herramientas y recursos lipidómicos desarrollados recientemente por el
consorcio LIPID MAPS con el objetivo de satisfacer estas necesidades.
4.1. Herramientas de visualización lipidómica en línea
El crecimiento de los recursos informativos para la biología moderna ha
aumentado enormemente en las dos últimas décadas aprovechando los
espectaculares avances en la tecnología de las bases de datos y la evolución de
la world-wide-web. En lo que respecta a la lipidómica, estas tecnologías
permiten a los investigadores obtener y visualizar información sobre estructuras,
datos experimentales y protocolos de forma mucho más cómoda utilizando un
navegador web. Un ejemplo de ello es la base de datos de estructuras LMSD del
sitio web LIPID MAPS, en la que los usuarios pueden buscar estructuras de
varias formas diferentes, como los métodos basados en la clasificación, en las
características textuales/estructurales y en la estructura. El método basado en la
clasificación proporciona la capacidad de buscar categorías y clases de lípidos
basadas en el esquema de clasificación de LIPID MAPS. Una vez que el usuario
selecciona una de las principales categorías de lípidos, se ofrecen opciones para
especificar una clase o subclase concreta dentro de esa categoría. De este modo,
se puede "profundizar" en el conjunto de lípidos de interés y ver sus estructuras
e información relacionada a través de sus páginas de detalle.
Otro método muy útil es la búsqueda basada en texto, en la que el usuario
introduce un nombre de lípido completo o parcial o un sinónimo en un formulario
de búsqueda. Otros términos de búsqueda son la fórmula molecular, la masa del
lípido (dentro de un rango especificado), el término de clasificación y el ID de
LM (si se conoce). Se puede utilizar más de un término simultáneamente (por
ejemplo, nombre del lípido y rango de masa) para limitar aún más la búsqueda,
y los resultados se muestran en formato tabular con enlaces a la vista detallada
de cada molécula. Una cuestión de gran importancia en el tratamiento de las
estructuras lipídicas es la enorme diversidad de grupos funcionales químicos.
Esto plantea problemas a la hora de clasificar explícitamente ciertos lípidos que
contienen múltiples grupos funcionales, ya que la asignación de una estructura a
una subclase concreta puede ser algo subjetiva. Por ejemplo, un ácido graso que
contenga tanto grupos epoxi como hidroxilos podría asignarse a una subclase de
ácidos grasos epoxi o hidroxi. Para resolver este problema, el grupo de
bioinformática LIPID MAPS ha desarrollado métodos de software que calculan
el número de grupos funcionales, el número de anillos y otra información
estructural a partir de una representación Molfile de una estructura molecular.
643
Esta información, a su vez, se utiliza para crear una tabla de características
estructurales que puede incorporarse a la infraestructura de la base de datos. Esto
permite el uso de una búsqueda de texto basada en características en la que un
usuario puede elegir buscar lípidos que contengan determinados grupos
funcionales, número de carbonos, anillos, etc., independientemente de su
designación de clasificación. En el sitio web de LIPID MAPS se ha
implementado una aplicación web de este tipo de búsqueda basada en
características.
Una opción de búsqueda basada en la estructura proporciona la capacidad
de buscar en el LMSD realizando una subestructura o una coincidencia exacta
utilizando la estructura dibujada por el usuario. Tres herramientas de dibujo
de estructuras soportadas son MarvinSketch [26], JME [27] y ChemDrawPro
[28]. Las dos primeras herramientas de dibujo de estructuras son applets de
Java y sólo requieren soporte de applets en el navegador. Además, el usuario
puede especificar un ID y/o nombre parcial de LM o un sinónimo para refinar
aún más la búsqueda.
La página de detalles del registro, además de mostrar la estructura del
lípido seleccionado, también contiene toda la información relevante para esa
molécula, como los nombres comunes y sistemáticos, los sinónimos, la
fórmula molecular, la masa exacta, la jerarquía de clasificación y las
referencias cruzadas (si las hay) a otras bases de datos. La Fig. 6 muestra
algunas capturas de pantalla de la interfaz de usuario de LMSD para la
navegación basada en la clasificación de los lípidos y la búsqueda basada en
el texto y la estructura. La página de detalles también incluye la cadena del
Identificador Químico Internacional de la IUPAC [21] (InChI) y su versión
comprimida (InChIKey) para cada lípido, generada con un software
disponible en el sitio web de InChI. La InChIKey es una representación digital
condensada de longitud fija (25 caracteres) de la InChI que codifica la
información estructural en un formato estratificado y está especialmente
diseñada para permitir una fácil búsqueda de compuestos químicos en la web.
En el caso de los lípidos, los primeros 14 caracteres de la InChIKey (la capa
principal) definen la fórmula molecular y la conectividad del enlace de la
molécula, mientras que el resto de la InChIKey define la estereoquímica, la
geometría del doble enlace y la sustitución isotópica (si la hay). Por lo tanto,
se puede utilizar una InChIKey completa para realizar una búsqueda "exacta"
de esa estructura concreta en la base de datos LMSD o en cualquier otro
recurso en línea que exponga las InChIKeys con fines de búsqueda. En
segundo lugar, utilizando sólo la cadena de 14 caracteres de la capa principal,
se pueden buscar todos los estereoisómeros y/o isómeros geométricos
cis/trans de una molécula de interés. Esta característica está habilitada en las
páginas de la vista detallada de LMSD como un hipervínculo en la sección
InChIKey y se ejemplifica en la Fig. 7, donde en el caso del ácido cólico los
16 estereoisómeros correspondientes a los 3 grupos hidroxilos y al
estereocentro C5 comparten la misma capa principal.
Por último, la aparición de motores de búsqueda en línea sencillos y
potentes, como Google, ha popularizado la noción de una opción de
"búsqueda avanzada" para muchos repositorios de datos en línea en los que
un usuario puede introducir una consulta desde la página de inicio y buscar
en varias bases de datos y/o recursos simultáneamente. En consecuencia, se
ha desarrollado una función de "búsqueda rápida" para el sitio web de LIPID
MAPS en la que un usuario puede buscar en la base de datos de lípidos, en la
base de datos de genes/proteínas relacionadas con los lípidos (LMPD) [29],
en la base de datos de estándares de lípidos, así como en todas las páginas de
texto del sitio web, introduciendo una clase de lípidos completa o parcial, un
nombre común, un nombre sistemático o un sinónimo, una InChIKey, un ID
de LIPID MAPS, un gen o un término proteico. A continuación, los resultados
se organizan y se muestran en un formato específico del contexto. 4.2.
Herramientas de dibujo de estructuras
644 E. Fahy et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1811 (2011) 637-647
Las estructuras de los lípidos grandes y complejos son difíciles de
representar en dibujos, lo que lleva al uso de muchos formatos personalizados
que a menudo generan más confusión que claridad entre los miembros de la
comunidad de investigadores de lípidos. Además, el paso de dibujar la
estructura suele ser el proceso que más tiempo consume en la creación de
bases de datos moleculares de lípidos. Sin embargo, muchas clases de lípidos
se prestan a paradigmas automatizados de dibujo de estructuras, debido a su
consistente diseño bidimensional. El consorcio LIPID MAPS ha desarrollado
y desplegado un conjunto de herramientas de dibujo de estructuras [30] que
aumentan en gran medida la eficiencia de la entrada de datos en las bases de
datos de estructuras de lípidos y permiten la generación de estructuras "a la
Fig. 6. Búsqueda en la base de datos de estructuras de LIPID MAPS. Una selección de capturas de pantalla que muestran varias opciones de búsqueda en la base de datos de estructuras de
LIPID MAPS (LMSD).
carta". Seguir las directrices de representación estructural [8,9] comentadas
anteriormente permite un enfoque más consistente y libre de errores para
dibujar estructuras lipídicas y se ha utilizado ampliamente para poblar el
LMSD, que actualmente contiene más de 22.500 moléculas. Las estructuras
del LMSD se dibujan manualmente utilizando ChemDraw o se generan
automáticamente mediante herramientas de dibujo de estructuras
desarrolladas por el consorcio LIPID MAPS para varias subclases de acidos
grasos, glicerolípidos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos y esteroles. Las
herramientas de dibujo de estructuras en sí son scripts escritos en el lenguaje
de programación Perl [31] que pueden generar un gran número de estructuras
con relativa rapidez a través de la línea de comandos o de la interfaz basada
en la web. Hemos adoptado un enfoque en el que las estructuras "básicas",
como el glicerol diacetilo (glicerolípidos) y el ácido fórmico (acilos grasos),
se representan como archivos MDL MOL basados en texto , y estas plantillas
de archivos MOL se manipulan para generar una variedad de estructuras que
contienen ese núcleo y otras modificaciones apropiadas, como la adición de
cadenas de acilo (Fig. 8).
El sitio web de LIPID MAPS contiene actualmente un conjunto de
herramientas de dibujo de estructuras para las siguientes categorías de lípidos:
acilos grasos, glicerolípidos, glicerofosfolípidos, cardiolipinas,
esfingolípidos, esteroles y esfingolípidos glicanos. Todas las categorías
principales de lípidos contienen formas glicosiladas cuyos sustituyentes
glicanos pueden ser difíciles de dibujar en la conformación completa de la
silla. Las herramientas de dibujo de estructuras de glicanos permiten generar
una amplia variedad de polímeros especificando los azúcares constituyentes
mediante la nomenclatura del Consorcio para la Glicómica Funcional [32]. En
general, el diseño en línea (Fig. 9) consiste en una estructura "central" y menús
desplegables dispuestos en lugares apropiados para esa estructura. Por
ejemplo, en el caso de la herramienta de dibujo de glicerofosfolípidos, un
núcleo central de glicerol está rodeado de menús desplegables que permiten
al usuario final elegir entre una lista de grupos de cabeza y cadenas laterales
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de acil sn1 y sn2. La lista de cadenas acílicas representa las especies más
comunes que se encuentran en las células de mamíferos, y puede modificarse
fácilmente para incluir cadenas adicionales. La estructura se representa en el
navegador web como un applet basado en Java o un objeto ChemDraw. La
herramienta para dibujar la estructura de los acilos grasos tiene un formato de
entrada diferente en el que el usuario introduce una abreviatura válida de
acilos grasos LIPID MAPS que representa la longitud de la cadena de acilos,
la presencia de dobles o triples enlaces y los sustituyentes en la cadena de
acilos. Los ejemplos son "18:1(9Z)" (ácido oleico) y ionización química a presión atmosférica (APCI) e ionización por electrospray
"20:4(5Z,8Z,11E,14Z)(11OH[S])" (ácido 11Hidroxi-5Z,8Z,11E,14Z-
eicosatetraenoico). La herramienta de dibujo de acilo graso es capaz de dibujar
centros quirales y estructuras de anillo.
Las versiones de línea de comandos de estas herramientas de dibujo de
estructuras también son extremadamente útiles en el área de la bioinformática,
ya que las estructuras y la información relacionada, como las fórmulas, las masas
y las abreviaturas, pueden generarse rápidamente para grandes permutaciones de
sustituyentes de cadenas laterales. Por ejemplo, se puede definir un conjunto de
30 cadenas de acil/alquilo y crear una "base de datos virtual" de glicerolípidos
compuesta por las 30 permutaciones 3 de cadenas
documentación detallada sobre los métodos y las funciones utilizadas por estos
programas.
4.3. Herramientas de búsqueda de MS
La detección y cuantificación de lípidos ha mejorado mucho en los últimos
años gracias al desarrollo de técnicas avanzadas de espectrometría de masas, en
particular los métodos de desorción/ionización asistida por matriz (MALDI),
(ESI) junto con la cromatografía líquida (LC) automatizada [33-38]. Sin
embargo, es extremadamente difícil identificar un gran número de lípidos a partir
de experimentos de EM de muestras biológicas en los que el análisis se complica
por la presencia de muchos analitos con relaciones masa-carga (m/z) similares.
En consecuencia, en los últimos 10 años se ha hecho un esfuerzo considerable
para desarrollar software para deconvolucionar y procesar datos de EM de
experimentos de lipidómica [24,39,40]. En general hay 3 enfoques predictivos
que pueden ser utilizados: (a) identificación con pérdida neutra o barrido de iones
producto, (b) identificación con búsqueda en la base de datos espectral de
MS/MS y (c) identificación por masa exacta o una combinación de masa y

Fig. 7. Uso de InchIKeys en la búsqueda de estructuras lipídicas. Los primeros 14 caracteres de la capa principal de InChIKey (en rojo) definen la fórmula molecular y la conectividad de los enlaces de
la molécula. En el caso del ácido cólico, la búsqueda en la base de datos con "BHQCQFFYRZLCQQ" recuperará los 16 estereoisómeros del ácido biliar correspondientes a los 3 grupos hidroxilos y al
estereocentro C5.
(27.000 moléculas discretas si se tiene en cuenta la estereoquímica de los sn) que tiempo de retención en experimentos LC-MS [41,42]. Todos estos métodos
pueden utilizarse para fines tales como una base de datos de fondo para la tienen limitaciones con respecto a la elucidación precisa de la estructura en
búsqueda de MS, como se discute en la siguiente sección. Las herramientas de mayor o menor medida debido a la incapacidad de distinguir las características
línea de comandos están disponibles en el sitio web de LIPID MAPS, junto con moleculares como los centros quirales, la posición de los grupos funcionales y
la ubicación/geometría de los dobles enlaces, aunque el n análisis MS/MS y MS
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Fig. 8. Resumen de la metodología de generación de datos estructurales de LIPID MAPS. Se utiliza un conjunto de plantillas de archivos MOL como punto de partida para los programas de dibujo de
estructuras lipídicas que, a su vez, manipulan programáticamente estos molfiles para extender las cadenas de radilos y/o añadir varios grupos funcionales. Los programas de dibujo son capaces de
aceptar entradas de formularios en línea en el sitio web de LIPID MAPS o de listas de abreviaturas en modo de línea de comandos.

Fig. 9. Herramientas de dibujo de estructuras de LIPID MAPS. Una selección de capturas de pantalla que muestran las herramientas y opciones de dibujo de estructuras en línea en el
sitio web de LIPID MAPS.
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puede proporcionar información clave sobre la regioquímica. En los enfoques
de lipidómica de destino, el uso de la monitorización de reacciones múltiples
(MRM) se ha empleado para identificar pares de iones precursores/de
producto con alta sensibilidad, por ejemplo, para detectar y cuantificar un gran
número de especies de eicosanoides [43]. Los espectros de iones fragmentos
de lípidos procedentes de experimentos de MS/MS contienen una gran
cantidad de información en comparación con el escaneo de iones precursores,
pero sufren el inconveniente de que la detección e intensidad de los iones
producto depende en gran medida del tipo de instrumento y de los parámetros
de adquisición. No obstante, existen bases de datos empíricas de datos MS/MS
que pueden utilizarse como parte de los algoritmos de comparación de iones
de fragmentos. Por ejemplo, el programa LipidQA [44] utiliza una base de
datos de iones de fragmentos compuesta por espectros tándem de referencia
calculados y adquiridos de glicerofosfolípidos de todas las clases principales
de grupos de cabeza. Los usuarios pueden entonces comparar sus datos
MS/MS brutos con el conjunto de espectros de iones de fragmentos teóricos
de la base de datos para ayudar a identificar las especies moleculares de los
lípidos. Con el advenimiento de los espectrómetros de masas de alta
resolución, como los instrumentos Orbitrap y de resonancia de ciclotrón de
iones por transformación de Fourier (FT-ICR) [38], otro poderoso enfoque
para la identificación de especies lipídicas individuales es el uso de una
coincidencia de masas precisa en la que las masas de los iones precursores se
comparan con una lista de masas conocidas, ya sea (a) una base de datos de
lípidos que se sabe que existen en las muestras biológicas, o (b) una base de
datos "virtual" que se crea artificialmente considerando todas las posibles
permutaciones de cadenas para una clase particular de lípidos (donde la lista
de cadenas son las que probablemente se encuentren en la muestra de interés).
En muchos casos, estos instrumentos tienen una resolución y una precisión de
masa suficientes para determinar la composición elemental, pero siguen
adoleciendo de los inconvenientes mencionados anteriormente con respecto a
Fig. 10. Herramientas de predicción de EM de LIPID MAPS. Algunas capturas de pantalla que muestran las herramientas de predicción de EM en línea en el sitio web de LIPID MAPS. Hay varias
opciones disponibles para definir tanto los parámetros de búsqueda como el formato de salida. Los resultados se vinculan a los perfiles de distribución isotópica y a las estructuras discretas (cuando
proceda).
647
la distinción entre regiosómeros y estereoisómeros en mezclas isobáricas.
Ciertas clases de lípidos, como los glicerolípidos y los glicerofosfolípidos
compuestos por un núcleo invariable (glicerol y grupos de cabeza) y uno o
más sustituyentes acil/alquilo, son buenos candidatos para el análisis
computacional por EM. Al menos en los sistemas de mamíferos, se pueden
crear fácilmente bases de datos compuestas por todas las permutaciones de las
cadenas de acil/alquilo que se producen habitualmente y calcular sus iones
precursores previstos para varios modos de iones y aductos. Además, estas
clases tienden generalmente a fragmentarse de forma predecible en
experimentos inducidos por colisión, lo que lleva a la pérdida de cadenas
laterales de acil, a la pérdida neutra de ácidos grasos y a la pérdida de agua y
otros iones de diagnóstico [45], dependiendo de la naturaleza del grupo de
cabeza. El grupo de bioinformática de LIPID MAPS ha desarrollado un
conjunto de herramientas de búsqueda de EM en línea [12] que permite al
usuario introducir un valor m/z de interés y ver una lista de candidatos a
estructura que coinciden, junto con una lista de iones producto de "alta
probabilidad" calculados cuando sea apropiado. Las herramientas de
predicción de EM están actualmente disponibles para varias categorías
diferentes de lípidos: glicerolípidos, glicerofosfolípidos, cardiolipinas, ésteres
de colesterol, ácidos grasos y esfingolípidos. Las herramientas de predicción
de EM para glicerolípidos y glicerofosfolípidos se han ampliado calculando
las masas de los iones producto para los fragmentos comúnmente observados
correspondientes a los iones de la cadena de acilo, la pérdida neutra de las
cadenas de acilo, la pérdida de agua, las fragmentaciones específicas del grupo
de cabeza y las combinaciones de las anteriores. Las herramientas de
predicción de EM generalmente aceptan un valor m/z del usuario para el ion
precursor y ofrecen un menú para permitir la selección del modo de ion
([M+H] +, [M+NH4] +, [M-H] −, etc.). Además, se puede especificar una
ventana de tolerancia de masa y un grupo de cabeza (en el caso de los
glicerofosfolípidos) para limitar el número de coincidencias. La configuración
648 E. Fahy et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1811 (2011) 637-647
de la tolerancia de masa utilizada está dictada por el instrumento utilizado para
adquirir los datos espectrales: los valores de tolerancia de masa bajos,
apropiados para los datos de alta resolución, conducirán a un menor número
de coincidencias posibles. La lista de coincidencias también puede filtrarse
especificando un conjunto particular de cadenas de radilos (por ejemplo, sólo
cadenas con números pares de átomos de carbono). Al finalizar una búsqueda,
el formato de salida (Fig. 10) contiene una lista de estructuras que (a)
satisfacen los criterios de entrada y (b) cuyas cadenas laterales pertenecen a
la lista de cadenas de radilos utilizada para poblar la base de datos. Las masas
predichas de los iones de los fragmentos se calculan en tiempo de ejecución
por la aplicación en línea. Todas las entradas del conjunto de resultados tienen
un hipervínculo con la aplicación de dibujo de estructuras, lo que permite la
visualización "a la carta" de las estructuras moleculares. Los perfiles de
distribución isotópica de cada estructura también pueden visualizarse en línea.
Las herramientas en línea permiten realizar búsquedas por lotes de listas de
iones precursores y valores de intensidad que pueden copiarse y pegarse en la
interfaz de usuario. Los usuarios pueden realizar búsquedas en las que los
iones coincidentes se muestran en formato "bulk" (por ejemplo, PE(34:1),
TG(54:2)) o como especies moleculares discretas (por ejemplo,
PE(16:0/18:1(9Z)), TG(18:0/18:1(9Z)/18:1(9Z)). La opción del formato bulk
tiene la ventaja de simplificar la tabla de resultados en los casos en los que
hay muchas especies isobáricas. Además, en el caso de las muestras
experimentales en las que ya se conocen las cantidades relativas de los grupos
acilo de los glicerolípidos y los glicerofosfolípidos (por ejemplo, a partir del
análisis de ésteres metílicos de ácidos grasos (FAME) por CG), estos datos
pueden introducirse y un algoritmo de puntuación clasifica las especies
coincidentes en función de la abundancia relativa de esas cadenas acilo en
cada lípido. Se están realizando esfuerzos para ampliar el alcance de estas
herramientas de análisis de EM para cubrir otras clases de lípidos procedentes
de fuentes como las plantas y las bacterias.
5. Conclusión
El campo de la lipidómica ha progresado rápidamente en muchos frentes
durante las dos últimas décadas, aunque todavía no ha alcanzado el mismo
nivel de avance y conocimiento que la genómica y la proteómica. La
diversidad de estructuras químicas de los lípidos supone un reto tanto desde
el punto de vista experimental como informático. La necesidad de contar con
una infraestructura bioinformática robusta y escalable es alta en varios niveles
diferentes: (a) establecimiento de un sistema de clasificación globalmente
aceptado, creación de bases de datos de estructuras lipídicas, genes y
proteínas relacionadas con los lípidos, (c) análisis eficiente de los datos
experimentales, (d) gestión eficiente de los metadatos y protocolos, (e)
integración de los datos experimentales y del conocimiento existente en las
vías metabólicas y de señalización, (f) desarrollo de software informático para
la búsqueda, visualización y análisis eficiente de los datos lipidómicos. El
estudio de los liposomas de los mamíferos se ha complementado en los
últimos años con análisis lipidómicos exhaustivos de levaduras,
micobacterias, arqueobacterias y plantas, cada uno de ellos con su propio
conjunto de retos y conocimientos que deberán abordarse mediante esfuerzos
de colaboración entre la biología, la química y la bioinformática.
Agradecimientos
La financiación centralizada para este esfuerzo fue proporcionada por la
subvención U54 GM069338 de colaboración a gran escala del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas Generales.
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