HIPERPLASIA SUPRARRENAL C.

FENILCETONURIA
GALACTOSEMIA

Presenta: Leslie Patrón Romero

• Metabolismo: conjunto de transformaciones de
moléculas orgánicas catalizadas por enzimas en las
células del organismo

▫ Suma de catabolismo y anabolismo

 Anabolismo: fase dependiente de energía, que realiza la biosíntesis
de los componentes celulares a partir de precursores mas pequeños

 Catabolismo: degradación de moléculas para producción de energía

 1. Son desórdenes bioquímicos causados por el
defecto de una proteína involucrada en
alguna vía metabólica, cuya falla ocasionará
repercusión a nivel sistémico 1
2. Grupo de enfermedades hereditarias
caracterizadas por la ausencia o disminución
de la acción de una enzima o cofactor
específico o de un proceso de transporte.

Sánchez, M et al. Errores innatos de metabolismo: aproximación diagnóstica en la atención primaria. Bol Pediatr 2007; 47:
111-115
 CONSECUENCIAS:
1. Déficit del producto final
2. Acumulación del precursor
3. Activación de rutas metabólicas alternativas
con producción de metabolitos tóxicos
1. Son consecuencia de alteraciones bioquímicas de origen
génico en la estructura o función de una proteína

2. HETEROGENEIDAD CLÍNICA: El tipo y función de esta

proteína, ya sea que actúe como un enzima; como una
hormona; como un receptor-transportador de membrana
celular; o formando parte de un organelo celular (lisosoma)
dará como resultado origen a diferentes grupos de EIM

Inborn Metabolic Diseases and treatment, Diagnosis , 4 th

edition 2006
  En general: Incidencia de 1 en 600 a 1 en
1,000 recién nacidos vivos
 Consideradas raras

Kamboj, M. Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of metabolism. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 1113-
1127
 AR
LX AD

•Deficiencia de
Fenilcetonuria
ornitina carbamilasa
Enfermedad de la orina
•Enfermedad de Fabry •Porfiria aguda
de jarabe de maple intermitente
•Deficiencia de
Galactosemia •Hipercolesterolemia
piruvato
Acidurias orgánicas familiar
deshidrogenasa
Sx de Zellweger
•MPS II

Kamboj, M. Clinical approach to the diagnoses of inborn errors of metabolism. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 1113-1127
Inborn Metabolic Diseases and treatment, Diagnosis , 4 th
edition 2006
Inborn Metabolic Diseases and treatment, Diagnosis , 4 th
edition 2006
Inborn Metabolic Diseases and treatment, Diagnosis , 4 th
edition 2006
Inborn Metabolic Diseases and treatment, Diagnosis , 4 th
edition 2006
 ASPECTOS GENERALES DE EIM. 2ª ED. SANJURJO-ECHEVERRIA,
Existe una gran variedad de presentaciones clínicas que
afectaran a muy diferentes órganos y sistemas por lo o
que ha sido necesario esquematizarlos:
ASPECTOS GENERALES DE EIM. 2ª ED. SANJURJO-ECHEVERRIA,
ASPECTOS GENERALES DE EIM. 2ª ED. SANJURJO-ECHEVERRIA,
 ASPECTOS GENERALES DE EIM. 2ª ED. SANJURJO-ECHEVERRIA,
 ACIDOSIS
 CETOSIS
 HIPOGLUCEMIA
 HIPERLACTACIDEMIA
 AMONIO
ASPECTOS GENERALES DE EIM. 2ª ED. SANJURJO-ECHEVERRIA,
ASPECTOS GENERALES DE EIM. 2ª ED. SANJURJO-ECHEVERRIA,
Queratosis en palmas y plantas
Orina color negro
Cataratas congénitas
Mancha rojo cereza
Retinitis pigmentosa
Tirosinemia tipo II
Alcaptonuria
Lowe, peroxisomas, condrodisplasia
punctata
Gangliosidosis, Niemann Pick, Tay Sachs
Metabolismo de lípidos, lipofuscinosis,
peroxisomales, defectos de cadena
respiratoria
• La mayoría no presenta excepto:
▫ Galactosemia—cataratas congénitas
▫ Deficiencia de deshidrogenasa pirúvica
▫ hipoplasia mediofacial (similar a OH fetal), quistes renales

▫ Síntesis de colesterol: Smith-Lemli-Opitz –

▫ dismorfias faciales, microcefalia, ptosis, narinas antevertidas,
epicanto…
 • Tamiz neonatal básico: todos los recién nacidos, en
México (desde 1988) sólo incluye para hipotiroidismo
• 72 hrs
sanos • Tamiz neonatal ampliado 40 enfs: aminoacidemias,
acidemias orgánicas, metabolismo de ac grasos, fibrosis
quística, HSC, galactosemia ( SOLO A NIVEL PRIVADO)

• Perfil metabólico cualitativo: identifica casos probables,

requieren pruebas confirmatorias

• Perfil metabólico completo:

sospechos • cuantitativo y cualitativo
os ▫ Determinación de aa en plasma
 Por analizador de aa o cromatografía
▫ Análisis de acidos orgánicos en orina
 Cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas
▫ Determinación de acilcarnitinas en sangre
 Espectrometría de masas
 Urgente
 Medidas de apoyo vital:
▪ Ventilación
▪ Correccion hidroelectrolítica
▪ Equilibrio acido-base
▪ Hidratación
▪ Diuresis, detoxificación
▪ Infecciones
▪ Aminoacidos de cadena ramificada: candidiasis oral
▪ Galactosemia: E coli
 Urgente
 Medidas terapéuticas específicas:
▪ Nutrición hipercalórica
▪ NPT
▪ Exanguinotransfusión
▪ Diálisis peritoneal
▪ Solo prolongada en defectos de cilclo de urea
▪ Hemodiálisis o hemofiltración
▪ Estimulacion del anabolismo
▪ Pacientes con alts de aa, metabolismo de ac grasos
▪ Vitaminas a dosis altas
▪ EOJM, metilmalónica, acidemia glutárica
▪ Benzoato de sodio en hiperamonemia
 Permanente
▪ Dieta
▪ Baja en fenilalanina o en galactosa
▪ Aminoacidos ramificados: EOJM
▪ Glucogenosis: + almidón de maíz
▪ Transplante hepático o de médula ósea
▪ Remplazo enzimático
▪ Terapia génica
DEFECTO EN EL
METABOLISMO DE
LOS AMINOÁCIDOS
 Enfermedad AR el gen PAH esta en 12q24.1
 Prevalencia general 1/12,000 (FP 1/55)
 Turquía 1/4200
 Finlandia 1/1,000,000
 500 mutaciones distintas
 Arg 408 Trip constituye el 30% de los alelos en
Europa
 Arg 243 Glu en individuos orientales 13%
 La mayoría son heterocigotos compuestos
 La principal causa metabólica de RM .
 VÍA METABÓLICA DE LA
FENILALANINA
Alteraciones tanto en la
fenilalanina hidroxilasa
como en el reciclaje de
tetrahidrobiopterina resulta
en hiperalaninemia

Excreción en
orina, olor
rancio o a ratón
mojado
CUADRO
CLÍNICO
 La elevación de la fenilalanina
 CI en paciente no
interfiere con el transporte de
tratados es <50 la tirosina ( que es un
 Déficit
precursor de
neurológico en el neurotransmisores) causando
75% de los casos la reducción de la dopamina y
sin tratamiento. otros neurotransmisores.
 El riesgo de RM en
La disminución de tirosina y
madres con PKU elevación de FEN
no tratada es del compromete la mielinización
92% de los tractos de la materia
blanca
 Retraso mental IQ <50 (1 año
de vida)
 Irritabilidad
 Marcha, posturas peculiares
 Alt EEG 80%
 Epilepsia 25%
 Tremor 30%
 Espasticidad en extrem 5%
 Microcefalia
 Piel seca
 Eczema (20-40%)
 Cabello rubio
 Ojos azules
 Cataratas
 Calcificaciones cerebrales
 Características faciales: epicanto,
hipoplasia maxilar, puente nasal
deprimido y narinas antevertidas, filtrum
largo y labio superior delgado,
micrognatia.

Alteración en el RN >1,200 >1,000 μmol/l >600 μmol/l >200 μmol/l

μmol/l
RM 92 73 22 21
MiC 73 68 35 24
Cardiopatía 12 15 6 0
congénita
Bajo peso al 40 52 56 13
nacimiento
 Neonatos con deficiencia de PAH no
muestran manifestaciones clínical.
 El tamiz neonatal decta virtualmente el 100%
 Se implemento en el tamiz neonatal por el
excelente pronostico en los pacientes
 Tiene falsos positivos y somete a estres a los
padres. (inmandurez hepática, sobrecarga
proteíca, heterocigotos en RN prematuros)
 Los niveles de Phe son normales al
nacimiento y se incrementa en los primero
días de vida (3-10)
 Se toma como positivo o que requiere
investigación valores (120-240μmol/L)
CLASIFICACIÓN VALORES DE FLA
CLÁSICA >1,200 μmol/l <1% de actividad
FENILCETONURIA LEVE O >600 μmol/l y <1,200 μmol/l 1-5% de actividad
HIPERFENILALANINEMIA
NO FENILCETONURIA- <600 μmol/l; >5% de actividad enzimatica
HIPERFENILALANINEMIA LEVE
 Tamiz neonatal
 Prueba confirmatorias:
▪ Fluorometría, aa en orina, cromatografía
 Cuantificación de actividad enzimática
 Prueba con tetrahidrobiopterina (medir niveles
en sangre)
 Criterios clínicos
 Niveles plasmáticos >20 mg/dl de PHA
 Tirosina normal
 Aumento de excresion urinaria de metabolitos
 Curva anormal de tolerancia a PHA oral
  Dieta sin restricción excesiva
 Si es por déficit de cofactor
 Suplementación con BH4

Future treatment strategies in phenylketonuria, Mol, Genetics and Metabolism,

  NACIMIENTO A MENOS DE 2 a:
Debe
 En iniciar sin
personal en el primer mes
experiencia dede vida
tratamiento pueden
Dieta conniveles
 provocar restricción
muyde Phede
bajos y fórmulas
Phe y Tyrlibres dees
lo cual
Phe tan
muy pronto
grave puescomo sea
causan posible aunado
alteración al seno
en el crecimiento,
materno.
desnutricón, cabello ralo, inmunisupresión, úlceras
Entre 20-70mg de Phe.
 corneales.
 Se debe mantener una ingesta de 3g/kg/día de
aminoacidos incluyendo tirosina.
 Niveles bajos de Phe también afectan al cerebro.

Acta Pediátrica de México Volumen 32, Núm. 2, marzo-abril, 2011

 2a a 10a la ingesta proteica sera de 2g/kg/dia
incluyendo 25mg/kg/ dia de tirosina.
 Medir niveles bisemanalmente
 Hasta los 7a mensualmente
 Adolescencia y adultez:
 Varia mucho el manejo algunas normas
establecen una dieta de por vida
 Algunas son mas liberales e indican que se
relaje la dieta sin embargo que no se
abandone del todo.
 Dieta hasta los 12 a puesto que no hay
repecursión en el CI.
 Niveles de 1200 Mmol
 Suplementos de Cu, Fe, Zn entre otros.
 Los pacientes con PKU tiene niveles bajos de
colesterol, de ácido araquidónico, y menor
cantidad de fosfolípidos de la membrana.
 Suplementar ácidos grasos como lineléico y
linolénico, DHA entre otros, pues juegan un
papel fundamental para cerebro y retina.
EDAD
Niveles en sangre Monitoreo clínico

0-3 AÑOS SEMANAL CADA 3 MESES

4-6 AÑOS QUINCENAL CADA 3-6 MESES

7-9 AÑOS QUINCENAL CADA 6 MESES

10-15 AÑOS MENSUAL CADA 6 MESES

ADOLESCENTE 2-3 MESES

ANUAL
S Y ADULTOS

TALLA, PESO, PC , ESTADO GENERAL DE

SALUD, CUANDO LOS NiVELES DE PHE SON
NORMALES NO SE NECESITAN ESTUDIOS
ADICIONALES. EN INDIVIDUOS QUE NO
SIGAN EL TX SE DEBE REALIZAR UN
ESTUDIO DE AYUNO CON CUANTIFICACION
DE AA, MINERALES Y VITAMINAS
FRECUENCIA GRAVEDAD SI DIAGNÓSTICO Y COSTO DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO
NO SE SEGUIMIENTO
DETECTA

FENILCETONURIA RETRASO Especialistas en 3000 a 10,000 dólares por fórmula

MENTAL metabolismo 780 dólares por laboratorio (65 por el
GRAVE (Gastroenterología análisis mensual de fenilalanina
IRREVERSIBLE Pediátrica) 900 dólares por visita clínica (150 por
hacen el diagnóstico y el visita cada dos meses.
seguimiento. Tratamiento a largo plazo
Dieta con alimentos bajos en fenilalanina
de por vida
 La lactosa es un disacárido y es el principal
disacárido de la leche.
 Es la fuente mas importante de galactosa
 La lactosa es hidrolizada en GLU y GAL por
la lactasa
 Después son transportadas hacia el hígado por
la vena porta
 Su principal vía la convierte en glucosa
 Esta
reacción esta catalizada por cuatro
enzimas intracelulares:

 Galactocinasa (GALK)
 Galactosa -1-uridiltransferasa (GALT)
 Uridinadifosfatogalactosa-4epimerasa (GALE)
 Uridinadifosfato-glucosa pirofosforilasa
 Dieta Galactitol
Deficiencia galactosa galactitol Glucosa 1 P UDP
NADPH+ enzimática galactosa

Aldolasa
Leche reductasa
NADPH
GALK + + - _
Lactasa GALT + + + _
Lactosa Galactosa GALE + + + +
Glucosa GALK

Galactosa 1
P

GALT

UDPgalactosa

GALE

UDP glucosa

Glucosa 1P

Glucosa 6P
 Es un defecto genético que se
manifiesta como una deficiencia
de las enzimas de la 1era, 2da,
3er parte de la vía de la vía
metabólica de la galactosa.
 Es un defecto AR

 Locus
 GALT 9p13
 GALE 1p36-p35
 GALK 17q24
 1 de cada 40,000 RNV
 Consecuencias de esta enfermedad:
 Acumulación de metabolitos al bloqueo metabólico
 Apertura de vía metabólicas alternas
 Se presenta principalmente en niños en la
edad de lactancia
 Tres tipos de galactosemias todas nombradas
por la deficiencia de la enzima
HALLAZGO % MANIFESTACION

AFECCIÓN 89% ICTERICIA 74%

HEPATOCELULAR Hepatomegalia 43%
Alteraciones en la PFH 10%
Alteraciones en la
coagulación 9%
Ascitis 4%

INTOLERANCIA 76% Vómito 47%

ALIMENTICIA Diarrea 12%
Pobre alimentación 23%

FALLO EN EL CRECIMIENTO 29%

HALLAZGO % MANIFESTACION

LETARGO 16%

CONVULSIONES 1%

OFTALMICO 10% Cataratas aparece en días o

semanas por cúmlo de
galactitiol

SEPSIS 10% E. Coli

Klebsiella
Enterobacter
Staphylococcus
 Neurológico:
 Problemas de lenguaje 56%
 Temblor fino , alteraciones en la coordinacion
y marcha 18% (mayores de 5 a)
 Falla ovárica prematura 81%
 La mujeres con galactosemia tiene menor CI
y menor talla que los varones con
galactosemia
 El tamiz neonatal detecta virtualmente el
100% de los casos
 Los paciente heterocigotos no serán
detectadon por la prueba del tamiz.
 La variante Duarte (D/G) si serán detectados
por la prueba del tamiz.
Tratamiento consiste en :
Es una dieta libre de leche y
sintomático.
GRAVEDAD DIAGNÓSTICO Y COSTO DEL DIAGNOSTICO Y
SI NO SE SEGUIMIENTO TRATAMIENTO
DETECTA

POSIBLE Especialistas Fórmulas de soya 400 dólares

MUERTE en anuales
metabolismo 400 dólares por análisis cada 3
(Gastroentero meses
logía de galactosa fosfato
pediatrica) Tratamiento a largo plazo
hacen Dieta especial no diaria es
el diagnóstico requerida de
y el monitoreo por vida
 HIPERPLASIA
SUPRARRENAL
CONGÉNITA POR
DEFICIENCIA DE LA 21
HIDROXILASA
 Incidencia: 1:15,000- 1:16,000 RNV
 Incidencia de portadores: 1:60 individuos
 Prevalencia específica:
- 1:300 Esquimales de Yupik en Alaska

- 1:5,000 Arabia Saudita

- 1:10,000-1:16,000 Europa
- 1:21,000 Japon
- 1:23,000 Nueva Zelanda
 Modo de herencia : Autosómico Recesiva
 Genes : CYP21A1P (pseudogen no-funcional) y CYP21A2
- Cromosoma 6p21.3
- 90% homólogos
- Intercambio de material genético

 Recombinación meiotica entre CYP21A1 a CYP21A2

▪ 15-20% de alelos mutados (DELECIONES)

 Mutaciones puntuales.

▪ 75% de los alelos afectados

 Grandes conversiones genéticas en 10%

75%

25%
 Cuadro clínico: Laboratorio:
(6 y 15 días)
 Anorexia progresiva
(Ausencia de Aldosterona)
 Perdida de peso
 Hiponatremia
 Vómitos, diarreas  Hiperpotasemia
Niñas:  Crisis hipovolémicas de
 Cliteromegalia
 Fusión parcial o completa de labios pérdida salina
mayores  Hipotensión
 Vagina en apertura común con la
 Ac. Metabólica
uretra
 Trompas uterina y útero presentes (Déficit de cortisol)
Niños:  Hipoglucemia
 Hiperpigmentación escrotal
 Renina elevada
 Crecimiento leve del pene
 Desapercibido  17-hidroxiprogesterona
elevada
Mujeres:
 Transtornos de la diferenciación sexual al
nacimiento
Hombres:
 Signos de virilización (hiperpigmentación,
pene alargado)
 Manifestaciones clínicas tardias:
 Aparición precoz de vello púbico y axilar
 Aceleración de la velocidad de crecimiento
 Frecuencia: 1/500 RNV  Mujeres:
 1:27 en judíos Ashkenazi - Acné, hirsutismo
Cuadro clínico: - Alteraciones menstruales
 Hombres: (oligo-anovulación).
- Adrenarquia prematura, - Puede existir una fusión
Acné prematura epifisaria a
- Aceleración del nivel óseo, resultando en
crecimiento y la edad una talla final baja, así
ósea como aparición de
- Infertilidad pubarquia prematura.
- Ovarios poliquísticos
- Calvicie
 17 OH progesterona
- Sospecha: >10 ng/ml en neonatos
- Diagnóstico: 20 ng/ml

 Prueba 250 g ACTH

▪ Basal y a los 60 min.
▪ Niños
▪ medir cortisol, deoxicorticosterona, 11-deoxicortisol, 17-
hidroxipregnenolona, dehidroepiandrosterona y androstenediona
▪ Inicio tardío
▪ >200 ng/dl; post-estimulación con ACTH 1, 500 ng/dl
▪ Heterocigotos tienen menor respuesta a ACTH
Figure 6. Flowchart for decisions pertaining to newborn screening for 21-
hydroxylase deficiency. ACTH stim 17-OHP, 17-Hydroxyprogesterone level after
cosyntropin stimulation; 'lytes, electrolytes.
 Primer trimestre: biopsia
de vellosidades corionicas
 Segundo trimestre:
amniocentesis
 Portadores heterocigotos
 Análisis de ADN buscando
la mutaciones mas
frecuentes en el gen
 Cariotipo:
 46, XX: en estos casos se
dan 1 mg/dia de
dexametasona a la
gestante durante todo el
embarazo
 46, XY: se retira el tx
Figure 9. Flowchart for decisions pertaining to prenatal diagnosis
of 21-hydroxylase deficiency.
 Crisis adrenal aguda  Tx de sostén:
- Hidratación: bolos de - Niños:
20 ml/kg de sol. Salina . Hidrocortisona: 10-20
al 9% (luego dextrosa mg/m2 dividida en 3
al 5%) dosis por día
- Hidrocortisona: 100 . Aumentar la dosis en
mg/m2 día. situaciones de stress
- Potasio, calcio,  Tratamiento quirúrgico
insulina.
 La adición de un
antiandrógeno (acetato de  En pacientes con deseos de
ciproterona, gestación el empleo de
espironolactona, flutamida) dexametasona, a dosis de
será de utilidad en el 0.5-1 mg/día, será útil en
tratamiento del aquellas pacientes con
hirsutismo . alteraciones de la ovulación,
 Anticonceptivos orales. si bien con frecuencia
 Recientemente se ha deberemos añadir fármacos
comunicado un efecto inductores de la ovulación
benefico de la supresión
ovárica con análogos de la
GnRH en pacientes afectas
de la forma tardía, con
hirsutismo refractario al
tratamiento con
glucocorticoides.
 Niñas y niños prepúberes
 17 OH P4 (0.1 a 1 g/L)
 Androstenediona, testosterona, DHEA
▪ normales (de acuerdo a edad y sexo)
 Velocidad de crecimiento

 Adultos
 Evaluación clínica
 17 OH P4, androstenediona, testosterona, DHEA
 DMO
 Dosis de estrés
FRECUENCIA GRAVEDAD SI DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO COSTO DEL DIAGNOSTICO Y
NO SE TRATAMIENTO
DETECTA

HIPERPLAS POSIBLE Endocrinólogos pediatras el 300 dólares (25 dólares por mes
IA MUERTE diagnóstico y la para
SUPRARRE monitorización esteroides orales y hormona
NAL puede realizarla pediatras con restauradora de sales)
CONGÉNIT consulta del endocrinólogo 300 si se requieren esteroides
A inyectables
1000 para visitas clínicas y
laboratorio(
250 por cada vista cada 3 meses
Costo quirúrgico por reparación
cosmética para reparar genitales
femeninos
Tratamiento a largo plazo
Esteroides y hormonas de por
vida
GRACIAS POR SU
ATENCIÓN