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SESIÓN FISIOPATOLOGIA METABOLISMO OSEO I:

Hiperparatiroidismo Primario , Secundario y Terciario

GONZALO MIRANDA MANRIQUE

MEDICO ENDOCRINOLOGO HNDM
MAGISTER EN DOCENCIA E INVESTIGACION DE SALUD
Agenda

1. Introducción
2.Hiperparatiroidismo primario
3. Hiperparatiroidismo secundario y
terciario
4. Conclusiones
1. INTRODUCCIÓN

EEUU y Europa: 1920.

Descrita como enfermedad ósea grave causante de una importante morbilidad.

Entre las causas más frecuentes de hipercalcemia, un 20% corresponde a HPP, un 70% a neoplasias,
principalmente de tipo hematológico-renal, pulmonar, metástasis de cáncer de mama, próstata en las que se ha
descrito la elaboración de calcitriol (vitamina D3) y del péptido relacionado a la paratohormona (PrPTH).

Hiperparatioidismo: primario, secundario y terciario

Existen otras patologias mas raras como el síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica familiar y la enfermedad
de Paget
1. Embriología: bolsas braquiales
III y IV
2. Número: 4 glándulas (1-12)
3. Localización: superficie
GPI
posterior de glándula tiroides
GPS
(intratiroideo, intratímico,
ectópico)
4. Histología
1. Células principales(75%):
PTH
2. Células oxifilicas
HORMONA PARATIROIDEA

PTH y calcitriol:
reguladores de la
homeostasis del calcio.

Riñón: PTH estimula

la resorción de calcio e
inhibe la resorción de
fosfato, estimula la Hueso: PTH estimula
actividad del enzima 1 la liberación de calcio y
α-hidroxilasa, fosfato.
favoreciendo así la
síntesis de 1,25 (OH)2
D3.
Este receptor presenta tres dominios: uno extracelular, intramembrana, intracelular.(proteína Gq y a proteína Gi)

Aumento de la calcemia, mediante proteína Gq se activa fosfolipasa C dando como productos a inositol 1-4-5 trifosfato
y diacilglicerol (DAG). Inositol 1-4-5 trifosfato induce la apertura de canales de calcio en el retículo endoplasmático

La proteína Gi inhibe la adenilatociclasa y reduce los niveles de AMP cíclico

 Serum parathyroid hormone (PTH)
concentrations in hypercalcemia and
hypocalcemia
 Inmediata : movilizacion
de calcio disponible de
depositos equeleticos

Retrasada activacion de
reabsorción osea que
aumenta liberacion de
calcio y fosforo

Menor
reabsorcion de
fosforo

• Renal Efecto generales de la Paratohormona

Efectos generales
del calcitriol • intestinal • Aumento de sintesis de calcitriol
• Fosfaturia
• Elevacion de calcio serico
 PTH : Estimula la
reabsorción de calcio en
la rama ascendente
gruesa del asa de Henle
y túbulos distales,
mientras que estimula la
eliminación de fosfato a
nivel proximal.
Osteocitos: efecto rápido(glucólisis y del
ciclo de Krebs) : de ácidos orgánicos que
facilitan la solubilización del mineral óseo .

También estimula la Ca++ ATPasa

Osteoclastos: diferenciación (horas o dìas.)

Hiperparatiroidismo

 Hiperparatiroidismo primario
 Adenoma (Esporádico)
 NEM.

 Hiperparatiroidismo secundario
 Enfermedades renales
 Desnutrición con deprivación de calcio o vitamina D.
2. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
 Incidencia incrementa con la edad y
tiende a ser más frecuente en mujeres.

La tercera más común enfermedad endocrinológica,

presente en hasta 1 en 500 de la población en general
donde es predominante una enfermedad de mujeres
posmenopáusicas.

La prevalencia de hiperparatiroidismo primario en mujeres

menos de 40 años de edad es 10/100.000 y 190/100.000
en mujeres mayores de 65 años de edad
ETIOLOGIA
 PATOLOGIA Y ETIOLOGIA

En los procesos de hiperparatiroidismo primario

Adenoma (80-90%), están establecidos los acontecimientos
hiperplasia(10-20%) y genéticos que llevan a las glándulas a un
carcinoma(<5-1%) crecimiento monoclonal en situaciones de
hiperplasia.

FP:El RECEPTOR Células

SENSOR DE CALCIO
(CASR): regulación
homeostática (la
regulación de la
producción de PTH).
Disfunción de los
adenomatosas :
CaSR: estímulo
menor concentración
para la producción
de funcionamiento
de PTH.
normal CaSR

FORMA ESPORADICA
80% DE LOS HPP
Dos mutaciones genéticas se
han identificado en adenoma
esporádica (no familiar).
Defecto del gen MEN1
El gen supresor de la
neoplasia endocrina múltiple
1 (NEM I)
: 12- 20%.
SOBREEXPRESION del
oncogén ciclina
D1/PARD1 :
20 – 40% de los adenomas.
HEREDITARIA
5% DE LOS HPP
Trastornos hereditarios
❑ MEN tipo 1
❑ MEN tipo 2
❑ FAMILIAR:
✓ AISLADA
✓ HIPERPARATIROIDISMO NEONATAL
✓ HIPERCACLEMIA HIPOCALCIURICA FAMILIAR
✓ SÍNDROME DE HIPERPARATIROIDISMO – TUMOR DE
MANDÍBULA (ADENOMATOSIS QUISTICA)
❖ - Herencia autosómica 1q24 que se caracteriza por HPP,
fibromas de mandíbula, quistes, hamartomas renales y
tumor de Wilms
❖ - Mutación en línea germinal que inactiva CDC73
(HRPT2).
Defecto del gen MEN1
 PROTEÍNA MENINA: UNIR Y DIMERIZAR FACTORES
DE TRANSCRIPCIÓN DE LA FAMILIA JUN

PRODUCCIÓN DE
PTH

AUMENTO EN LOS NIVELES TRANSCRIPCIONALES

SOBREEXPRESION del oncogén ciclina

Ciclina D1 regula la fase G1 del ciclo celulaR.

Inversiones pericéntricas que colocan el gen PRAD1 bajo la influencia de un promotor fuerte, como puede ser la región reguladora del gen que
codifica para PTH

Sobreexpresion de ciclina D1 en celulas paratiroideas-> Activación del oncogén ciclina D1/PARD1

CICLINA->Hiperfosforilación de la proteína del retinoblastoma (inactivacion) => ingreso célula a FASE DE SÍNTESIS.
 Estas alteraciones en genes
implicados en la regulación del
ciclo celular consiguen la
proliferación descontrolada de
las células sin necesidad de que
éstas alcancen un fenotipo
maligno.

Además la reducida expresión

GENES
IMPLICADOS
por condicionantes genéticos del
CDKN1B
sensor de calcio y receptor de
vitamina D se considera como
RECEPTOR DE
factor que modula la progresión
CDC73
VITAMINA D del hiperparatiroidismo primario

RET MEN 1

CICLINA D1
CLINICA
LOS 3 FENOTIPOS GENERACIONALES DEL
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

ANTES DE 1970

UNA ENFERMEDAD DE HUESOS, LITIASIS Y SINTOMATICA

DESPUÉS DE 1970

UNA ENFERMEDAD CON CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS PRIMARIAS Y POR

DENSITOMETRÍA.

DESPUES DE 2000

UNA ENFERMEDAD QUE PUEDE PRESENTARSE CON UNA MAS SUTIL

ALTERACION BIOQUIMICA , ENCONTRADA INICIALMENTE CON NIVELES DE
PTH ELEVADAS.
 HIPERPARATIROIDISMO EN AÑOS RECIENTES , 1929-1970
EL CAPITAN (1929-1933) LA DAMA (1970)
LAS CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DEL
HIPERPARATIROIDISMO EN LA ERA MODERNA
PRESENTACIÒN CLÍNICA Y
MANIFESTACIÓN
Mayoría
asintomático
Cambio del hiperparatiroidismo desde su descripción:

Presentación benigna.

Síntomas neuropsicológicos: Dolor muscular,, fatiga, depresión, falta de

concentración, irritabilidad, confusion hasta coma .
Manifestaciones cardiovasculares : hipertensión, valvulopatías, calcificaciones
e hipertrofia ventricular, hallazgos en ekg: bradicardia y QT largo.
Manifestaciones gastrointestinales: nausea, hiporexia, vomitos, estreñimiento
ulcera peptica y pancreatitis.

Consecuencias en riñón y esqueleto

 SISTEMA RENAL: 20% de HPT primario.
Tasa de filtración glomerular disminuida-→ ERC aguda y crónica

Hipercalciuria

Nefrolitiasis: aumento de absorción de calcio renal, y aumento de actividad de 1-a hydroxylasa

(25-hidroxi-vitamina D a 1,25-dihidroxi vitamina D) a predominio de oxalato

La incidencia reportada de nefrolitiasis en HPP es de 15 a 20 por ciento

Nefrocalcinosis => deposito generalizado de calcio: complicación poco frecuente.

Capacidad de concentración urinaria disminuida a veces lleva a poliuria => Diabetes insípida
nefrogenica

Reduccion de tasa de excrecion de fosforo que lleva a hipofosfatemia

Aumento de la excreción urinaria de magnesio

 SISTEMA ESQUELETICO
 Mayor recambio: osteítis fibrosa
quística, tumores pardos y fracturas.
 Elevaciones de marcadores de
formación ósea y resorción ósea .
 Mayor tasa de fracturas: compromiso
de la integridad del hueso.
 En la actualidad: cambios
esqueleticos no evidentes en la
radiografia ( densitometría ósea:
detección temprana).
 Sitios ricos en hueso cortical
 OSTEITIS FIBROSA QUISTICA
EL hueso cortical va a
Raramente visto e Es frecuente en la estar mas desgastado Rx imagenes quisticas
incluye: insuficiencia renal que el hueso en sacabocados
esponjoso.

reabsorcion
Dolor oseo
subperiostica:

lesiones se encuentra
como en sacabocado

Apariencia en sal y
pimienta en craneo.

Quistes oseos.

tumores pardos
Interpretación
Diagnóstico Calcio Paratohormona

Normal Normal Normal

Hiperparatiroidismo 1º/3º Alto Alto

Pseudohiperparatiroidismo Alto Normal bajo

Hipercalcemia maligna

Hiperparatiroidismo Bajo Alto

secundario
(IRC, nutricional)
 HIPERPARATIROIDISMO
NORMOCALCEMICO:

Pacientes con hiperparatiroidismo normocalcemico Existen actualmente a partir estudios

(elevada la hormona paratiroidea [PTH], calcio normal
del suero) normalmente vienen a la atención médica en
el marco de una evaluación de baja densidad mineral
ósea (DMO). Para hacer este diagnóstico, se deben
cumplir ciertas condiciones.
longitudinales(TORDJMAN 2004) suficientes pacientes
con este fenotipo cada vez con mas frecuencia
descritos de hiperparatiroidismo primario en los cuales
se aplican tambien las indicaciones de cirugia y
tratamiento medico ya establecidas.

En particular, deben descartarse todas las causas

Los niveles de calcio ionizado deben ser normales.
secundarias de hiperparatiroidismo
2 HIPERPARATIROIDISMO
SECUNDARIO Y TERCIARIO
EPIDEMIOLOGIA
Datos epidemiológicos no abundantes.

Causa más común de HPT secundario: fracaso renal.

La incidencia de la paratiroidectomía en pacientes con insuficiencia renal crónica se

ha reducido a 5,28 por 1000 pacientes-año .

La prevalencia de la HPT secundario causado por la deficiencia de vitamina D:

30,2% en un estudio de Boston.

El HPT terciario resulta de la progresión del HPT secundario en pacientes con

insuficiencia renal crónica y
es menos común que el HPT secundario e incluso post transplante
Hiperparatiroidismo secundario.
etiologia

Otras causas de hiperparatiroidismo secundario a

niveles bajos de vitamina D: Disminución de la
ingesta alimentaria, la falta de exposición a la luz
solar, y la malabsorción.

Enfermedades crónicas, enfermedad hepática, o

medicamentos que aumentan el aclaramiento de 25-
hidroxivitamina D deteriora el 25-hidroxilación, un
paso clave en la formación de la molécula activa
 ETIOLOGIA Y FISIOPATOLOGIA

disminución de
expresión de CaSR
HPT secundario : La hipocalcemia,
insuficiencia renal resultante de la
crónica disminución
(1,25-dihidroxi niveles de 1,25- Histopatológicamente:
vitamina D, dihidroxi vitamina D, es progresión de
hiperfosfatemia, e otra señal para la hiperplasia difusa a
hipocalcemia). síntesis de PTH. nodular

Niveles de fósforo Proliferación e

comienzan a subir una hiperplasia de las
vez que la TFG células paratiroideas.
disminuye por debajo
de 20 cm3/min y sirve Hiperparatiroidismo
como otro estímulo terciario: una o más de
para la producción de las glándulas
PTH. paratiroideas se vuelven
autónomas
Calcio sérico regula la secreción aguda de PTH por la
interacción con un receptor-sensor de calcio.

Síntesis de parathormona a medio-largo plazo depende

tanto del calcio como del fósforo y la vitamina D, la cual
actúa a través de un receptor nuclear específico.

Regulación a largo plazo: , hiperfosforemia

parece ser el más importante .
HYPERPARATHYROIDISM: PRIMARY vs.
SECONDARY

1o HPT 2o HPT
BLOOD HIGH LOW OR NORMAL
CALCIUM

PTH LEVEL HIGH HIGH

URINARY HIGH USUALLY LOW

CALCIUM (EXCEPT RENAL
LEAK)
ABNORMALITY/ PARATHYROID(S) NON-PARATHYROID
DYSFUNCTION (VITAMIN D DEFECT,
ETC.)
MANIFESTACIONES CLINICAS Y
PRESENTACIÓN

Antiguamente: artritis, dolor de huesos, miopatía, ruptura de tendones, y calcificaciones

extraesqueleto.

Ahora asintomática.

Calcificación de la arteria coronaria y calcifilaxis: alta tasa de mortalidad.

Calcifilaxis: región isquemica en dermis y grasa subcutanea.

Deficiencia de vitamina D por causas no renales: entumecimiento, hormigueo,

calambres, convulsiones y tetania
Hiperparatiroidismo terciario

• Un hiperparatiroidismo
secundario autónomo e
irreversible.
• A esta última situación se llega
por un estímulo mantenido de
la glándula paratiroides, en el
que intervienen sensores y
receptores
 Clínica

Al aumentar la calcemia, y consiguientemente la calciuria, se van a producir:

Osteoporosis u osteolisis, lo que va a facilitar la existencia de dolores y/o fracturas. También

pueden aparecer lesiones líticas localizadas, conocidas como tumores pardos.

Frecuente aparición de cálculos renales.

Signos digestivos por atonía del tubo digestivo, como por ejemplo anorexia, vómitos,
estreñimiento, úlceras gastroduodenales, pancreatitis...

Hipotonía muscular.

Acortamiento del espacio QT en el electrocardiograma por trastornos de la contractilidad

miocárdica al estar alterado el calcio.
Alto remodelado:
Osteitis fibrosa (HPTH2: HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO)

Bajo remodelado:

ENF OSEA Adinámica (MINERALIZACION normal)

Osteomalacia (Falla MINERALZACION)

 Osteítis fibrosa
• Resorción subperióstica cara radial
de falanges (sg precoz)
• Acrosteolisis
• Cráneo en sal y pimienta
• Vertebras en Jersey de rugby

• LINEAS DE LOOSER : OSTEOMALACIA

3. Conclusiones

❑ La presentación clínica más común del hiperparatiroidismo primario (PHPT) es la

hipercalcemia asintomática.

❑ Aunque la presentación clínica más común de PHPT es la hipercalcemia asintomática

con una concentración de PTH intacta elevada o de alta normalidad, la presentación
puede ser atípica.

❑ La sobre supresión de la PTH se asocia con enfermedad ósea adinámica así como
valores mayores a 400 aumentaran la enfermedad de alto recambio óseo
+

SESIÓN FISIOPATOLOGIA II METABOLISMO OSEO:

HIPOPARATIROIDISMO

GONZALO MIRANDA MANRIQUE

MEDICO ENDOCRINOLOGO HNDM
MAGISTER EN DOCENCIA E INVESTIGACION DE SALUD
 I) HIPOPARATIROIDISMO
Agenda
❑Introducción
❑Definición
❑Epidemiología
❑Fisiopatología
❑Clínica
 1. INTRODUCCION
CLASIFICACION DE LAS
HIPOCALCEMIAS
 2.DEFINICION

• La falta de acción de
Situación clínica debida
la hormona en riñón y
a la falta de secreción o
HIPOPARATIROIDISMO hueso originan
de la acción periférica
hipocalcemia con
de la PTH.
hiperfosfatemia.
3. EPIDEMIOLOGIA
 4. ETIOLOGÍA
• Secreción
• Ausencia de • Resistencia del
alterada de PTH
paratiroides órgano diana:
(funcional)

Pseudohipoparatiroidismos
– Congénita
???

– Adquirida
 CAUSAS DE
HIPOPARATIROIDISMO
 Ausencia de PTH
• Hipoparatiroidismo adquirido tras cirugía
• Hipoparatiroidismo hereditario
– Aislado o idiopático (herencia autosómica o ligada a X)
– Síndrome pluriglandular autoinmune tipo I
– Síndrome de DiGeorge y otras agenesias
– Disfunción mitocondrial y miopatía
• Enfermedades infiltrativas
– Hierro: hemocromatosis, talasemia
– Cobre: enfermedad de Wilson
– Aluminio: hemodiálisis
– Enfermedades granulomatosas, amiloidosis
– Metástasis
 Hipoparatiroidismo postquirúrgico

• Causa más frecuente de hipoparatiroidismo (80-90%)

• Definitivo o transitorio
• En cualquier intervención del cuello
• Tiroides/Paratiroides
• Benigna/Maligna
• Debido a:
• Resección de las glándulas
• Interrupción del aporte sanguíneo
 HIPOPARATIROIDISMO POST QUIRURGICO

• Alto volumen de cirujanos en promedio ha mejorado

los pronósticos.
• Tiroidectomía total vs lobectomía: aumenta el riesgo
de complicaciones
 FRECUENCIA
• Variable, dependiendo de:
• Tipo de cirugía (Total, casi-total, subtotal)
• Reintervención
• Año de realización de la intervención
• Tiempo de seguimiento
• Grupo (+/- expertos)
• Tamaño del bocio
• Alrededor del 2%
 SÍNDROME PLURIGLANDULAR
AUTOINMUNE (SPA) TIPO I
• Enfermedad autosómica recesiva
• Mutación del gen AIRE (AutoInmune
REgulator) del cromosoma 21q22.3
✓ Judíos Iraníes, Finlandés, Poblacion Italiana
de cerdeña
• Primera manifestación: candidiasis oral
• Tríada: Candidiasis, hipoparatiroidimo e
insuficiencia corticosuprarrenal
Máxima incidencia de hipoparatiroidismo: 2-11 años
En fases iniciales puede presentarse como hipocalcemia sólo en
situaciones de estrés hipocalcémicos. Puede ser la primera manifestación
del síndrome
DEFECTOS EN EL DESARROLLO
DE LAS PARATIROIDES

• Agenesia o hipoplasia congénita de las glándulas ocurre en

niños con Síndrome de Di George ( Sme relacionado
Velocardiofacial)
✓ Las manifestaciones incluyen incompleto desarrollo de arcos
braquiales (3º, 4º, 5º) resultando en diversos grados de
hipoplasia tímica y paratiroidea, defectos cardíacos,
malformaciones faciales, trastornos del aprendizaje e
inmunodeficiencia. Se asocia a microdelecciones en Cr 22.

• Agenesia aislada de las glándulas ha sido atribuida a

delección recesiva en Cr 6.
 Sme de Di George
• Alteración desarrollo de 3ª, 4ª y 5ª bolsas
branquiales
• CATCH 22
• Defecto cardiaco
• Facies anormal
• Hipoplasia tímica
• Paladar hendido (cleft)
• Hipocalcemia
• Delecciones en cromosoma 22 q11
CARACTERÍSTICAS DE LA ANOMALÍA DE
DI GEORGE(ADG)
5.CLINICA
 MANIFESTACIONES CLINICAS DE HIPOPARATIROIDISMO

GRAN ESPECTRO DE SÍNTOMAS : LEVES A DEBILITANTES.

• La mayoría de síntomas y signos relacionados a hipocalcemia.
• Diferencia de variación interindividual en los valores de calcio.
• Alta variabilidad de descripciones de síntomas

IRRITABILIDAD NEUROMUSCULAR
• Parestesias en dedos y pies y entumecimientos periorales.
• Calambres, laringoespasmo y convulsiones

MANIFESTACIONES NEUROCOGNITIVA Y NEUROPSIQUIÁTRICAS

• Letargia mental
• Incapacidad para concentrarse
• Aumento de ansiedad
Tetania latente
CONCLUSIONES
❑Principales etiologías
1. Postquirúrgica
2. Autoinmune
3. Mutación de CaSR
❑Prevalencia 60 000 pacientes en los EEUU
( regla de 75%)
❑Presentación clínica: variaciones amplias
interindividuales
❑Mas estudios son necesarios para entender
historia natural de enfermedad