USO A LARGO PLAZO DE

ANTIPSICÓTICOS EN LA
ESQUIZOFRENIA
Una revisión crítica de la relación
riesgo-beneficio
Dr. Nicolás Oliva
Médico Especialista en Psiquiatría
Magíster en Psiconeurofarmacología
Psiquiatra en el CeSAC n.°43 y en ADOP-ADOPI

Introducción
Son tan importantes las preguntas que indagan sobre lo que no sabemos como las que
cuestionan aquello que creemos saber.

➢ A lo largo de los años el uso de los antipsicóticos ha acumulado evidencia favorable de su

eficacia en el tratamiento agudo de la esquizofrenia (Leucht, 2017), pero no ha pasado lo mismo con
el tratamiento de mantenimiento o continuo cuyos beneficios son limitados por el riesgo de efectos
adversos farmacológicos a largo plazo (Lieberman, 2006).

Al mismo tiempo, en los últimos años se han publicado estudios observacionales de

seguimiento que presentan resultados similares o incluso mejores para los pacientes
que no recibieron antipsicóticos en comparación de aquellos que sí lo hicieron
(Wunderink, 2013; Harrow, 2014; Moilanen, 2013).
También surgieron diferentes visiones críticas al uso continuo a largo plazo de los
antipsicóticos (Moncrieff , 2015; Whitaker, 2004 y 2016; Gøtzsche, 2015). También se
desarrollaron hipótesis acerca de los posibles mecanismos por los cuales los antipsicóticos
producirían mayores perjuicios que beneficios terapéuticos a largo plazo.
Una de ellas sería que el uso crónico de antipsicóticos induciría una sensibilización del
receptor D2 por la cual produciría una vulnerabilidad para recaídas y, en consecuencia,
necesitando tratamiento de mantenimiento y crearía un patrón de recaídas
recurrentes en pacientes que podrían haber tenido mejores resultados si nunca o solo
mínimamente se hubieran expuesto a los antipsicóticos, sobre todo con antipsicóticos de
baja disociación con el receptor D2 (Chouinard, 1980).
Otra hipótesis es que los antipsicóticos podrían tener efecto neurotóxico; esta
hipótesis surgió a partir de una posible asociación entre la reducción del volumen cerebral
y el uso de antipsicóticos a largo plazo en estudios de neuroimágenes (Moncrieff, 2010).
En el siguiente trabajo nos proponemos responder la siguiente pregunta:
Para cada paciente con esquizofrenia que se encuentra estabilizado clínicamente de
sus síntomas positivos, ¿está justificado el tratamiento continuo con antipsicóticos?
Para eso llevaremos a cabo un análisis crítico de la mejor evidencia disponible hasta el
momento. Es decir, analizando la evidencia a través de los criterios de la medicina

1
basada en la evidencia (MBE). Lo haremos de la manera más minuciosa posible debido a
que es una temática compleja y con diversas aristas para tener presentes.
Necesitaremos comenzar por responder varias preguntas previas: qué es la
esquizofrenia; cuál es su prevalencia; cuáles son sus características clínicas, curso y
evolución; cuál es su pronóstico; a qué llamamos remisión; qué es recuperación, y cuáles
son su tratamiento y sus etapas. Luego pasaremos al núcleo del problema, el análisis de la
literatura médica. Para finalizar, intentaremos arribar a elementos que nos ayuden a tomar
decisiones en nuestras prácticas clínicas.

Objetivos
➢ Identificar los diferentes niveles de evidencias y recomendaciones.
➢ Incorporar las definiciones conceptuales que permiten recortar el problema.
➢ Elaborar estrategias terapéuticas (p. ej.: remisión, recaída, recuperación).
➢ Ponderar en conjunto los elementos de riesgos y beneficios.
➢ Reconocer las limitaciones de las evidencias actuales.

RED CONCEPTUAL
USO A LARGO PLAZO DE ANTIPSICÓTICOS EN LA ESQUIZOFRENIA
ASPECTOS GENERALES. PREVALENCIA
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS. CURSO Y EVOLUCIÓN. PRONÓSTICO
REMISIÓN
RECUPERACIÓN
TRATAMIENTO
METODOLOGÍA
GUÍAS Y PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO DE LA ESQUIZOFRENIA
REVISIONES SISTEMÁTICAS Y METANÁLISIS

Aspectos generales. Prevalencia

➢ La esquizofrenia es un trastorno mental caracterizado por la alteración en la percepción, el

pensamiento, el afecto y el comportamiento. Con mayor frecuencia presenta un curso y evolución
crónica e incapacitante.

Tiene una mortalidad un 50% superior a la de la población general, como resultado

en parte por una mayor incidencia de suicidio y, por otra parte, por un aumento en el riesgo
de sufrir una diversa gama de problemas físicos, entre ellos, las enfermedades
cardiovasculares y el tabaquismo (NICE, 2011). La tasa de mortalidad de las personas con
esquizofrenia por todas las causas se ha incrementado durante las últimas
décadas (p = 0,03) (Saha, 2007).
Presenta una incidencia anual de 16 a 40/100 000/año si se usan criterios diagnósticos
amplios y de 7 a 14/100 000 si se utilizan criterios más restringidos (Tandon, 2008 b). Un
trabajo publicado hace pocos años analizó los estudios publicados desde 1965 hasta 2001
y obtuvo una tasa mediana de incidencia de 15,2/100 000/año (McGrath, 2004). El riesgo
de padecer la enfermedad a lo largo de la vida es de 0,3-2%, promedio de 0,7%, con una
prevalencia mediana de 4,6/1000 personas en un determinado momento, una prevalencia
mediana de 3,3/1000 en un año y una prevalencia de vida de 4/1000 (Saha, 2005), siendo
similar la prevalencia entre hombres y mujeres. Al mismo tiempo, en los países
desarrollados la prevalencia es mayor que en los no desarrollados; sin embargo, en una
misma comunidad la prevalencia es mayor en los sectores de menores ingresos (Tandon,
2008 b).

2
 En cuanto a la etiología, debemos señalar que aunque es de origen multifactorial, la
información hasta el momento avala que se trataría de un trastorno con alta carga
hereditaria genética (Owen, 2017). Por otro lado, los factores de riesgo son: la infección
por virus influenza y la desnutrición en el embarazo, las complicaciones obstétricas y
perinatales, el nacimiento en invierno, la vida urbana, la edad paterna avanzada y la
migración en la época adulta (Tandon, 2008 b).
La hipótesis del neurodesarrollo ha sido el modelo dominante en el cual se ha llevado
a cabo la investigación sobre la patogenia de la esquizofrenia desde los artículos
influyentes de Weinberger y Murray y Lewis hace 30 años (Weinberger, 1987, 2011;
Murray, 1988). Existen algunas alteraciones neurobiológicas que se observan en los
pacientes con esquizofrenia: dilatación de los ventrículos, disminución del volumen
cerebral, disminución de la sustancia gris en el hipocampo, reducción o inversión de la
asimetría hemisférica, disminución de la actividad de la corteza prefrontal en estudios
cognitivos, alteraciones en los potenciales evocados (P50, P300), reducción del neuropilo,
menor expresión de subunidades del receptor NMDA en el hipocampo, reducción de N-
acetil aspartato en la corteza frontal y temporal, disminución de los fosfomonoésteres en la
corteza prefrontal y alteración de la migración de neuronas en áreas corticales y límbicas
(Keshavan, 2008). No obstante, ninguna de dichas alteraciones neurobiológicas puede
utilizarse como única causa patognomónica y no se ha podido desarrollar un marcador
biológico para lograr un diagnóstico más preciso.

Características clínicas. Curso y evolución.

Pronóstico

➢ El diagnóstico de la esquizofrenia continúa siendo clínico. Los síntomas que caracterizan a la

enfermedad se dividen en positivos, negativos, cognitivos, del humor y motores. La presentación
clínica y la severidad de estos síntomas son heterogéneas. Los síntomas positivos generalmente
comienzan primero en la adolescencia o en la adultez temprana, pero a menudo van precedidos de
diversos grados de sintomatología cognitiva y negativa.

Los síntomas positivos incluyen los delirios (de persecución y de referencia son los
más frecuentes) y las alucinaciones (las auditivas son las más frecuentes, pero pueden
ocurrir de cualquiera de los sentidos). El contenido bizarro del pensamiento y la
incongruencia afectiva son bastante característicos (Tandon, 2009). Son importantes, pero
no patognomónicos, pudiendo ser similares a los que se presentan en otros cuadros e
incluso los de primer orden de Schneider (robo del pensamiento, voces que dialogan entre
sí, voces de comando o que comentan sus actos) que se presentan en otras
enfermedades (Peralta, 1999).
Los síntomas negativos comprenden el embotamiento o pérdida de una gama de
funciones afectivas y conativas. Estos incluyen impedimentos en la experiencia y
expresión afectiva, abulia, alogia, anhedonia, apatía y disminución del impulso social.
Respecto de los síntomas cognitivos principalmente son: los déficits en la memoria de
trabajo y episódica, la velocidad de procesamiento, la fluencia verbal, la atención, las
funciones ejecutivas y la teoría de la mente. Se presentan en la fase premórbida y su
evolución es heterogénea.

➢ El curso de la enfermedad varía, la mayoría de los pacientes presentan un curso crónico con
exacerbaciones erráticas o recaídas con reiteradas internaciones que se asocian con decrecimiento
de la calidad de vida, una alta carga económica y fomentan la estigmatización. Las sucesivas
recaídas se asocian también con un declive progresivo de las respuestas al tratamiento (Emsley,
2013).

3
Remisión
Durante muchos años, la esquizofrenia se consideró una enfermedad crónica con poca
o ninguna esperanza de recuperación. De hecho, una mejoría espectacular en un paciente
con un diagnóstico de esquizofrenia fue considerada por muchos médicos como evidencia
de un error diagnóstico original.
Con la finalidad de alcanzar un mayor entendimiento del curso y del tratamiento de la
enfermedad, un grupo de investigadores propuso homogeneizar los criterios de la
definición de la remisión para las futuras investigaciones. Consiste en un umbral fijo para la
gravedad de los síntomas (no más que síntomas leves en la Escala del Síndrome Positivo
y Negativo (PANSS) (Kay, 1987) y un componente de duración (mantenido durante al
menos 6 meses) (Andreasen, 2005). Definieron un puntaje de leve o menor (puntaje de
elementos de PANSS ≤ 3; puntajes de ítems de la Escala Breve de Calificación
Psiquiátrica (BPRS) (Overall, 1962) ≤ 3, usando el rango de 1-7 para cada ítem; puntajes
de ítems (SAPS y SANS) ≤ 2 simultáneamente en todos los ítems. Estos resultados son
interpretados como representativos de un nivel de deterioro consistente con la remisión
sintomática de la enfermedad. Dados el curso a largo plazo y el carácter intrínseco de la
esquizofrenia, el consenso del grupo de trabajo definió un período de 6 meses como un
umbral de tiempo mínimo durante el cual se debe mantener la gravedad del síntoma
antes mencionado para lograr la remisión (Andreasen, 2005).
Estos parámetros son de los más utilizados en los actuales estudios; sin embargo, como
mencionaremos más adelante, continúa existiendo heterogeneidad en los criterios de las
definiciones utilizadas.

Recuperación
A la mejoría sostenida de los síntomas se la denominó recuperación y aunque está
ampliamente aceptado que una proporción de los pacientes con esquizofrenia tienen un
pronóstico favorable, no se conoce con precisión dicha proporción debido a los variados
resultados. Uno de los factores de la heterogeneidad de los resultados es el uso
de diversas definiciones de recuperación.
En los últimos años se ha enfocado la definición de recuperación desde un punto de
vista multidimensional, donde se agrega la dimensión social y funcional a la
dimensión clínica (ya mencionada en la definición de remisión). Por este motivo,
Jääskeläinen y cols. (Jääskeläinen, 2013) realizaron una revisión sistemática y metanálisis
aplicando un criterio que incluía ambas dimensiones y una duración de al menos 2 años
para al menos una de estas medidas. Agregaron que los participantes deberían presentar
actualmente, como máximo, síntomas leves (p. ej., los estudios que informaron
únicamente “sin hospitalización” como un índice de recuperación clínica fueron excluidos).
Se obtuvo como resultado que la proporción mediana de individuos con esquizofrenia que
cumplieron los criterios de recuperación fue del 13,5%. Siendo un valor por debajo de los
anteriores estudios donde evaluaban “buenos resultados” (Hegarty, 1994; Menezes, 2006;
Warner, 2004), esto puede deberse a que el criterio utilizado para la definición fue más
riguroso. Otras características de los resultados fueron que los valores medios para la
recuperación fueron inesperadamente estables, sin diferencias estadísticamente
significativas según sexo, momento de la recolección de datos, duración del seguimiento,
estado del primer episodio, origen de la muestra y calidad del estudio.

4
Tratamiento

➢ Los principales objetivos del tratamiento son disminuir la morbilidad y la mortalidad de la

enfermedad a través de reducir la frecuencia y la severidad de los episodios agudos y mejorar la
funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes (Tandor, 2010).

Desde las primeras descripciones de la demencia precoz de Kraepelin a comienzos del

siglo pasado, las estrategias terapéuticas presentaban grandes dificultades en lograr los
objetivos terapéuticos, por lo que la atención fue principalmente de custodia hasta la
década de 1950. La introducción del primer antipsicótico clorpromazina en la práctica
clínica hace medio siglo desencadenó la revolución en la farmacoterapia de la
esquizofrenia (Delay y cols., 1952). Los medicamentos antipsicóticos se convirtieron en la
piedra angular del tratamiento farmacológico de la esquizofrenia (Kapur, 2003) hasta el
punto de que tres de estos agentes (clorpromazina, flufenazina y haloperidol) están
incluidos en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud
(OMS, 2009).
Las farmacoterapias racionales pueden contribuir en gran medida al alivio de los
síntomas y a una recuperación psicosocial. A pesar de ello, los antipsicóticos no curan
la esquizofrenia (Lieberman, 2006).

➢ Todos los antipsicóticos comparten el bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2

postsinápticos como posible principal mecanismo de acción del efecto terapéutico (Zieher 2009).
Este bloqueo se produce en las regiones de las cortezas frontales y límbicas. Son los síntomas
positivos y de desorganización los que esencialmente se reducen durante el tratamiento con
antipsicóticos, a excepción de la clozapina, que demostró tener eficacia sobre síntomas cognitivos,
negativos y funcionales. La clozapina también mostró ventajas terapéuticas en pacientes resistentes
al tratamiento. Además, se ha demostrado la efectividad de la clozapina en la reducción de las
conductas suicidas (Meltzer, 2003) y también para la disminución de las conductas de agresividad.

Actualmente se considera que la principal diferencia entre los denominados

antipsicóticos de primera generación (APG) y de segunda generación (ASG) es el
perfil de efectos adversos, siendo en los APG mayor la probabilidad de síntomas
extrapiramidales (SEP) agudos y crónicos. Esta diferencia se explicaría porque los ASG
producen bloqueo de los receptores serotoninérgicos centrales (5-HT 2) y por el diferente
tipo de unión con el receptor D2 (mayor tasa de disociación). Otros de los efectos
terapéuticos de los antipsicóticos atípicos son una mejor adherencia al tratamiento, la
reducción del riesgo de sufrir recaídas y la disminución de las exacerbaciones y las
rehospitalizaciones.
Para lograr un mayor entendimiento del tratamiento y mejorar su eficacia se ha dividido
arbitrariamente el tratamiento de la esquizofrenia en diferentes fases. Estas fases son:
• Aguda
• de estabilización
• estable
Actividad 1
a. ¿Por qué considera que la tasa de mortalidad de las personas con esquizofrenia ha
aumentado en las últimas décadas?

5
b. Enumere los síntomas positivos, negativos y cognitivos.

c. ¿Cuál es el umbral de tiempo mínimo durante el cual se debe mantener la gravedad de

los síntomas positivos y negativos para lograr la remisión?

d. ¿Qué dimensiones incluyen la definición multidimensional de recuperación?

e. ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento?

Metodología
Tomaremos como guía para evaluar la información seleccionada las pautas brindadas
por Bandelow y cols. sobre “Cómo calificar las categorías de la evidencia” (Bandelow,
2008) donde señalan que, mientras por un lado existe un número cada vez mayor de
opciones de tratamiento para los pacientes con trastornos psiquiátricos y un crecimiento
del cuerpo de la evidencia que describe su eficacia y seguridad, por el otro lado es notorio
un constante bombardeo con “evidencia” de que un nuevo tratamiento es más efectivo,
tiene menos efectos adversos, comienzo de acción más rápido o alguna otra ventaja. Esto
lleva a que los médicos se encuentren a menudo con la dificultad de determinar el mejor
tratamiento para cada paciente y que no solo la eficacia es importante para tomar una
decisión. Por ejemplo, para dos tratamientos con la misma eficacia, el que tenga un perfil
más benigno de efectos adversos o más bajo costo deberá ser el recomendado. Por lo
tanto, es necesario organizar los varios tipos de evidencia jerárquicamente en un
sistema de calificación según su fuerza, con ensayos controlados y aleatorizados en el
extremo superior e informes de casos u opinión de expertos en el extremo inferior del
espectro.

No hay un único sistema de categorías de evidencia general aceptado universalmente

para tratamientos médicos o psicológicos. Sería lo deseable que se use el mismo sistema
de calificación en todas las guías de tratamiento. Sin embargo, en más de 100 sistemas
existentes no hay uno más usado por los paneles de autores de las guías. La razón de
esta diversidad probablemente sean los requerimientos diferentes de las diferentes
especialidades en medicina. Es quizá dificultoso construir un sistema que se aplique a
todos los campos de la medicina.

Un ejemplo de estas dificultades las tuvieron Bandelow y cols. al aplicar el sistema de

Eccles and Mason (Eccles, 2001), utilizado en las guías para trastorno de pánico y

6
ansiedad generalizada del Instituto Nacional para la Excelencia Clínica del Reino Unido
(NICE, 2007). Esto llevó a los autores a desarrollar un sistema propio de calificación que
exponemos a continuación.

Cuadro

CATEGORÍA DE DESCRIPCIÓN
EVIDENCIA
A La evidencia completa de estudios controlados se basa en:
-Dos o más estudios controlados y aleatorizados (ECA), doble ciego, de
grupos paralelos, que muestran superioridad al placebo (o en el caso
de los estudios de psicoterapia, superioridad a un "placebo psicológico"
en un estudio con cegamiento adecuado) y
-Uno o más ECA positivos que muestran superioridad o eficacia
equivalente en comparación con el tratamiento de comparación
establecido en un estudio de tres brazos con control con placebo o en
un ensayo de no inferioridad bien activado (solo se requiere si existe
dicho tratamiento estándar)
En el caso de estudios negativos existentes (estudios que muestran no
superioridad al placebo o inferioridad al tratamiento de comparación),
estos deben ser superados por al menos dos estudios positivos
adicionales o un metanálisis de todos los estudios disponibles que
muestren superioridad al placebo y no inferioridad a un tratamiento de
comparación establecido. Los estudios deben cumplir con los
estándares metodológicos establecidos. La decisión se basa en la
medida de eficacia primaria
B La evidencia positiva limitada de los estudios controlados se basa
en:
-Uno o más ECA que muestran superioridad al placebo (o en el caso de
los estudios de psicoterapia, superioridad a un "placebo psicológico")
o
-Una comparación controlada aleatorizada con un tratamiento estándar
sin control con placebo con un tamaño de muestra suficiente para una
prueba de no inferioridad
y
-No existen estudios negativos
C Evidencia de estudios no controlados o informes de casos /
Opinión de expertos
-C1 Estudios no controlados. La evidencia se basa en:
uno o más estudios abiertos naturalistas positivos (con un mínimo de 5
pacientes evaluables)
o
una comparación con un medicamento de referencia con un tamaño de
muestra insuficiente para una prueba de no inferioridad
y
no hay estudios controlados negativos
-C2 Informes de casos. La evidencia se basa en:

7
 uno o más informes de casos positivos
y
no hay estudios controlados negativos
-C3 Evidencia se basa en la opinión de expertos en el campo o
experiencia clínica
D Resultados inconsistentes
Los ECA positivos son superados por un número aproximadamente
igual de estudios negativos
E Evidencia negativa
La mayoría de los estudios controlados aleatoriamente o estudios
exploratorios muestran no superioridad al placebo (o en el caso de
estudios de psicoterapia, superioridad a un "placebo psicológico") o
inferioridad al tratamiento comparador
F Falta de evidencia
Se carece de estudios adecuados que prueben la eficacia o la falta de
eficacia
Grado de Basado en:
recomendación

1 Evidencia de Categoría A y buena relación riesgo-beneficio

2 Evidencia de Categoría A y moderada relación riesgo-beneficio
3 Evidencia de Categoría B
4 Evidencia de Categoría C
5 Evidencia de Categoría D

Iniciaremos la investigación analizando las guías y algoritmos de tratamiento de la

esquizofrenia publicados en los últimos años y de mayor impacto sobre los psiquiatras
que practican la clínica: Guía de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA), Guía del
Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia (NICE), de la Asociación Canadiense de
Psiquiatría (CPA), Equipo de Investigación de Resultados del Paciente con Esquizofrenia
(PORT), Guía de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (WFSBP)
y una revisión sistemática de guías y algoritmos de tratamiento con antipsicóticos en la
fase de mantenimiento (Takeuchi, 2012).

Luego nos enfocaremos en las revisiones sistemáticas y metanálisis de ensayos

controlados y aleatorizados donde se comparen los resultados obtenidos en los pacientes
que reciben medicación antipsicótica con aquellos a los que se les brindó placebo o
discontinuación intermitente o dirigida.

Intentaremos resumir la información seleccionada acerca de la evidencia con respecto

al tratamiento:

• con antipsicóticos en el tratamiento de mantenimiento en comparación con

el placebo
• con antipsicóticos en el tratamiento de mantenimiento en comparación con las
estrategias de discontinuación intermitente o dirigida

8
 • de mantenimiento con antipsicóticos de primera generación en comparación con
los de segunda generación
• de mantenimiento con dosis altas de antipsicóticos en comparación con dosis
moderadas y bajas de antipsicóticos
• de mantenimiento con antipsicóticos de vía oral en comparación con los de vía
inyectable de acción prolongada

Al análisis de las guías y protocolos de tratamiento añadimos los siguientes puntos de

observación:

• Calificación de la evidencia utilizada.

• Criterios aplicados para la definición de fase de mantenimiento y objetivos de
tratamiento planteados.

Guías y protocolos de tratamiento de la esquizofrenia

Guía Práctica para el Tratamiento de Pacientes con Esquizofrenia,
Asociación Americana de Psiquiatría (APA) (Lehman y cols., 2004)

Los autores identificaron la literatura relevante a través de una búsqueda computarizada

en PubMed para el período 1994 a 2002. A cada recomendación la identificaron como
perteneciente a una de las tres categorías indicada por un número romano entre corchetes
después de la declaración. Las tres categorías representan diferentes niveles de confianza
clínica con respecto a la recomendación:

• [I] Recomendado con una confianza clínica sustancial.

• [II] Recomendado con una confianza clínica moderada.
• [III] Puede ser recomendado sobre la base de circunstancias individuales.

➢ El diagnóstico preciso, según mencionan, tiene enormes implicaciones para la planificación del
tratamiento a corto y largo plazo, y es esencial tener en cuenta que el diagnóstico es un proceso en
lugar de un evento de una sola vez. A medida que se disponga de nueva información sobre el
paciente y sus síntomas, se deberá volver a evaluar el diagnóstico del paciente y, si es necesario,
se modificará el plan de tratamiento.

Una vez que se ha establecido un diagnóstico, es fundamental identificar los

objetivos de cada tratamiento, tener medidas de resultado que midan el efecto del
tratamiento y tener expectativas realistas sobre los grados de mejoría que constituyen un
tratamiento exitoso [I].

Una alianza terapéutica de apoyo le permite al psiquiatra obtener información esencial

sobre el paciente y le permite al paciente desarrollar confianza en el psiquiatra y un deseo
de cooperar con el tratamiento. Identificar los objetivos y las aspiraciones del paciente y
relacionarlos con los resultados del tratamiento fomentan la relación terapéutica y la
adherencia al tratamiento [II]. El médico también puede identificar barreras prácticas a
la capacidad del paciente para participar en el tratamiento, como impedimentos
cognitivos o desorganización y recursos sociales inadecuados. Se recomienda el
compromiso de la familia y otras personas de apoyo significativas, con el permiso del
paciente, para fortalecer aún más el esfuerzo terapéutico [I]. Las circunstancias
sociales del paciente pueden tener profundos efectos sobre la adherencia y la respuesta
al tratamiento. La situación de vida, la participación de la familia, las fuentes y la cantidad
de ingresos, el estado legal y las relaciones con otras personas significativas (incluidos los

9
niños) son áreas que los clínicos de atención de la salud mental pueden explorar
periódicamente [II].

El tratamiento cuenta con tres fases: aguda, de estabilización y estable.

Fase estable

Los objetivos del tratamiento durante la fase estable son garantizar que:

• La remisión o control de los síntomas se mantenga.

• El paciente mantenga o mejore su nivel de funcionamiento y calidad de vida.
• Aumenten los síntomas o las recaídas se traten con eficacia.
• La terapéutica para los efectos adversos del tratamiento continúa.

➢ Se recomienda un control regular de los efectos adversos [I]. Los medicamentos antipsicóticos
reducen sustancialmente el riesgo de recaída en la fase estable de la enfermedad y se recomiendan
encarecidamente [I].

La decisión sobre la dosis de un antipsicótico durante la fase estable se complica por el

hecho de que no hay una estrategia confiable disponible para identificar la dosis
efectiva mínima para prevenir la recaída. Para la mayoría de los pacientes tratados con
antipsicóticos de primera generación, se recomienda una dosis cercana al umbral de
síntomas extrapiramidales (es decir, la dosis que inducirá efectos secundarios
extrapiramidales con una rigidez mínima detectable en el examen físico), ya que los
estudios indican que dosis más altas no suelen ser más eficaces y aumentan el riesgo de
efectos secundarios subjetivamente intolerables [II].

Las dosis más bajas de antipsicóticos de primera generación se pueden asociar con una
mejor adherencia y un mejor estado subjetivo y quizás un mejor funcionamiento en última
instancia. Los antipsicóticos de segunda generación generalmente pueden administrarse
en dosis que son terapéuticas, pero muy inferiores al umbral de síntomas extrapiramidales.

➢ Las ventajas de disminuir las dosis de antipsicóticos para reducir los efectos secundarios deben
sopesarse contra la desventaja de un riesgo algo mayor de recaída y exacerbaciones más
frecuentes de síntomas esquizofrénicos. En general, es más importante prevenir la recaída y
mantener la estabilidad del paciente [III].

Los antipsicóticos están asociados con el riesgo diferencial de una variedad de efectos
secundarios, incluidos los efectos secundarios neurológicos, metabólicos, sexuales,
endocrinos, sedantes y cardiovasculares. Se justifica el control de los efectos
secundarios basados en el perfil de efectos secundarios del antipsicótico recetado.
Durante la fase estable del tratamiento, es importante controlar rutinariamente a todos los
pacientes tratados con antipsicóticos para detectar efectos secundarios extrapiramidales y
el desarrollo de discinesia tardía [I]. Debido al riesgo de aumento de peso asociado con
muchos antipsicóticos, se recomienda la medición regular del peso y el índice de masa
corporal (IMC) [I]. Se recomienda el control rutinario de los problemas de salud
relacionados con la obesidad (p. ej., presión arterial alta, anomalías lipídicas y síntomas
clínicos de diabetes) y la consideración de intervenciones apropiadas, particularmente para
los pacientes con IMC en los intervalos de sobrepeso y obesidad [II]. Los médicos pueden
considerar un control regular de los niveles de glucosa en ayunas o de hemoglobina A1c
para detectar diabetes emergente, ya que los pacientes a menudo tienen múltiples factores
de riesgo para la diabetes, especialmente los pacientes con obesidad [I].

10
 El tratamiento antipsicótico a menudo resulta en una mejora sustancial o incluso en la
remisión de los síntomas positivos. Sin embargo, la mayoría de los pacientes siguen con
problemas funcionales debido a los síntomas negativos, los déficits cognitivos y la función
social limitada. Es importante evaluar si los síntomas negativos residuales son de
hecho secundarios a un síndrome parkinsoniano o depresión mayor no tratada, ya
que las intervenciones están disponibles para abordar estas causas de síntomas negativos
[II].

La mayoría de los pacientes que desarrollan esquizofrenia y trastornos psicóticos

relacionados tienen un riesgo muy alto de recaída en ausencia de tratamiento
antipsicótico. Lamentablemente, no existe un indicador confiable para diferenciar a la
minoría que no lo hará de la mayoría que recaerá con la interrupción del fármaco.
Es importante analizar con el paciente los riesgos de recaída frente a los riesgos a
largo plazo del tratamiento de mantenimiento con el antipsicótico prescripto [I].

Si se toma la decisión de suspender la medicación antipsicótica, se requieren

precauciones adicionales para reducir el riesgo de una recaída psicótica. Educar al
paciente y a los miembros de la familia sobre los signos tempranos de la recaída,
aconsejándoles que desarrollen planes de acción en caso de que aparezcan estos signos
y alentar al paciente a que asista regularmente a las visitas ambulatorias [I].

➢ Los antipsicóticos de mantenimiento indefinido se recomiendan para los pacientes que han
tenido múltiples episodios previos o dos episodios en 5 años [I].

Varios tratamientos psicosociales han demostrado efectividad durante la fase estable.

Incluyen la intervención familiar [I], el empleo con apoyo [I], el tratamiento comunitario
asertivo [I], el entrenamiento en habilidades [II] y la psicoterapia orientada al
comportamiento cognitivo [II]. De la misma manera que el tratamiento psicofarmacológico
debe adaptarse individualmente a las necesidades y preferencias del paciente, también lo
debería hacer la selección de tratamientos psicosociales [I]. La selección de tratamientos
psicosociales apropiados se guía por las circunstancias de las necesidades del paciente
individual y el contexto social [II].

Esquizofrenia. Intervenciones básicas en el tratamiento y el manejo de

la esquizofrenia en adultos en atención primaria y secundaria (edición
actualizada). Centro de Colaboración Nacional para la Salud Mental
encargado por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia
Clínica (NICE, 2010)

En el apartado de prevención de recaídas de la introducción los autores destacan que

para las personas con esquizofrenia establecida, la probabilidad de recaída mientras
reciben medicación antipsicótica continua parece ser aproximadamente un tercio de la del
placebo (Marder y Wirshing, 2003). Los factores de riesgo para la recaída de la
enfermedad incluyen la presencia de síntomas persistentes, mala adherencia al régimen
de tratamiento, falta de conocimiento y uso de sustancias, todos los cuales pueden ser
objetivos razonables para la intervención.

➢ Con respecto a la discontinuación afirman que suspender la medicación antipsicótica en

personas con esquizofrenia, en especial de forma abrupta, aumenta drásticamente el riesgo de
recaída a corto y mediano plazo, aunque incluso con el cese gradual aproximadamente la mitad
recaerá en los siguientes 6 meses (Viguera y cols., 1997).

11
 La prescripción de dosis bajas y el uso de estrategias de dosificación intermitentes (con
medicamentos provocados por la aparición de los signos tempranos de recaída
característicos de un individuo) se han sugerido en el pasado como formas de reducir los
efectos secundarios a largo plazo; sin embargo, cuando se probaron en ensayos
controlados, los riesgos, particularmente en términos de recaída aumentada, superaron
cualquier beneficio (Dixon y cols., 1995; Hirsch y Barnes, 1995).

Al estudiar la recuperación en las personas que están en remisión los autores destacan
una serie de estudios: un metanálisis (Davis y cols., 1993) de 35 estudios doble ciego que
comparó el tratamiento de mantenimiento usando aleatoriamente APG contra placebo en
más de 3500 usuarios del servicio, informó una recaída en el 55% de los pacientes que
recibían placebo, pero solo en el 21% de los que recibieron medicamentos activos. Gilbert
y cols. (1995) revisaron 66 estudios de abstinencia de antipsicóticos, publicados entre
1958 y 1993, e involucraron a más de 4000 usuarios del servicio. La tasa media
acumulada de recaída en los grupos de abstinencia de medicación fue del 53% (período
de seguimiento de 6 a 10 meses) en comparación con el 16% (seguimiento de 8 meses)
en los grupos de mantenimiento antipsicótico. Durante un período de varios años,
la continuación del tratamiento con antipsicóticos convencionales parece reducir el
riesgo de recaída aproximadamente dos tercios (Kissling, 1991).

Aunque, por otro lado, al cuestionamiento de si el tratamiento de mantenimiento con

medicamentos es requerido para todas las personas con esquizofrenia responden que es
incierto, ya que alrededor del 20% de las personas experimentarán un solo episodio
(Möller y Van Zerssen, 1995). Un reciente estudio observacional pragmático que analizó a
más de 4000 participantes que lograron la remisión en el estudio de esquizofrenia para
pacientes ambulatorios mostró que el 25% recayó durante un período de seguimiento de 3
años, con una tasa constante de recaída durante este tiempo (Haro y cols., 2007). Por lo
tanto, parece que una proporción de personas experimentarán una recaída a pesar
del tratamiento farmacológico antipsicótico continuado. No está claro si estas
personas se benefician de un aumento en la dosis del antipsicótico durante los episodios
de exacerbación psicótica (Steingard y cols., 1994).

➢ Las definiciones de recaída utilizadas en esta revisión fueron las adoptadas por los estudios
individuales. Esta definición varió entre los estudios; por lo tanto, se debe tener precaución en la
interpretación de los resultados.

En la Guía resumen de la evidencia clínica reunida en 17 ECA que incluyeron a 3535

participantes con esquizofrenia, la evidencia sugiere que, en comparación con el
placebo, todos los antipsicóticos examinados redujeron el riesgo de recaída o el
fracaso general del tratamiento. Aunque algunos ASG muestran un beneficio modesto
sobre el haloperidol, no hay pruebas suficientes para elegir entre los antipsicóticos en
términos de prevención de recaídas.

Debemos subrayar que la duración de los ECA seleccionados no supera los 2-3 años.

Guía de práctica clínica: tratamiento de la esquizofrenia. Asociación

Canadiense de Psiquiatría (CPA, 2005)

Los autores señalan que la esquizofrenia es una enfermedad crónica que se puede
dividir arbitrariamente en tres fases: aguda, de estabilización y estable del trastorno.

12
 ➢ En la fase estable, los síntomas y la desorganización se han reducido todo lo posible y se
pueden implementar estrategias psicosociales y de rehabilitación a más largo plazo.

Los principios generales son los siguientes:

• La prevención de recaídas es un objetivo importante, pero no exclusivo de la

farmacoterapia en la fase estable.
• A más largo plazo, otros objetivos incluyen reducir los síntomas negativos y
comórbidos y promover la capacidad funcional máxima.
• Existe un alto nivel de variabilidad individual en la dosificación antipsicótica
requerida para lograr la recuperación funcional con efectos secundarios mínimos.
• Para mantener la adherencia al tratamiento en esta fase, es crucial que el paciente
participe en la farmacoterapia y aborde las barreras individuales y la resistencia a
la terapia en curso.
• Las evaluaciones deben realizarse al menos cada 3 meses para lograr las dosis
óptimas y la elección de los antipsicóticos y para controlar los efectos secundarios
inducidos por los medicamentos.
• No hay factores predictivos que indiquen qué pacientes pueden suspender de
manera segura y permanente la medicación antipsicótica.

Pacientes con un primer episodio psicótico

Un tema importante que surge para el paciente con un primer episodio de psicosis es
la duración de la profilaxis para la prevención de recaídas. Las dificultades para llevar
a cabo estudios aleatorizados y controlados de la retirada de la medicación hacen que sea
difícil proporcionar recomendaciones precisas y basadas en la evidencia. En uno de los
primeros estudios aleatorizados y controlados con placebo de antipsicóticos de
mantenimiento, el 62% de los pacientes con recaída recayeron durante 2 años, en
comparación con el 46% de los que recibieron farmacoterapia de mantenimiento (Crow,
1986). Sin embargo, una revisión de estudios longitudinales de cohortes de pacientes en
entornos de tratamiento natural mostró tasas de recaída del 60% a los 2 años (Ram,
1992).

Una recomendación pragmática para los pacientes y sus familias es que los pacientes
que han realizado una recuperación funcional y han estado en remisión con medicamentos
durante al menos 1 a 2 años pueden considerarse candidatos para un ensayo sin
medicación.

➢ La retirada de la medicación antipsicótica debe realizarse lentamente durante 6 a 12 meses.

Deben vigilarse de cerca los síntomas, el funcionamiento, la percepción y la actitud del paciente
para adherirse al plan de tratamiento. Los pacientes que estuvieron enfermos durante un período
prolongado antes del tratamiento inicial, que cumplieron los criterios para el diagnóstico de
esquizofrenia en el primer contacto, que tienen un historial de comportamiento violento o suicida
pueden requerir un tratamiento más prolongado con medicación antipsicótica.

Pacientes con múltiples episodios

No hay pautas para identificar a los pacientes que pueden permanecer libres de
recaídas.

13
 ➢ Se debe observar un mínimo de 5 años de estabilidad, sin recaída y con un funcionamiento
adecuado, antes de considerar una retirada lenta de la medicación antipsicótica durante 6 a 24
meses.

Estar libre de medicamentos es un objetivo irreal para muchos pacientes,

especialmente aquellos con antecedentes de tendencias suicidas, violencia, antecedentes
familiares de esquizofrenia o incapaces de cuidarse a sí mismos.

Remington y cols. publicaron recientemente una actualización (Remington y cols., 2017)

de la Guía canadiense para esquizofrenia, resumida anteriormente (CPA, 2005),
adaptando la evidencia presentada en otras guías de tratamiento. Subrayan que la toma
de decisiones con respecto al uso de antipsicóticos está influenciada por la respuesta al
tratamiento y los efectos secundarios, así como por la fase de la enfermedad (aguda frente
a estable).

Con respecto al tratamiento de mantenimiento y prevención de recaídas indican que

después de un episodio agudo de esquizofrenia, a los individuos se les debe ofrecer
tratamiento de mantenimiento con medicación antipsicótica a una dosis regular baja
o moderada de alrededor de 300 a 400 mg de equivalentes de clorpromazina, 4 a 6
mg de risperidona u otros equivalentes diarios (modificado de Scottish Intercollegiate
Guidelines Network [SIGN] and European Psychiatric Association; grado B: este grado
incluye revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de control de casos o de
cohortes o estudios de cohortes o de casos de alta calidad con un riesgo muy bajo de
confusión o sesgo y una alta probabilidad de que la relación sea causal).

Después de la resolución de los síntomas positivos de un episodio agudo de

esquizofrenia, a los pacientes se les debe ofrecer tratamiento de mantenimiento y
medicación antipsicótica durante 2 y posiblemente hasta 5 años o más (modificado de
SIGN, grado A). Grado A: al menos un metanálisis, revisión sistemática o ensayo
controlado aleatorizado calificado como 1 ++ y directamente aplicable a la población
objetivo o un conjunto de pruebas que consista principalmente en estudios calificados
como 1+, sea directamente aplicable a la población objetivo y que demuestre consistencia
general de los resultados.

Luego apuntan que tres metanálisis recientes han confirmado los beneficios del
tratamiento antipsicótico en la prevención de recaídas (Leucht, 2012 a; Leucht, 2012 b;
Kishimoto, 2013). Esto también se asoció con tasas más bajas de hospitalización y
evidencia limitada de una mejor calidad de vida (Leucht, 2012 a; Leucht, 2012 b). Sin
embargo, el beneficio de SGA frente a FGA no se identificó o, en el mejor de los casos, fue
modesto (Leucht, 2012 b; Kishimoto, 2013). Como era de esperar, los que recibieron
tratamiento activo informaron una mayor incidencia de efectos secundarios relacionados
con los antipsicóticos (p. ej., aumento de peso, trastornos del movimiento) (Leucht, 2012
b). Cabe destacar que los estudios de mantenimiento/recaída generalmente representan
períodos de seguimiento de no más de un año (Leucht 2012 b; Kishimoto, 2013). Sin
embargo, se ha establecido que varios años de estabilización no confieren inmunidad
a la recaída. En un estudio de seguimiento de 5 años de pacientes con un primer episodio
con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que se habían estabilizado al final de un año
de tratamiento antipsicótico (n = 104), 81,9% presentaron recaída al cabo de 5 años
(Robinson, 1999).

En relación con las vías de administración de antipsicóticos los autores destacan que
los pacientes deben tener la opción de antipsicóticos orales o de depósito en línea con
su preferencia (SIGN; Punto de buenas prácticas. Mejores prácticas recomendadas
según la experiencia clínica del grupo de desarrollo de la guía).

14
Equipo de Investigación de Resultados del Paciente con Esquizofrenia
(PORT) 2009. Recomendaciones de tratamiento farmacológico y
declaraciones resumidas (Buchanan, 2010)

➢ Señalan que a las personas con esquizofrenia de múltiples episodios que responden al
tratamiento y que experimentan alivio agudo y sostenido de los síntomas con un antipsicótico se les
debe ofrecer tratamiento antipsicótico continuo para mantener el alivio de los síntomas y reducir el
riesgo de recaída o empeoramiento de los síntomas positivos.

Mencionan que cinco estudios han examinado la eficacia comparativa de un ASG y un

placebo para la prevención de la recaída en la esquizofrenia (Arato, 2002; Beasley, 2003;
Pigott, 2003; Buckley, 2004; Kramer, 2007). Estos estudios han documentado la eficacia
superior de aripiprazol, olanzapina, paliperidona, quetiapina y ziprasidona en comparación
con el placebo para prevenir la recaída.

En resumen, los estudios publicados desde la última revisión de PORT continúan

confirmando que la terapia de mantenimiento con un APG o ASG reduce el riesgo de
recaída de los síntomas durante el primero o segundo año después de un episodio de
síntomas agudos. Aunque varios estudios sugieren que los ASG pueden ser más efectivos
que los APG para prevenir la recaída, no hay información suficiente para recomendar los
ASG para esta indicación.

➢ En las personas con esquizofrenia de múltiples episodios que responden al tratamiento y

experimentan alivio agudo y sostenido de los síntomas con un antipsicótico, la dosis de
mantenimiento para los medicamentos con APG debe estar en el rango de 300-600 equivalentes de
clorpromazina (CPZ) por día. La dosis de mantenimiento para aripiprazol, olanzapina, paliperidona,
quetiapina, risperidona y ziprasidona debe ser la dosis que se encuentra que es efectiva para
reducir los síntomas psicóticos positivos en la fase aguda del tratamiento.

En general, debido a que la incidencia de efectos secundarios aumenta con el uso de

dosis en el extremo superior del rango recomendado, se debe usar la dosis efectiva más
baja para el tratamiento de mantenimiento.

La medicación antipsicótica inyectable de acción prolongada (AIAP) debe ofrecerse

como una alternativa a la medicación antipsicótica oral para el tratamiento de
mantenimiento de la esquizofrenia cuando la formulación de AIAP es preferible a las
preparaciones orales.

➢ Las estrategias intermitentes de mantenimiento con antipsicóticos no deben utilizarse de forma

rutinaria en lugar de los regímenes de tratamiento de mantenimiento continuo debido al mayor
riesgo de empeoramiento y recaída de los síntomas. La alta tasa de exacerbación o recaída de los
síntomas en los dos estudios de interrupción de medicamentos (Gitlin, 2001; Wunderink, 2007)
sugiere que estas estrategias deben considerarse solo para las personas con esquizofrenia que
rechazan el tratamiento de mantenimiento continuo o para quienes existen otras contraindicaciones
para el tratamiento de mantenimiento continuo, como los efectos secundarios extremos de
sensibilidad.

15
Guía para el tratamiento biológico de la esquizofrenia, Parte 2:
Actualización 2012 sobre el tratamiento a largo plazo de la
esquizofrenia y el tratamiento de los efectos secundarios inducidos
por antipsicóticos. Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría
Biológica (WFSBP) (Hasan, 2013)

➢ En relación con los objetivos de la terapia a largo plazo, los autores indican que deben discutirse
con el paciente en el contexto de la información básica adecuada, así como de sus objetivos
personales, a fin de encontrar un terreno común que fomente una estrategia de medicamentos a
largo plazo eficaz (toma de decisiones compartida). En este sentido, se debe formular e implementar
un plan de tratamiento.

La fase estable representa un período prolongado de tratamiento y rehabilitación

durante el cual los síntomas están bajo control adecuado y el enfoque está en mejorar el
funcionamiento y la recuperación.

Los principales objetivos del tratamiento durante la fase estable son para asegurar
que la remisión sintomática o el control continúen, que el paciente mantenga o mejore su
nivel de funcionamiento y calidad de vida, y controlar que continúe el tratamiento para los
efectos adversos y para evitar las recaídas. La terapia farmacológica antipsicótica debe ser
acompañada de intervenciones psicosociales.

El tratamiento a largo plazo es necesario para todos los pacientes con esquizofrenia.
Los antipsicóticos reducen sustancialmente el riesgo de recaída en la fase estable de la
enfermedad y se recomiendan fuertemente para duraciones de 1 a 2 años en pacientes de
primer episodio, 2 a 5 años en pacientes que han experimentado una recaída y por más de
5 años (tal vez incluso durante toda la vida) en pacientes con múltiples episodios.

La monoterapia antipsicótica debe ser el enfoque de tratamiento preferido. Las

estrategias de dosificación continua han demostrado superioridad en comparación con los
enfoques de dosis intermitentes. La decisión sobre la dosis de un antipsicótico durante la
fase estable se complica por el hecho de que no hay una estrategia confiable disponible
para identificar la dosis efectiva mínima para prevenir la recaída.

Los antipsicóticos están asociados con diferentes niveles de riesgo de diversos efectos
secundarios, incluidos los efectos secundarios neurológicos, metabólicos, sexuales,
endocrinos, sedantes y cardiovasculares. Estos efectos secundarios pueden tener una
influencia aún mayor en la elección de la medicación a largo plazo que en la fase
aguda del tratamiento.

El período de estabilización (que generalmente dura de 3 a 6 meses) sigue a la fase

aguda y constituye una transición de duración limitada al tratamiento continuo en la fase
estable.

Si el paciente ha mejorado con un régimen de medicación particular, se recomienda que

el régimen se continúe durante al menos 6 meses (Lehman y cols.; Falkai y cols., 2006).

La eficacia de los APG en la prevención de recaídas se demostró en la década de 1970

(Davis 1975, 1985) y se confirmó para la mayoría de ASG más tarde (Davis y Chen 2003;
Leucht y cols., 2009, 2012 a, 2009 b; NICE, 2010). Estas eficacias se han demostrado
para los pacientes del primer episodio con esquizofrenia (Kane y cols., 1982; Crow y cols.,
1986; Bradford, y cols., 2003; Schooler y cols., 2005; Gaebel y cols., 2007) y para los
pacientes con esquizofrenia de múltiples episodios (Davis 1975, 1985; Davis y cols., 1993;

16
Jeste y cols., 1993; Gilbert y cols., 1995; Leucht y cols., 2003). La terapia antipsicótica
debe continuar como parte de una estrategia integral de atención que atiende las
necesidades clínicas, emocionales y sociales del individuo (NICE, 2002).

Un problema, resaltado por los autores, de los metanálisis es la comparabilidad de los

estudios incluidos (p. ej., diferencias diagnósticas, diferentes períodos de observación,
diferentes dosis) y el hecho de que los resultados negativos se publican con menos
frecuencia que los resultados positivos (sesgo de publicación) (Leucht y cols., 2009 b).
Destacan que el lector debe ser consciente de los problemas metodológicos asociados con
los metanálisis y considerar que los metanálisis pueden llevar a una interpretación
diferente de los datos ya disponibles (Leucht y cols., 2009 b). Además, señalan que el
tratamiento a largo plazo necesita abordar otras variables clínicas aparte de la
psicopatología (p. ej., neurocognición, aceptabilidad de fármacos, cumplimiento,
episodios subumbrales, abuso de sustancias y muchos más) y muchos de los estudios a
largo plazo publicados todavía tienen períodos de observación demasiado cortos, que
no permiten extraer conclusiones definitivas sobre el tratamiento a largo plazo en
pacientes con esquizofrenia (Altamura y Glick, 2010). Estos aspectos metodológicos son
de gran relevancia para la comprensión de las publicaciones originales y de las
recomendaciones formuladas en estas directrices.

➢ Señalan que las diferencias entre las APG y las ASG deben considerarse en el contexto de la
eficacia o la efectividad, los efectos secundarios, la sintomatología y la experiencia del paciente.
Una terapia antipsicótica moderna debería proporcionar un régimen terapéutico personalizado con
gran atención a los efectos secundarios. En el caso de las terapias de mantenimiento a largo plazo,
los efectos secundarios intolerables son un factor importante relacionado con la mala adherencia al
tratamiento (Goff, 2010).

Un amplio estudio prospectivo a largo plazo, doble ciego, en pacientes ambulatorios

estables con esquizofrenia crónica (duración media de la enfermedad en 15 años) reveló la
superioridad de la risperidona (dosis media diaria de 4,9 mg) con respecto a la interrupción
del tratamiento, reducción de los síntomas y efectos secundarios extrapiramidales cuando
se compara con el haloperidol (dosis diaria modal de 11,7 mg) (Csernansky y cols., 2002).

En varias partes del estudio CATIE (excepto en la Parte 3) (Lieberman y cols., 2005;
Essock y cols., 2006; Stroup y cols., 2006, 2007) se encontraron pruebas que sugieren que
la olanzapina puede ser superior a la perfenazina (APG), así como a otros ASG, en el
tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia.

El estudio CUt-LASS, con un seguimiento hasta la semana 52, no indicó diferencias

entre un grupo de ASG y un grupo de APG (preferentemente sulpirida) en el tratamiento a
largo plazo de la esquizofrenia (Jones y cols., 2006).

El estudio EUFEST (Kahn y cols., 2008) se realizó en pacientes con un primer episodio
de esquizofrenia y comparó haloperidol con cuatro ASG diferentes (amisulprida,
olanzapina, quetiapina, ziprasidona) con respecto a la interrupción del tratamiento como la
medida de resultado primaria. La interrupción del tratamiento por cualquier motivo fue
significativamente más alta en los pacientes tratados con haloperidol. La interrupción del
tratamiento como consecuencia de la insuficiencia de la eficacia también fue mayor en el
grupo de haloperidol, pero la diferencia entre haloperidol y quetiapina no fue significativa
(Kahn y cols., 2008).

En el estudio SOHO (observacional y no aleatorizado), los ASG condujeron a menores

tasas de interrupción y más remisiones que los APG y los sujetos informaron un mayor
bienestar subjetivo después del tratamiento con ASG (Lambert y cols., 2006; Haro y cols.,
2007).

17
 Otro aspecto importante para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia es el
tratamiento del suicidio y existe cierta evidencia de que ciertos antipsicóticos son mejores
que otros para reducir el comportamiento suicida en la esquizofrenia (Meltzer y cols., 2003;
Crocq y cols., 2010).

➢ El tratamiento de mantenimiento debe seguir las reglas básicas del tratamiento agudo: una
terapia de mantenimiento antipsicótica debe equilibrarse entre la eficacia, el cumplimiento, el perfil
de efectos secundarios individuales del paciente y la experiencia del paciente con ciertos
antipsicóticos.

El riesgo de desarrollar discinesia tardía después del tratamiento con APG está
bien establecido, pero las complicaciones a largo plazo después del tratamiento con
ciertos ASG aún no se conocen por completo. Los estudios actuales no pueden negar el
riesgo de desarrollar síndrome metabólico, diabetes y enfermedad coronaria asociada con
el tratamiento a largo plazo con ciertos SGA (Hasan, 2013).

En resumen (siguiendo la calificación de la evidencia ya mencionada al inicio del

presente trabajo):

• Los antipsicóticos (APG y ASG) son eficaces en la prevención de recaídas y se

deben ofrecer a un paciente que padece esquizofrenia (categoría de evidencia A,
recomendación de grado 1).
• Los APG y ASG no muestran diferencias generales en la reducción de los
síntomas con el tratamiento a largo plazo (categoría de evidencia A,
recomendación de grado 1).
• Existe alguna evidencia disponible para respaldar la superioridad de ciertos ASG
(como se describe en estas pautas) con respecto a la interrupción del tratamiento y
la prevención de recaídas (categoría de evidencia B, recomendación de grado 3).
• El riesgo reducido de inducir efectos secundarios motores (especialmente
discinesia tardía) podría favorecer a ciertos ASG (categoría de evidencia C,
recomendación de grado 4).
• En el tratamiento a largo plazo, donde los síntomas negativos secundarios se
vuelven menos prominentes, ciertos ASG pueden tener algunas ventajas para
reducir los síntomas negativos (categoría de evidencia C, recomendación de grado
4).
• Para la terapia a largo plazo, la discinesia tardía y los efectos secundarios
metabólicos parecen tener el mayor impacto en el bienestar y la salud del paciente;
estos efectos secundarios, entre otros, deben controlarse continuamente y tratarse
lo antes posible (categoría de evidencia C, recomendación de grado 4).
• La elección del antipsicótico debe estar influenciada por los mismos criterios
recomendados para iniciar un tratamiento (buena práctica clínica).
• El tratamiento de mantenimiento debe continuarse con el fármaco antipsicótico que
mejoró la respuesta y que tuvo el mejor perfil de efectos secundarios individuales
durante el episodio agudo (buena práctica clínica).
• Cada procedimiento de selección de antipsicóticos debe realizarse de forma
individual, respetando la experiencia del paciente con ciertas clases de fármacos y
el perfil de efectos secundarios individuales.
• Los autores de la Guía afirman que las recomendaciones para la duración del
tratamiento en la esquizofrenia no tienen una fuerte base empírica y se necesitan
más estudios para proporcionar mejores recomendaciones basadas en la
evidencia. La mayoría de las recomendaciones se basan en estudios pequeños,
opiniones de expertos y experiencia clínica. Sin embargo, existe un alto riesgo de
recaída si los pacientes suspenden su medicación durante los primeros 1 o 2
años posteriores a la psicosis aguda.

18
 • Se recomienda un antipsicótico continuo durante al menos un año para los
pacientes de primer episodio (categoría de evidencia C, recomendación de grado
4).
• Para pacientes con episodios múltiples, debe tenerse en cuenta la duración del
tratamiento de mantenimiento de al menos 2 a 5 años (en casos graves,
tratamiento de por vida) (categoría de evidencia C, recomendación de grado 4).
• Sin embargo, la duración del tratamiento debe determinarse de forma individual,
teniendo en cuenta la motivación del paciente, la situación psicosocial y la atención
adicional que se brinda. Se recomienda la continuación indefinida de
antipsicóticos para los pacientes con antecedentes de intentos de suicidio
graves o comportamiento violento y agresivo y recaídas muy
frecuentes (categoría de evidencia C, recomendación de grado 4).
• Se recomienda el tratamiento antipsicótico continuo para la prevención de recaídas
(categoría de evidencia A, recomendación de grado 1) y se deben evitar las
estrategias intermitentes. Esto último solo podría ser apropiado para personas
con esquizofrenia que no están dispuestas a aceptar un régimen de mantenimiento
continuo o si existen contraindicaciones para la terapia de mantenimiento continuo
(NICE, 2010).
• Los antipsicóticos mejoran la calidad de vida en pacientes con esquizofrenia, pero
no se pueden encontrar pruebas a favor de un antipsicótico en particular o un
grupo (categoría de evidencia A, recomendación de grado 1).
• Sin embargo, debe mencionarse que los efectos secundarios influyen en la calidad
de vida y que tanto la reducción como el manejo cuidadoso de los efectos
secundarios son importantes para mejorar la calidad de vida (categoría de
evidencia C, recomendación de grado 4).
• Existe alguna evidencia de que el bienestar subjetivo es mayor luego del
tratamiento con ciertos ASG (categoría de evidencia B, recomendación grado 3).

Los antipsicóticos con el mejor equilibrio entre los efectos secundarios pueden tener un
beneficio en el tratamiento a largo plazo, pero no hay suficientes datos basados en
evidencia para hacer una declaración concluyente. Incluso hoy en día, hay evidencia
insatisfactoria en relación con las diferentes preguntas en el tratamiento a largo plazo de la
esquizofrenia y estas preguntas deben abordarse en grandes ensayos clínicos bien
diseñados. En los últimos años, se han publicado algunos ensayos importantes, pero cada
uno de ellos tiene importantes limitaciones metodológicas.

Varios aspectos, como el conocido vínculo entre patrocinio y resultado del estudio,
el uso de diversos rangos de dosis entre los estudios, la publicación poco popular de
resultados negativos, diferentes criterios de exclusión (especialmente cuando se investiga
esquizofrenia resistente al tratamiento), así como muchos otros factores, podrían sesgar
los resultados de los estudios publicados (Hasan, 2013).

➢ Queremos destacar que desde las primeras páginas de la guía los autores establecen que la
gestión psicofarmacológica debe adaptarse (“entallarse, trabajo de sastrería”) individualmente a las
necesidades y las preferencias del paciente, centrándose en la prevención de recaídas, la supresión
de síntomas y la mejora del bienestar subjetivo y de la calidad de vida.

A modo de cierre

A modo de cierre en cuanto a las guías de tratamiento y protocolos para la fase de

mantenimiento en la esquizofrenia podemos mencionar el trabajo de Takeuchi y cols.,
quienes realizaron una revisión sistemática (Takeuchi, 2012) de guías de tratamiento y
algoritmos, focalizada en el tratamiento de la esquizofrenia con antipsicóticos en la fase de
mantenimiento.

19
 Mencionan la importancia y el efecto que tienen las guías, a partir de tomar ventaja de la
evidencia acumulada en la práctica clínica (Weinmann, 2008). Agregan que, al contrario de
lo que sucede con la fase aguda, las guías y algoritmos son más diversos acerca del
tratamiento de mantenimiento (Bhanji, 2002) debido a que hay menos evidencia para
basar las recomendaciones. Su búsqueda incluyó trabajos publicados o actualizados
desde el 2000 hasta julio de 2011, obtuvieron 14 guías y algoritmos. De cada uno
evaluaron primero qué definición de tratamiento de mantenimiento utilizaron, luego
investigaron qué recomendaciones otorgaron a discontinuar, terapia intermitente y
reducción de dosis con antipsicóticos (interpretando los puntos de vista como:
“recomendado”, “parcialmente recomendado o sin argumentos explícitos en contra” y “no
recomendado”).

Solo 5 guías y algoritmos definían claramente la fase de mantenimiento y su tratamiento

y 8 también presentaron con precisión los niveles de evidencia o de recomendación.

Once de los 14 trabajos reunidos mencionan la discontinuación de antipsicóticos en el

tratamiento de mantenimiento; 10 de dichos estudios establecieron claramente que
la discontinuación de antipsicóticos dentro de los 5 años no se recomienda para los
pacientes con esquizofrenia en general o con múltiples episodios. Por el contrario, 6 guías
y protocolos no argumentaron en contra de la interrupción de los antipsicóticos en
pacientes con un primer episodio de esquizofrenia después del tratamiento de
continuación con antipsicóticos durante al menos 1-2 años.

Las estrategias de tratamiento intermitente o focalizado fueron mencionadas en 9 de los

estudios seleccionados y ninguno de ellos avala tales estrategias.

Señalan que a pesar de que es un punto controvertido, la reducción de dosis o menor

dosis comparada con el tratamiento agudo en el tratamiento de mantenimiento no están
recomendadas en general con respecto a los antipsicóticos atípicos, mientras que en
algunas situaciones la reducción de dosis puede considerarse aceptable para los
antipsicóticos típicos.

Las guías y los algoritmos indican de forma verosímil que el equilibrio entre la eficacia
y los efectos secundarios debería tenerse en cuenta en la fase de mantenimiento. Sin
embargo, mientras muchos mencionan que cambiar los antipsicóticos es uno de los
enfoques para contrarrestar los efectos secundarios, presentan flaquezas ya que no
abordaron si el cambio a un nuevo medicamento o la reducción de la dosis del régimen
actual es un enfoque relativamente mejor. Es probable que un esfuerzo por reducir los
efectos secundarios de los antipsicóticos conduzca a una mejor adherencia a la
medicación en los pacientes con esquizofrenia.

Con respecto a la no adherencia, la mayoría de las guías y algoritmos indicaron que

los antipsicóticos de depósito son un enfoque eficaz. Sin embargo, ninguna de las
pautas y algoritmos comentó cuál es superior, si oral o de depósito, excepto en términos
de adherencia.

Revisiones sistemáticas y metanálisis

Tratamiento de mantenimiento vs. discontinuación o estrategias
intermitentes en esquizofrenia

Leucht y cols., en 2012, elaboraron una revisión sistemática para la Colaboración

Cochrane (Leucht, 2012) para examinar si los antipsicóticos son efectivos para la
prevención de las recaídas. Incluyeron 65 ensayos controlados y aleatorizados y 6493

20
participantes que comparaban antipsicóticos frente a placebo y que fueron publicados
entre 1959 y 2011. Obtuvieron como resultado que los antipsicóticos fueron
significativamente más efectivos que el placebo en prevenir las recaídas a los 7 a 12
meses (resultado primario: fármaco 27%, placebo 64%, 24 ECA, n = 2669; RR 0,40; IC
95%: 0,33 a 0,49; número necesario para tratar un beneficio adicional resultado (NNTB 3;
IC 2 a 3). La hospitalización también se redujo; sin embargo, el riesgo inicial fue menor
(fármaco 10%, placebo 26%, 16 ECA, n = 2090; RR 0,38; IC 95%: 0,27 a 0,55; NNT 5; IC 4
a 9).

Por otra parte, más participantes en el grupo con placebo que en el grupo con
antipsicótico abandonaron los estudios temprano por cualquier motivo (a los 7-12 meses:
fármaco 38%, placebo 66%, 18 ECA, n = 2420, RR 0,55; IC 95%: 0,46 a 0,66; NNTB 4; IC
3 a 5) y debido a la ineficacia del tratamiento (a los 7-12 meses: fármaco 20%, placebo
50%, 18 ECA, n = 2420; RR 0,36; IC 95%: 0,28 a 0,45; NNTB 3; IC 2 a 4).

La calidad de vida fue mejor en los participantes tratados con medicamentos (3

ECA, n = 527, DME -0,62; IC 95%: -1,15 a -0,09).

Aunque mencionamos que dentro de sus resultados la tasa de abandono del

tratamiento y la calidad de vida fueron mejores en los pacientes en tratamiento con
antipsicóticos debemos señalar que los antipsicóticos como grupo e independientemente
de la duración se asociaron con más participantes que experimentaron trastornos del
movimiento (p. ej., al menos un trastorno del movimiento: fármaco 16%, placebo 9%, 22
ECA, n = 3411, RR 1,55; IC 95%: 1,25 a 1,93; NNTH 25; IC 13 a 100), sedación (fármaco
13%, placebo 9%, 10 ECA, n = 146, RR 1,50; IC 95%: 1,22 a 1,84; número necesario para
tratar un resultado nocivo adicional [NNTH] no significativo) y aumento de peso (fármaco
10%, placebo 6%, 10 ECA, n = 321, RR 2,07; IC 95%: 1,31 a 3,25; NNTH 20; IC 14 a 33).

A pesar de que expresan que los resultados son robustos, mencionan que hay una
excepción principal: la diferencia entre antipsicóticos y placebo en ensayos de mayor
duración fue menor que en los estudios de más breves.

Los autores concluyen que, a pesar de posibles fuentes de sesgos limitantes de la

calidad general, los resultados demuestran la superioridad de los antipsicóticos en
comparación con el placebo en prevenir la recaída. Agregan que esta eficacia superior
debe ser ponderada teniendo en cuenta los efectos adversos de los antipsicóticos.
También proponen que los estudios futuros se focalicen en los resultados sobre la
participación social y clarificar la morbilidad y mortalidad a largo plazo asociadas con los
antipsicóticos.

En 2013 la Colaboración Cochrane publicó una revisión (Sampson, 2013) acerca de

diferentes técnicas de tratamiento intermitente con antipsicóticos en la esquizofrenia
comparadas con el tratamiento continuo realizada por Sampson y cols. Se incluyeron 17
ensayos efectuados entre 1961 y 2011, que incluyeron a 2252 participantes con un
seguimiento de 6 semanas a 2 años. Los datos homogéneos demostraron que los casos
de recaída fueron significativamente mayores en las personas que recibieron cualquier
tratamiento farmacológico intermitente a largo plazo (n = 436, 7 ECA, RR 2,46; IC 95%:
1,70 a 3,54; evidencia de calidad moderada). Sin embargo, el tratamiento intermitente
demostró ser más efectivo que el placebo y que significativamente menos personas que
recibían antipsicóticos intermitentes experimentaron una recaída completa a mediano
plazo (n = 290, 2 ECA, RR 0,37; IC 95%: 0,24 a 0,58; evidencia de muy baja calidad). Las
tasas de hospitalización fueron más altas para las personas que recibieron cualquier
tratamiento farmacológico intermitente a largo plazo (n = 626, 5 ECA, RR 1,65; IC 95%:
1,33 a 2,06; evidencia de calidad moderada).

21
 Los autores finalizan el estudio señalando que los resultados de esta revisión apoyan la
evidencia de que el tratamiento antipsicótico intermitente no es tan efectivo como el
tratamiento antipsicótico continuo para prevenir la recaída en las personas con
esquizofrenia.

De Hert y cols. publicaron su investigación en 2015 (De Hert, 2015). Estos autores
realizaron una revisión sistemática y metanálisis de estudios aleatorizados y controlados
que incluían a pacientes con esquizofrenia estabilizados para comparar el uso continuo de
antipsicóticos (de primera y segunda generación) contra el placebo o un tratamiento
intermitente. Efectuaron una búsqueda en la base de datos MEDLINE desde 1950 hasta
noviembre de 2014 de trabajos que cubrieran al menos un seguimiento de 6 meses.
También identificaron estudios adicionales a través de listas de referencia de otras
revisiones y reportes Cochrane. Incluyeron 46 ensayos que cumplían los criterios de la
búsqueda.

En la discusión los autores exponen los resultados y afirman que su revisión sistemática
y metanálisis demostró que los pacientes estabilizados con esquizofrenia que fueron
tratados continuamente tuvieron un menor riesgo de recaída en comparación con
los pacientes asignados al placebo, como también con tratamiento intermitente. Los
pacientes estabilizados expuestos por al menos 6 meses a estrategias intermitentes o al
placebo tienen unas 3 (FEM, OR 3,36; IC 95%: 2,36 a 5,45; p < 0, 0001) a 6 (REM, OR
5,64; IC 95%: 4,47 a 7,11; p < 0,0001) veces incrementado el riesgo de recaída,
respectivamente, en comparación con los pacientes con tratamiento continuo.

Además, realizaron un análisis descriptivo que mostró que con el tratamiento continuo
los pacientes no solo tienen un menor riesgo de recaída, también se pueden mantener sin
recaídas durante un tiempo más prolongado.

Mencionan que pese a que el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la

recurrencia de los síntomas puede ser muy variable, los datos medios de tiempo hasta la
recaída parecen indicar un fracaso de la estabilidad clínica antes de los 11-14 meses con
el tratamiento intermitente y antes de los 5 meses con las estrategias de tratamiento con
placebo. Para todos los informes incluidos en la revisión sistemática, las tasas medias de
tiempo hasta la recaída en el grupo de tratamiento continuo no fueron estimables ya que <
50% de los pacientes en esta condición de tratamiento recayeron antes del final del
estudio.

La disponibilidad de medicación de rescate (p = 0,0102) fue la única característica del

estudio que explica las diferencias sistemáticas en el OR para la recaída entre el placebo y
el tratamiento continuo entre los estudios. Todas las demás características del estudio (tipo
de medicamento, definición de recaída, diagnóstico principal, duración del seguimiento
[semanas], duración de corto plazo [< 1 año] frente a largo plazo [>1 año], duración mínima
[semanas] a la que los sujetos tuvieron que estar estables antes de la aleatorización,
duración media de la enfermedad [años], disponibilidad de tratamiento psicológico,
reducción progresiva, financiación por una empresa farmacéutica, y si los sujetos estaban
en tratamiento con antipsicóticos inyectables de acción prolongada [AIAP] antes de la
aleatorización) resultaron ser no significativas (De Hert, 2015).

También analizan otros estudios con similar objetivo de investigación y manifiestan que
el hecho de que los antipsicóticos son claramente superiores al placebo en reducir el
riesgo de recaída en pacientes con esquizofrenia ha sido demostrado por diversas otras
investigaciones (Ciompi, 1980; Kane, 2011; Hough, 2010; Gaebel, 2004).

Concluyen que la eficacia del tratamiento continuo frente al placebo y las estrategias
intermitentes a través de los estudios es consistente, por lo que el tratamiento continuo

22
con antipsicóticos continúa siendo la piedra angular del tratamiento para los
pacientes con esquizofrenia.

Zhao y cols. llevaron a cabo hace muy pocos años una investigación (Zhao, 2016)
acerca del tratamiento a largo plazo con antipsicóticos en esquizofrenia que aporta la
novedad de realizar (es el primero), además de una revisión sistemática, un metanálisis
en red de ensayos controlados y aleatorizados. Esta última metodología permite la
comparación entre distintos antipsicóticos entre sí para prevenir recaídas y su tolerabilidad.

➢ A diferencia de los metanálisis tradicionales por pares, los métodos de red permiten las
comparaciones indirectas entre los tratamientos llevados a cabo en diferentes ensayos, en
condiciones presumiblemente, si no demostrables, altamente comparables.

La investigación incluyó 56 trabajos reportados con 10 177 participantes, la duración

promedio del tratamiento fue de 48 semanas. La olanzapina fue significativamente más
efectiva que la clorpromazina (odds-ratio[OR] 0,35; IC 95%: 0,14 a 0,88) o haloperidol (OR
= 0,50; IC 95%: 0,30 a 0,82); y el decanoato de flufenazina fue más efectivo que la
clorpromazina (OR = 0,31; IC 95%: 0,11 a 0,88) en la reducción de la recaída. Decanoato
de flufenazina, haloperidol, decanoato de haloperidol y trifluoperazina producen más
efectos adversos extrapiramidales que olanzapina o quetiapina; por último, la olanzapina
se asoció con más aumento de peso que otros agentes. Los datos expuestos les permiten
a los autores concluir que, excepto por la aparente superioridad de la olanzapina y el
decanoato de flufenazina sobre la clorpromazina, la mayoría de los agentes mostraron una
eficacia intermedia para la prevención de recaídas y las diferencias entre ellos fueron
menores. Los antipsicóticos típicos produjeron efectos adversos neurológicos y la
olanzapina se asoció con un aumento de peso. Los hallazgos pueden contribuir a la
selección del tratamiento basado en evidencia para pacientes con trastornos psicóticos
crónicos. Pero no podemos dejar de mencionar las limitaciones metodológicas de este
estudio: el tiempo de exposición al tratamiento (desde un mes hasta 2 años) demasiado
amplio, los criterios para definir recaída variaban extremadamente entre los ensayos, solo
el 44% de los antipsicóticos estuvieron representados solo en 2-3 ensayos y los controles
con placebo estuvieron disponibles solo para el 45% de los estudios. Tampoco fue posible,
a partir de la información disponible, considerar el efecto de factores clínicos como edad
de comienzo o edad actual, años de enfermedad, tasas de hospitalizaciones previas,
subtipos diagnósticos, prominencia de algún síntoma particular, deterioro cognitivo o de
funcionamiento social.

Con el objetivo de evaluar si los antipsicóticos pueden tener un efecto negativo sobre el
curso clínico de la esquizofrenia a largo plazo se reunió un panel de expertos (Goff,
2017) en farmacología antipsicótica, neuroimágenes y neuropatología para revisar la
evidencia preclínica y clínica. En el estudio los autores realizan una serie de preguntas:
¿cuál es la evidencia clínica de que el tratamiento inicial con antipsicóticos afecta los
resultados a largo plazo?, ¿cuál es la evidencia desde las neuroimágenes y de los
estudios preclínicos de que los antipsicóticos son “neurotóxicos” o “neuroprotectores”?,
¿cuál es la evidencia de estudios preclínicos y clínicos con respecto a la posible
sensibilización a la dopamina relacionada con los antipsicóticos?

Por último, la pregunta que nos interesa, ya que se vincula directamente a nuestra
investigación, ¿cuál es la evidencia clínica de que el tratamiento de mantenimiento con
antipsicóticos afecta los resultados a largo plazo? Mencionan que la pregunta acerca del
valor del tratamiento continuo se puso sobre el tapete a partir de estudios naturalísticos
longitudinales realizados por Harrow y cols. (Harrow, 2014) y por Moilanen y cols.
(Moilanen, 2013), en los Estados Unidos y Finlandia respectivamente. En ambos estudios
encontraron resultados superiores en los individuos que previamente habían sido tratados,
pero que no estaban tomando la medicación antipsicótica en el momento de la evaluación

23
comparado con los pacientes que estaban recibiendo antipsicóticos. Sin embargo, los
pacientes no medicados tenían características premórbidas más favorables en el estudio
llevado a cabo por Harrow y cols. y tenían enfermedad menos severa en el trabajo de
Moilanen y cols., lo que indicaría que en los estudios naturalísticos no controlados el
estado de la medicación puede ser en parte la consecuencia de si los pacientes están bien
o mal en lugar de la causa. También citan otros estudios naturalísticos (Tiihonen, 2006;
Tiihonen, 2009) donde el resultado es el opuesto, es decir, los pacientes que realizan
tratamiento de mantenimiento presentan mejores resultados que aquellos que no lo hacen,
sobre todo con la clozapina. Por lo que afirman Goff y cols., no es posible arribar a
conclusiones desde estos estudios debido al riesgo sustancial de confusión.

En cambio, en los estudios controlados con placebo la evidencia es más clara acerca de
que el tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos reduce el riesgo de recaída. Se
apoyan en los resultados del estudio ya comentado de Leucht y cols. (Leucht, 2012 a) y
agregan que la efectividad de los antipsicóticos en la prevención de recaídas fue
consistente independientemente de la duración de la enfermedad, duración de la
estabilidad clínica anterior a la discontinuación de la medicación o al uso de
antipsicóticos de primera o segunda generación.

Con respecto a analizar la evidencia de la discontinuación del tratamiento de

mantenimiento, mencionan que varios estudios naturalísticos señalan que un subgrupo de
pacientes, probablemente un 20-30%, mantienen la remisión y el funcionamiento
relativamente bien por períodos sostenidos luego de la discontinuación de los
antipsicóticos (Wunderink, 2013; Fenton, 1987). En cambio, en ensayos aleatorizados de
pacientes (Wunderink, 2007) que cursaron un primer episodio psicótico y se encontraban
estabilizados se obtuvieron resultados diferentes. En las ramas de reducción de dosis de
antipsicóticos y de discontinuación cuando fue posible lograron mayores tasas de recaídas
(43% contra 21%) comparados con el tratamiento usual durante 18 meses.

Goff y cols. resaltan un metanálisis (Uchida, 2011) donde hallaron que el tratamiento de
mantenimiento con dosis moderadas y bajas (50-100% de las dosis estándares de la
Organización Mundial de Salud) presentó resultados similares en la prevención de
recaídas que las dosis estándares, aunque las dosis muy bajas (menos del 50% de la
dosis estándar) incrementaron el riesgo de recaída.

Durante el año pasado la revista de la Asociación Mundial de Psiquiatría (WPA)

publicó un número (World Psychiatry 16:2 - Junio 2018) donde el tema principal
(FORUM) era: “¿Es favorable el cociente riesgo-beneficio del tratamiento antipsicótico a
largo plazo para la mayoría de las personas con esquizofrenia y qué podemos hacer para
mejorarlo?”. En dicho FORUM los autores del artículo principal (Correll, 2018) se
propusieron abordar el tema a partir de resumir la evidencia de los siguientes elementos:
eficacia, efectividad, tolerabilidad, morbilidad física y mortalidad, así como los cambios
funcionales y estructurales del cerebro asociados al tratamiento a largo plazo. También
evaluaron el rol de las intervenciones psicosociales en la relación riesgo-beneficio del uso
a largo plazo de los antipsicóticos.

Concluyeron que es recomendable el tratamiento antipsicótico a largo plazo (es decir,

más de 3 años), aunque con varias sugerencias adicionales. Aun ante la falta de estudios
aleatorizados y controlados con placebo a largo plazo, el tratamiento antipsicótico
continuado con un 50% o más de la dosis diaria definida en forma estándar debería
implementarse (utilizar dosis más pequeñas que estas aumenta el riesgo de
recaídas), ya que le otorgan un lugar de mayor predominio al hecho de que el tratamiento
de mantenimiento antipsicótico a largo plazo se ha relacionado con menor mortalidad por
todas las causas y por causas específicas, en comparación con la suspensión del
antipsicótico en muestras nacionales considerables y representativas de pacientes con
esquizofrenia.

24
Tratamiento de mantenimiento en el primer episodio psicótico

En la reciente revisión sistemática Zipursky y cols. (Zipursky, 2014) intentaron

determinar el riesgo de experimentar una recurrencia de síntomas psicóticos en individuos
que suspendieron los antipsicóticos después de lograr la remisión sintomática de un primer
episodio de psicosis no afectiva (PEP), partiendo de que la gran mayoría de las personas
con un primer episodio de esquizofrenia experimentarán una remisión de los síntomas
dentro del primer año de tratamiento y que aún no está claro por cuánto tiempo se debe
continuar el tratamiento con antipsicóticos en esta situación. Por lo tanto, la posibilidad de
que un porcentaje de pacientes no requieran tratamiento continuo y puedan estar
innecesariamente expuestos a los riesgos a largo plazo de los antipsicóticos ha llevado al
desarrollo de una serie de estudios para abordar esta cuestión. Identificaron 6 estudios
que cumplieron con los criterios y estos informaron una tasa de recurrencia media
ponderada de un año del 77% después de la interrupción de la medicación
antipsicótica. En 2 años, el riesgo de recurrencia había aumentado a más del
90%. En comparación, estimaron que la tasa de recurrencia a un año para los
pacientes que continuaron con la medicación antipsicótica fue del 3%. Los autores
resaltan que estos hallazgos sugieren que, en ausencia de incertidumbre sobre el
diagnóstico o las preocupaciones sobre la contribución de los efectos secundarios de los
medicamentos a problemas de salud o funcionamiento, una prueba de discontinuación
con medicamentos antipsicóticos se asocia con un riesgo muy alto de recurrencia
de los síntomas y, por lo tanto, no debe recomendarse.

Dentro del marco de lo que denominan la “Era de la Recuperación Funcional”, Alvarez-

Jimenez y cols. realizaron una revisión (Alvarez-Jimenez, 2016) de ensayos clínicos
controlados y aleatorizados que comparaban reducción/discontinuación de medicación con
tratamiento de mantenimiento en pacientes en remisión clínica luego de un primer episodio
psicótico. Identificaron 7 estudios que reunían los criterios de búsqueda, donde los
resultados exhibieron una mayor tasa de recaída en los grupos de reducción o
discontinuación de la medicación con antipsicóticos. Al mismo tiempo señalan que solo 3
trabajos especificaron qué intervenciones psicosociales fueron provistas, a pesar de que
existe evidencia que apoya la reducción de síntomas de severidad y recaída para dichas
intervenciones psicosociales.

Al mismo tiempo, indican que la longitud del seguimiento en los estudios analizados
también puede ser importante. En el ensayo de mayor duración de seguimiento (7 años)
donde arribaron al resultado de mayor recuperación funcional en el grupo de reducción de
dosis la tasa de recaída fue la misma luego de los 3 años entre los dos grupos (reducción
o mantenimiento), aunque señalan que esta investigación presenta algunos defectos
metodológicos.

Además de discontinuación o mantenimiento hallaron que el diagnóstico de

esquizofrenia, una duración más larga de la enfermedad y un pobre funcionamiento
premórbido estuvieron asociados con un mayor riesgo de recaída.

➢ Los autores finalizan su trabajo indicando que son necesarios más estudios para establecer la
relación riesgo-beneficio a largo plazo de la medicación antipsicótica en un primer episodio
psicótico. A pesar de que no cuentan con evidencia concluyente recomiendan que los pacientes
jóvenes que no reúnan los criterios para el diagnóstico de esquizofrenia, que logran la remisión
clínica durante al menos 3 meses, que alcanzan una temprana recuperación funcional y que tienen
una buena red de contención social pueden ser eventuales candidatos para discontinuar los
antipsicóticos, aunque siempre adicionando las intervenciones psicosociales efectivas.

Actividad 2

25
a. ¿Cuáles de las guías y protocolos de tratamiento de la esquizofrenia desarrollados en
esta Unidad didáctica utiliza más en su consultorio? Justifique su preferencia.

b. Sintetice los hallazgos de las revisiones sistemáticas y metanálisis descritos en este

trabajo.

Caso clínico 1

Se trata de un paciente de 19 años que convive con sus padres y estudia en la facultad.
Mantiene buen vínculo entre pares. Hace 8 meses comienza a aislarse socialmente y ser
más introvertido. Luego se agregan insomnio y malestares corporales inespecíficos.
Posteriormente presenta alucinaciones auditivas complejas e ideación delirante de
persecución no sistematizada. A partir de este cuadro es evaluado por Salud Mental y se
le indica la internación. El paciente acepta y es acompañado por su familia. La internación
dura 3 semanas, allí recibe tratamiento con olanzapina 10 mg/día, con buena respuesta
terapéutica a los síntomas psicóticos positivos. Luego continúa el tratamiento de manera
ambulatoria. Actualmente retomó los estudios universitarios.

Ejercicio de aplicación

Ubique los elementos clínicos para determinar la relación riesgo-beneficio en cuanto al

tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos.

Caso clínico 2

Se trata de una paciente de 45 años que actualmente se encuentra en tratamiento

psiquiátrico ambulatorio. Vive sola. Su hijo está bajo el cuidado de su expareja. Presentó 5
episodios psicóticos, siendo el primero a sus 15 años de edad y el último hace 2 años. En
reiteradas ocasiones la paciente abandonó su medicación antipsicótica al mejorar los
síntomas psicóticos positivos que presentaba. Coincidían dichas interrupciones de la
medicación con el resurgimiento de los síntomas psicóticos agudos. Actualmente se
encuentra en tratamiento con risperidona 6 mg/día y trifluperazina 5 mg/día. Disminuyeron
muchos de dichos síntomas y presenta mejorías en el funcionamiento.

Ejercicio de aplicación

Ubique los elementos clínicos para determinar la relación riesgo-beneficio en cuanto al

tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos.

26
Conclusiones

➢ La evidencia reunida apoya, a nivel de grupo, el uso continuo de antipsicóticos en comparación

con las estrategias intermitentes o de discontinuación dirigida.

Aunque algunos estudios destacan alguna ventaja en la eficacia de un antipsicótico por

sobre otros, la evidencia no es definitiva. Los ASG tendrían mejores resultados en cuanto
a abandono de tratamiento, períodos libres de recaídas, tasas de recaídas y menor riesgo
de efectos adversos motores, pero la evidencia no es contundente.

Las recomendaciones de la disminución de las dosis de los antipsicóticos en el

tratamiento de mantenimiento se sustentan en evidencia no determinante y por este motivo
existen algunas discrepancias. Algunas guías recomiendan la reducción de dosis en caso
de indicación de APG, teniendo como dosis de referencia 300-600 mg/día de
clorpromazina; y para los ASG recomiendan la dosis eficaz de la fase aguda. Existe cierta
evidencia que avala el uso de dosis moderadas y bajas (50-100% de las dosis estándares
de la Organización Mundial de Salud) (Uchida, 2011).

No encontramos recomendaciones sobre la duración del tratamiento de mantenimiento

en la esquizofrenia que tuvieran una sólida evidencia. En los casos de esquizofrenia de
primer episodio psicótico la discontinuación se encuentra parcialmente recomendada
luego del primero o segundo año. Esta recomendación no solo se encuentra basada en
evidencia poco robusta, sino que está presente en pocas de las guías y protocolos
publicados en los últimos años (Takeuchi, 2012). Aunque la tendencia es cada vez mayor
hacia un abordaje cauteloso desde lo farmacológico en este tipo de pacientes, es decir, a
contemplar con mayor relevancia la posibilidad de reducir gradualmente el antipsicótico
(Correll, 2018; Leucht, 2018).

En los pacientes que presentan múltiples episodios psicóticos las divergencias en

las recomendaciones de la duración están ausentes. La gran mayoría de las guías y
protocolos coinciden en no recomendar la discontinuación, excepto por las Guías de la
WFSBP (Hasan, 2013), que recomiendan la discontinuación luego de 2-5 años de
tratamiento de mantenimiento, salvo casos graves. El grado de evidencia de esta
recomendación es muy bajo. Lo cierto es que el grado de evidencia para sostener el
tratamiento luego de ese tiempo tampoco es mejor.

Si bien es cierto que los estudios naturalísticos indicarían que existe un subgrupo de
pacientes que luego de un primer episodio psicótico pueden permanecer estables sin
medicación por un período prolongado, aún no contamos con criterios clínicos o
biomarcadores que nos permitan identificarlos.

Por otro lado, debemos agregar que las recaídas y las demoras en el inicio del
tratamiento con antipsicóticos están asociadas con tratamientos con pobres resultados, por
lo que podría existir un riesgo asociado a la discontinuación de la medicación con
antipsicóticos. La evidencia clínica sobre posibles efectos negativos a largo plazo del
tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos no es concluyente.

En relación con las vías de administración de los antipsicóticos, no se encontró

evidencia que demuestre mayor eficacia de alguna vía específica. Por lo tanto, se
recomienda que los pacientes deben tener la opción de antipsicóticos orales o inyectable
de acción prolongada en línea con su preferencia (SIGN; Punto de buenas prácticas.

27
Mejores prácticas recomendadas según la experiencia clínica del grupo de desarrollo de la
guía).

Muchos de los trabajos analizados coinciden en que son necesarias investigaciones

adicionales para cuantificar la relación riesgo-beneficio asociada al tratamiento de
mantenimiento comparada con la discontinuación del tratamiento con antipsicóticos que se
enfoquen en la recuperación funcional y social de los pacientes. Así como que dichas
investigaciones deberán intentar identificar biomarcadores predictores para facilitar la toma
de decisiones compartida y un acercamiento médico personalizado.

Queremos señalar la importancia de lograr un consenso y que sean explicitados los

criterios utilizados para la definición de la fase de mantenimiento tanto por los beneficios
para una mejor aplicación práctica de las guías de tratamiento como para las futuras
investigaciones.

Otra cuestión para mencionar es que en la práctica del mundo real no es infrecuente el
uso de polifarmacia antipsicótica, pero esta práctica controvertida no se encuentra
presente en los estudios analizados. La mayoría de los autores insisten en que la etapa
de mantenimiento del tratamiento es un momento propicio para mejorar las condiciones de
este, reducir la polifarmacia y disminuir las dosis excesivas de antipsicóticos (Correll, 2018;
Emsley, 2018).

➢ El tratamiento es un trabajo de adaptación a las características individuales de cada paciente

cuyos objetivos principales son la prevención de recaídas, la supresión de síntomas y la mejora del
bienestar subjetivo y de la calidad de vida, donde la alianza terapéutica con el paciente y su familia o
red de contención cobra un rol preponderante, ya que las decisiones (elección del antipsicótico,
dosis, vía de administración y duración del tratamiento) se deberían tomar de manera compartida
(Slade, 2017).

Como señalan Isohanni y cols. (Isohanni, 2019), las guías de práctica clínica actual
son inespecíficas en lo que respecta a las dosis óptimas, la reducción gradual de la
dosis, el mantenimiento de una dosis baja y la suspensión de antipsicóticos, no especifican
cómo realizar la reducción gradual (es decir, en qué momento en la evolución clínica de la
enfermedad y durante qué período). Estos autores aportan la importancia del manejo
óptimo de la medicación: toma de decisiones compartida, seguimiento y vigilancia a
intervalos regulares; y documentación cuidadosa de la respuesta, continuidad y
coordinación del tratamiento. Todo esto realizado por un equipo interdisciplinario.

➢ El tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia que mayores beneficios ha demostrado es el

que combina una farmacoterapia con antipsicóticos racional y basada en la evidencia y la
psicoterapia, con el agregado de un acompañamiento para el paciente y sus familiares o red de
contención, con la consecuente mejoría en la prevención de recaídas y en la importantísima
adherencia al tratamiento (Huhn, 2014). Cabe destacar que en el conjunto de los diferentes
abordajes terapéuticos mencionados el uso continuo de antipsicóticos es una de las partes
fundamentales del tratamiento de la esquizofrenia. En este punto radica tanto la importancia de
saber qué hacer como la de saber qué no hacer.

28
Bibliografía
Altamura AC, Glick ID. Designing outcome studies to determine efficacy and safety of
antipsychotics for real world treatment of schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol
2010;13:971-3.

Alvarez-Jimenez M, et al. Beyond Clinical Remission in First Episode Psychosis: Thoughts

on Antipsychotic Maintenance vs. Guided Discontinuation in the Functional Recovery Era.
CNS Drugs 2016;30:357–68.

Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, Lasser RA, Marder SR, Weinberger DR.
Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J
Psychiatry. 2005;162(3):441–9.

Arato M, O’Connor R, Meltzer HY. ZEUS Study Group. A 1-year, double-blind, placebo-
controlled trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: the
Ziprasidone Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int Clin Psychopharmacol
2002;17:207–15.

Beasley CM, Jr, Sutton VK, Hamilton SH, et al. A double blind, randomized, placebo-
controlled trial of olanzapine in the prevention of psychotic relapse. J Clin
Psychopharmacol 2003;23:582–94.

Bhanji NH, Tempier R. Managing schizophrenia during the stable phase: is there
consensus among practice guidelines? Can. J. Psychiatry 2002;47:76–80.

Bradford DW, Perkins DO, Lieberman JA. Pharmacological management of first-episode

schizophrenia and related nonaffective psychoses. Drugs 2003;63:2265-83.

Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL, et al. The 2009 schizophrenia PORT
psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophr
Bull 2010;36:71–93.

Buckley PF. Efficacy of quetiapine for the treatment of schizophrenia: a combined analysis
of three placebo-controlled trials. Curr Med Res Opin 2004;20:1357–63.

Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines: treatment of schizophrenia.

Can J Psychiatry 2005;50(Suppl 1):1S-56S.

Chouinard G, Jones BD. Neuroleptic-induced supersensitivity psychosis: clinical and

pharmacologic characteristics. Am J Psychiatry 1980;137:16–21.

Ciompi L. Catamnestic long-term study on the course of life and aging of schizophrenics.
Schizophr Bull 1980;6(4):606–18.

Correll CU, Rubio JM, Kane JM. What is the risk-benefit ratio of long-term antipsychotic
treatment in people with schizophrenia? World Psychiatry 2018;17(2):149–60.

Crocq MA, Naber D, Lader MH, Thibaut F, Drici M, Everitt B, et al. Suicide attempts in a
prospective cohort of patients with schizophrenia treated with sertindole or risperidone. Eur
Neuropsychopharmacol 2019;20:829-38.

29
Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for
the prevention of relapse in patients with schizophrenia. New Engl J Med 2002;346:16–22.

Davis JM, Chen N. Choice of maintenance medication for schizophrenia. J Clin Psychiatry
2003;64(Suppl 16):24-33.

Davis JM. Overview: maintenance therapy in psychiatry: I. Schizophrenia. Am J Psychiatry

1975;132:1237-45.

Davis JM. Maintenance therapy and the natural course of schizophrenia. J Clin Psychiatry
1985;46:18-21.

Davis JM, Kane JM Marder SR, et al. Dose response of prophylactic antipsychotics. J Clin
Psychiatry 1993;54 (Suppl.):24–30.

De Hert M, Sermon J, Geerts P, Vansteelandt K, Peuskens J, Detraux J. The use of

continuous treatment versus placebo or intermittent treatment strategies in stabilized
patients with Schizophrenia: A systematic review and meta-analysis of randomized
controlled trials with first- and second- generation antipsychotics. CNS Drugs 2015; doi
10.1007/s40263-015-0269-4.

Delay J, Deniker P, Harl J. Traitement des états d'excitation et d'agitation par une méthode
médicamenteuse dérivé de l'hibernotherapie. Ann Medicopsychol 1952;119:267-73.

Dixon LB, Lehman AF, Levine J. Conventional antipsychotic medications for schizophrenia.
Schizophrenia Bulletin 1995;21:567–77.

Eccles M, Mason J. How to develop cost-conscious guidelines. Health Technol Assess

2001;5:169.

Emsley R. Antipsychotic maintenance treatment in schizophrenia and the importance of

preventing relapse. World Psychiatry 2018;17(2):168–69.

Emsley R, Chiliza B, Asmal L, Harvey BH. The nature of relapse in schizophrenia. BMC.
Psychiatry 2013;13:50.

Essock SM, Covell NH, Davis SM, Stroup TS, Rosenheck RA, Lieberman JA. Effectiveness
of switching antipsychotic medications. Am J Psychiatry 2006;163:2090-5.

Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF, Moller HJ. World Federation of
Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of
schizophrenia, part 2: long-term treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry
2006;7:5-40.

Fenton WS, McGlashan T. Sustained remission in drug-free schizophrenic patients. Am J

Psychiatric 1987;144:1306-9.

Gaebel W, Riesbeck M, Wolwer W, Klimke A, Eickhoff M, von Wilmsdorff M, et al.

Maintenance treatment with risperidone or low-dose haloperidol in first-episode
schizophrenia: 1-year results of a randomized controlled trial within the German Research
Network on Schizophrenia. J Clin Psychiatry 2007;68:1763-74.

Gaebel W, Möller HJ, Buchkremer G, et al. Pharmacological long-term treatment strategies

in first episode schizophrenia– study design and preliminary results of an ongoing RCT

30
within the German Research Network on Schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci
2004;254(2):129–40.

Gitlin M, Nuechterlein K, Subotnik KL, et al. Clinical outcome following neuroleptic

discontinuation in patients with remitted recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry
2001;158:1835–42.

Goff DC, Hill M, Freudenreich O. Strategies for improving treatment adherence in

schizophrenia and schizoaffective disorder. J Clin Psychiatry 2010;71(Suppl 2):20-6.

Goff DC, Falkai P, Fleischhacker WW, et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic
Medication on Clinical Course in Schizophrenia. AJP in Advance 2017. doi:
10.1176/appi.ajp.2017.16091016.

Gøtzsche PC, Young AH, Crace J. Does long term use of psychiatric drugs cause more
harm than good? BMJ 2015;350:h2435.

Haro JM, Suarez D, Novick D, et al. Three-year antipsychotic effectiveness in the

outpatient care of schizophrenia: observational versus randomized studies results.
European Neuropsychopharmacology 2007;17:235–44.

Harrow M, Jobe TH, Faull RN. Does treatment of schizophrenia with antipsychotic
medications eliminate or reduce psychosis? A 20-year multi-follow-up study. Psychol Med
2014;44:3007–16.

Hasan A, Falkai P, Wobrock T, Lieberman J, Glenthoj B, Gattaz WF, Thibaut F, Möller HJ;
WFSBP Task force on Treatment Guidelines for Schizophrenia: World Federation of
Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of
schizophrenia, part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and
management of antipsychotic-induced side effects. World J Biol Psychiatry. 2013
Feb;14(1):2-44.

Hegarty JD, Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux C, Oepen G. One hundred years of
schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry 1994;151:1409–
16.

Hirsch SR, Barnes TRE. The clinical treatment of schizophrenia with antipsychotic
medication. En: Hirsch &Weinberger. Schizophrenia. Oxford: Blackwell;1995.

Hough D, Gopal S, Vijapurkar U, Lim P, Morozova M, Eerdekens M. Paliperidone palmitate

maintenance treatment in delaying the time-to-relapse in patients with schizophrenia: a
randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2010;116(2–3):107–17.

Huhn M, Tardy M, Spineli LM, et al. Efficacy of pharmacotherapy and psychotherapy for
adult psychiatric disorders: a systematic overview of meta-analyses. JAMA Psychiatry
2014;71(6):706–15.

Isohanni M, Miettunen J, Jääskeläinen E, Moilanen J, Hulkko A, Huhtaniska S. Under-

utilized opportunities to optimize medication management in long-term treatment of
schizophrenia. World Psychiatry. 2018;17(2):172–73.

Jääskeläinen E, Juola P, Hirvonen N, McGrath JJ, Saha S, Isohanni M, Veijola J, Miettunen

J. A systematic review and meta-analysis of recovery in schizophrenia. Schizophr Bull
2013;39(6):1296-306.

31
Jeste DV, Lacro JP, Gilbert PL, Kline J, Kline N. Treatment of late-life schizophrenia with
neuroleptics. Schizophr Bull 1993;19:817-30.

Jones PB, Barnes TR, Davies L, Dunn G, Lloyd H, Hayhurst KP, et al. Randomized
controlled trial of the effect on Quality of Life of second-vs first-generation antipsychotic
drugs in schizophrenia: Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia
Study (CUtLASS 1). Arch Gen Psychiatry 2006;63:1079-87.

Kahn RS, Fleischhacker WW, Boter H, Davidson M, Vergouwe Y, Keet IP, et al.
Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform
disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008,371:1085-97.

Kane JM, Mackle M, Snow-Adami L, Zhao J, Szegedi A, Panagides J. A randomized

placebo-controlled trial of asenapine for the prevention of relapse of schizophrenia after
long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2011;72(3):349–55.

Kapur S, Mamo D. Half a century of antipsychotics and still a central role for dopamine D2
receptors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003;27:1081–90.

Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for
schizophrenia. Schizophr Bull 1987;13:261–76.

Keshavan MS, Tandon R, Boutros NN, Nasrallah HA. Schizophrenia, "just the facts": what
we know in 2008 Part 3: neurobiology. Schizophr Res 2008 Dec;106(2-3):89-107.

Kishimoto T, Agarwal V, Kishi T, et al. Relapse prevention in schizophrenia: a systematic

review and meta-analysis of second-generation antipsychotics versus first-generation
antipsychotics. Mol Psychiatry 2013;18(1):53-66.

Kissling W. The current unsatisfactory state of relapse prevention in schizophrenic

psychoses: suggestions for improvement. Clin Neuropharmacol 1991;14 (Suppl. 2):S33–
S44.

Kramer M, Simpson G, Maciulis V, et al. Paliperidone extended-release tablets for

prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double
blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007;27:6–14.

Lambert M, Schimmelmann BG, Naber D, Schacht A, Karow A, Wagner T, et al. Prediction

of remission as a combination of symptomatic and functional remission and adequate
subjective well-being in 2960 patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry 2006;67:1690-
7.

Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, et al. Practice
guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161:1-56.

Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are second-generation
antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry
2009;14:429-47.(a)

Leucht S, Kissling W, Davis JM. How to read and understand and use systematic reviews
and meta-analyses. Acta Psychiatr Scand 2009;119:443-50.(b)

32
Leucht S, Tardy M, Komossa K, et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse
prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet
2012;379(9831):2063-2071.(b)

Leucht S, Tardy M, Komossa K, Heres S, Kissling W, Davis JM. Maintenance treatment

with antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database System Rev 2012
(5):CD008016. doi: 10.1002/14651858.CD008016.pub2.(a)

Leucht S. Is there compelling evidence that schizophrenia long-term treatment guidelines

should be changed? World Psychiatry 2018;17(2):166–7.

Leucht S, Leucht C, Huhn M, Chaimani A, et al. Sixty Years of Placebo-Controlled

Antipsychotic Drug Trials in Acute Schizophrenia: Systematic Review, Bayesian Meta-
Analysis, and Meta-Regression of Efficacy Predictors. Am J Psychiatry 2017;174(10):927–
42.

Lieberman J, Stroup TS, Perkins DO. Tratado de Esquizofrenia. 1ª. ed. Washington D.C:
American Psychiatric Publishing; 2006. p. 301-23.

Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, et al.
Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia . New Engl J
Med 2005:353:1209-23.

Maier W, Möller HJ. Meta-analyses highest level of empirical evidence? Eur Arch
Psychiatry Clin Neurosci 2005;255:369-70.

Marder SR, Wirshing DA. Maintenance treatment. En: Hirsch & Weinberger.
Schizophrenia.2nd ed. Oxford: Blackwell; 2003.

McGrath J, Saha S, Welham J, El Saadi O, MacCauley C, Chant D. A systematic review of

the incidence of schizophrenia: the distribution of rates and the influence of sex, urbanicity,
migrant status and methodology. BMC Med 2004;2:13.

Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, et al. Clozapine
treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT).
Arch Gen Psychiatry 2003;60:82-91.

Menezes NM, Arenovich T, Zipursky RB. A systematic review of longitudinal outcome

studies of first-episode psychosis. Psychol Med 2006;36:1349–62.

Moilanen J, Haapea M, Miettunen J, et al. Characteristics of subjects with schizophrenia

spectrum disorder with and without antipsychotic medication: a 10-year follow-up of the
Northern Finland 1966 Birth Cohort study. Eur Psychiatry 2013;28:53–8.

Möller HJ, Van Zerssen D. Course and outcome of schizophrenia. En: Hirsch &Weinberger.
Schizophrenia. Oxford: Blackwell; 1995. p. 106–27.

Moncrieff J, Leo J. A systematic review of the effects of antipsychotic drugs on brain

volume. Psychol Med 2010 Jan 20;1–14.

Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to rethink? PLoS Med

2015;12:e1001861.

33
Murray RM, Lewis SW. Is schizophrenia a neurodevelopmental disorder? BMJ (Clin Res
Ed) 1988;296:63.

NICE. National Institute of Excellence. Guidance on the use of newer (atypical)

antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia. Technology Appraisal Guideance
No. 54;2002. Disponible en: www.nice.org.ik.

NICE. National Collaborating Centre for Mental Health, Commissioned by the National
Institute for Health & Clinical Excellence. Schizophrenia. Core interventions in the treatment
and management of schizophrenia in adults in primary and secondary care. British
Psychological Society and The Royal College of Psychiatrists. Update edition. 2010.
Disponible en: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG82FullGuideline.pdf

Overall JE, Gorham DR. The Brief Psychiatric Rating Scale. Psychol Rep 1962;10:799–
812.

Owen MJ, O’Donovan MC. Esquizofrenia y el continuum del neurodesarrollo: evidencia

derivada de la genómica. World Psychiatry 2017;16:227-3.

Peralta V, Cuesta MJ. Diagnostic significance of Schneider's first-rank symptoms in

schizophrenia. Comparative study between schizophrenic and non-schizophrenic psychotic
disorders. Br J Psychiatry 1999;174:243-8.

Pigott TA, Carson WH, Saha AR, et al. Aripiprazole for the prevention of relapse in
stabilized patients with chronic schizophrenia: a placebo-controlled 26-week study. J Clin
Psychiatry 2003;64:1048–56.

Ram R, Bromet EJ, Eaton WW, Pato C, Schwartz JE. The natural course of schizophrenia:
a review of first-admission studies. Schizophr Bull 1992;18:185–207.

Remington G, Addington D, Honer W, Ismail Z, Raedler T,Teehan M. Guidelines for the

Pharmacotherapy of Schizophrenia in Adults. The Canadian Journal of Psychiatry / La
Revue Canadienne de Psychiatrie 2017;62(9):604-16.

Robinson DG, Woerner MG, Alvir JM, et al. Predictors of treatment response from a first
episode of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 1999;156(4):544-9.

Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the

differential mortality gap worsening over time? Arch Gen Psychiatry 2007;64:1123–31.

Saha S, Chant D, Welham J, McGrath J. A systematic review of the prevalence of

schizophrenia. PLoS Med. 2005;2:e141.

Sampson S, Mansour M, Maayan N, Soares-Weiser K, Adams CE. Intermittent drug

techniques for schizophrenia. Cochrane Database System Rev 2013(7):CD006196. doi:
10.1002/14651858.CD006196.pub2.

Schooler N, Rabinowitz J, Davidson M, Emsley R, Harvey PD, Kopala L, et al. Risperidone

and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial. Am J Psychiatry
2005;162:947-53.

Slade M. Implementación de la toma de decisiones compartida en la atención psiquiátrica

sistemática. World Psychiatry 2017;16:146-53.

34
Steingard S, Allen M, Schooler NR. A study of the pharmacologic treatment of medication-
compliant schizophrenics who relapse. J Clin Psychiatry 1994;55:470–2.

Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Capuano GA, et al.
Effectiveness of olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic
schizophrenia after discontinuing perphenazine: a CATIE study. Am J Psychiatry
2007;164:415-27.

Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP, Swartz MS, Davis SM, Rosenheck RA, et al.
Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone in patients with
chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic. Am J
Psychiatry 2006;163:611-22.

Takeuchi H, Suzuki T, Uchida H, Watanabe K, Mimura M. Antipsychotic treatment for

schizophrenia in the maintenance phase: a systematic review of the guidelines and
algorithms. Schizophr Res 2012;134(2–3):219–25.

Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA. Schizophrenia, "just the facts" what we know in
2008. 2. Epidemiology and etiology. Schizophr Res 2008 Jul;102(1-3):1-18. (b)

Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA. Schizophrenia, "just the facts" 4. Clinical features
and conceptualization. Schizophr Res 2009 May;110(1-3):1-23.

Tandon R, Keshavan MS, Nasrallah HA. Schizophrenia, “just the facts”. Where are we now
in 2008. Part 1: Overview. Schizophr Res 2008;100(1-3):4-19.(a)

Tandon R, Nasrallah HA, Keshavan MS. Schizophrenia, "just the facts" 5. Treatment and
prevention Past, present, and future. Schizophr Res 2010;122 1–23.

Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with

schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374:620–7.

Tiihonen J, Wahlbeck K, Lönnqvist J, et al. Effectiveness of antipsychotic treatments in a

nationwide cohort of patients in community care after first hospitalisation due to
schizophrenia and schizoaffective disorder: observational follow-up study. BMJ
2006;333:224.

Uchida H, Suzuki T, Takeuchi H, et al. Low Dose vs standard dose of antipsychotics for
relapse prevention in schizophrenia: meta-analysis. Schizophr Bull 2011;37:788–99.

Viguera AC, Baldessarini RJ, Hegarty JD, et al. Clinical risk following abrupt and gradual
withdrawal of maintenance neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry 1997;54:49–55.

Warner R. Recovery of Schizophrenia: Psychiatry and Political Economy. London:

Routledge; 2004.

Weinberger DR, Levitt P. Neurodevelopmental origins of schizophrenia. En: Weinberger

DR, Harrison PJ (eds). Schizophrenia. 3rd ed. Oxford: Wiley-Blackwell; 2011. p. 393-412.

Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of

schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987;44:660-9.

Weinmann S, Hoerger S, Erath M, Kilian R, Gaebel W, Becker T. Implementation of a

schizophrenia practice guideline: clinical results. J Clin Psychiatry 2008;69(8):1299–306.

35
Whitaker R. The case against antipsychotic drugs: a 50-year record of doing more harm
than good. Med Hypotheses 2004;62:5–13.

Whitaker R. The Case Against Antipsychotics: A Review of Their Long-Term Side Effects.
Cambridge, Mass, Mad in America Foundation, 2016.

World Health Organization, 2009. WHO. Model List of Essential Medicines 16th Edition.
Disponible en: http://www.who.int/medicines/publication/essentialmedicines/ en/index/htm

Wunderink L, Nienhuis FJ, Sytema S, et al. Guided Discontinuation Versus Maintenance

Treatment in Remitted First-Episode Psychosis: Relapse Rates and Functional Outcome. J
Clin Psychiatry 2007;68:654–61.

Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, et al. Recovery in Remitted First-Episode

Psychosis at 7 Years of Follow-up of an Early Dose Reduction/Discontinuation or
Maintenance Treatment Strategy Long-term Follow-up of a 2-Year Randomized Clinical
Trial. JAMA Psychiatry 2013;70(9):913-20.

Zhao YJ, Lin L, Teng M, et al. Long-term antipsychotic treatment in schizophrenia:

systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. BJPsych
Open 2016;2:59-66.

Zieher LM. Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia: Volumen I: Esquizofrenia y otras

psicosis. Neurobiología y terapéuticas. 1.a ed. Buenos Aires: Sciens; 2009.

Zipursky RB, Menezes NM, Streiner DL. Risk of symptom recurrence with medication
discontinuation in first-episode psychosis: a systematic review. Schizophr Res 2014;152(2-
3):408-14.

36