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Leucemia mieloide crónica,
BCR-ABL1-positivo
Definición
La leucemia mieloide crónica (LMC), BCR-ABL7
— positivo, es una neoplasia
mieloproliferativa (NMP) en la que los
granulocitos son el principal componente
proliferativo. Surge en una célula madre
hematopoyética y se caracteriza por la
translocación cromosómica t (9; 22) (q34.1;
q11.2), que da como resultado la formación
del cromosoma Filadelfia (Ph), que contiene la
fusión BCR-ABL1. gen {282,2620,2905, 3433}.
En la CML, BCR-ABL1 se encuentra en todos
los linajes mieloides y en algunas células
linfoides y endoteliales {1210,1496}. La
historia natural de la LMC no tratada es
bifásica o trifásica: una fase crónica indolente
(PC) inicial es seguida por una fase acelerada
(AP), una fase blástica (BP) o ambas. El
diagnóstico requiere la detección del
cromosoma Ph y / o BCR-ABL1 en los entornos
clínicos y de laboratorio apropiados.
Código ICD-O 9875/3
Sinónimos
Leucemia mielógena crónica, positiva
para BCR-ABL1: leucemia granulocítica
crónica, positiva para BCR-ABL1
(9863/3); leucemia mielógena crónica,
cromosoma positivo de Filadelfia (Ph +);
leucemia mielógena crónica, t (9; 22)
(q34; q11); leucemia granulocítica
crónica, cromosoma Filadelfia positivo
(Ph +); leucemia granulocítica crónica, t
(9; 22) (q34; q11); leucemia granulocítica
crónica, BCR / ABL1; leucemia mieloide
crónica (9863/3)
30 Neoplasias mieloproliferativas
Epidemiología
En todo el mundo, la CML tiene una incidencia
anual de 1-2 casos por 100 000 habitantes,
con leve predominio masculino. La incidencia
anual aumenta con la edad, desde <0,1 casos
por 100 000 niños hasta
≥ 2,5 casos por 100 000 ancianos {1662,1749}.
No se han informado variaciones étnicas o
geográficas significativas en la incidencia,
pero se ha informado de una edad de inicio
más temprana del paciente en áreas donde el
nivel socioeconómico es más bajo {2626}.
Debido al éxito de la terapia con inhibidores
de la tirosina quinasa (TKI) para reducir las
tasas de mortalidad (hasta solo 2-3% por año),
se espera que la prevalencia de CML aumente
considerablemente {1725}.
Etiología
Los factores predisponentes para la CML se desconocen
en gran medida. Se ha implicado la exposición aguda a la
radiación, en gran parte debido al aumento de la
incidencia notificada de CML entre los supervivientes de
la bomba atómica {387,815}. A diferencia de otros MPN,
existe una leve predisposición hereditaria, si es que existe
alguna {2209,3306}.
Localización
En la PC, las células leucémicas son mínimamente
invasivas y se limitan principalmente a la sangre, la
médula ósea, el bazo y el hígado. En la PA, los blastos
pueden infiltrar cualquier sitio extramedular, con
predilección por el bazo, el hígado, los ganglios
linfáticos, la piel y los tejidos blandos
{822,1810,2776}.
Vardiman JW
Melo JV
Baccarani M.
Radich JP
Kvasnicka HM
Características clínicas
La mayoría de los pacientes con LMC se
diagnostican en PC, que suele tener un inicio
insidioso. Casi el 50% de los casos recién
diagnosticados son asintomáticos y se descubren
cuando un recuento de glóbulos blancos (WBC)
realizado como parte de un examen médico de
rutina resulta anormal {822, 1809}. Los hallazgos
comunes en la presentación incluyen fatiga,
malestar general, pérdida de peso, sudores
nocturnos y anemia, y alrededor del 50% de los
pacientes tienen esplenomegalia palpable
{822,1662,1809,3534}. Las presentaciones
atípicas incluyen una marcada trombocitosis sin
leucocitosis que imita la trombocitemia esencial u
otros tipos de MPN {512,618,3732}.
Aproximadamente el 5% de los casos se
diagnostican en PA o PA sin una PC reconocida
{1662,3534}. Sin una terapia efectiva, la mayoría
de los casos de CML progresan de CP a BP
(directamente o vía AP) en 3-5 años después del
diagnóstico {822,1602}. Estas etapas
transformadas se caracterizan clínicamente por
un estado funcional en declive, signos
constitucionales como fiebre y pérdida de peso, y
síntomas relacionados con anemia grave,
trombocitopenia, aumento del recuento de
leucocitos, agrandamiento esplénico y, en la PA,
un resultado desalentador {1601,1809} . Con la
terapia de TKI dirigida y la monitorización
cuidadosa de la enfermedad, la incidencia de PA y
PA ha disminuido, y el 10-la tasa de supervivencia
general al año para la CML es de 80-90% {207,
573,1602,1904}.
Microscopía
Fase crónica
En la PC, la sangre periférica muestra
leucocitosis (12-1000 x 109/ L, mediana: ~ 80 x
109/ L) debido a neutrófilos en diversas etapas
de maduración, con picos en las proporciones
de mielocitos y neutrófilos segmentados
{1662,3534,3753}; los niños a menudo tienen
recuentos de leucocitos más altos que los
adultos (mediana: ~ 250 x 109/ L)
{1374,2665,3836}. No hay displasia
granulocítica significativa. Los blastos suelen
representar <2% de los glóbulos blancos. La
basofilia absoluta y la eosinofilia son comunes
{1662,3753}. Puede haber monocitosis
absoluta, pero la proporción de monocitos
suele ser <3% {339}, excepto en casos raros
con la isoforma p190 BCR-ABL1, que a
menudo imita la leucemia mielomonocítica
crónica {2623}. Los recuentos de placas son
normales o aumentaron a ≥ 1000 x 109/ L; la
trombocitopenia marcada es poco común en Figura 2.02 Leucemia mieloide crónica (LMC), BCR-ABL1 positivo (fase crónica). Un frotis de sangre periférica que muestra
CP {1662}. leucocitosis y células neutrofílicas en varias etapas de maduración; la basofilia es prominente; no hay displasia presente. B Biopsia

La mayoría de los casos de LMC se pueden de médula ósea que muestra una marcada hipercelularidad por proliferación granulocítica. C Los megacariocitos en la CML son
característicamente más pequeños que los megacariocitos normales. D El frotis de aspirado de médula ósea muestra expansión y
diagnosticar sobre la base de los hallazgos en
maduración del linaje de neutrófilos, aumento de basófilos y un pequeño megacariocito enano, que es más pequeño que un
sangre periférica combinados con la detección
megacariocito normal pero más grande que los micromegacariocitos que se observan en los síndromes mielodisplásicos, aunque a
del cromosoma Ph y / o BCR-ABL1 mediante veces se observan micromegacariocitos en la LMC en la LMC acelerada. o fase blástica mieloide.
técnicas de genética citogenética y molecular.
Sin embargo, la aspiración de médula ósea es
esencial para asegurar suficiente material
para un cariotipo completo y para la
evaluación morfológica para confirmar la fase
de la enfermedad. La biopsia de médula ósea
no es necesaria para diagnosticar la LMC en la
mayoría de los casos, pero debe realizarse si
los hallazgos en la sangre periférica son
atípicos o si no se puede obtener un aspirado
celular {1662, 2911}.
En la PC, las muestras de médula ósea son
hipercelulares, con una proliferación granulocítica
marcada y un patrón de maduración similar al de
la sangre, incluida la expansión en la etapa de
mielocitos {822}. No hay displasia significativa.
Los blastos suelen representar <5% de las células
de la médula ósea; ≥ 10% sugiere enfermedad
avanzada {817}. La proporción de precursores
eritroides suele disminuir significativamente. Los
megacariocitos pueden ser normales o estar
ligeramente disminuidos en número, pero 40-El
50% de los casos presentan una proliferación
megacariocítica de moderada a marcada
{495,3976,3982}. En la PC, los megacariocitos son
más pequeños de lo normal y tienen núcleos
hiposegmentados; se denominan megacariocitos
"enanos", pero no son verdaderos micro-
megacariocitos como los que se observan en los
síndromes mielodisplásicos {853,3982}. Los
eosinófilos y basófilos suelen aumentar en cher células son comunes. Estas características se citos (5-10 células de grosor) es común alrededor
número, y pseudo-Gau reflejan en las secciones de biopsia de médula, en de las trabéculas óseas, en contraste con el
las que una capa de granulo inmaduro grosor normal de 2-3 celdas {853}.

Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1 positivo 31

Figura 2.04 Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1: positivo (fase acelerada). A La muestra de biopsia de médula ósea muestra áreas de depleción celular y prominencia de pequeños megacariocitos. El
aspecto arremolinado de las células se debe a un aumento de las fibras de reticulina subyacentes.B Los basófilos representaron más del 20% de los glóbulos blancos en este caso, con explosiones
ocasionales. C Se aprecia un aumento de blastos en la biopsia con CD34; no se pudo obtener un aspirado debido al aumento de fibras de reticulina.
Se ha informado fibrosis de reticulina de
moderada a marcada, que se correlaciona con
un mayor número de megacariocitos y puede
estar asociada con un agrandamiento del
bazo, en 30-40% de biopsias al diagnóstico
{490,495,1329,3982}. Aunque se informó que
la presencia de fibrosis en el momento del
diagnóstico se asoció con un peor resultado
en la era anterior a los TKI, al parecer no tiene
un impacto sustancial en el pronóstico de los
pacientes tratados con TKI {926,1932}.
El agrandamiento esplénico en la PC se debe a la
filtración de los cordones pulpares rojos por
granulocitos maduros e inmaduros. Se puede
observar un infiltrado similar en los senos
hepáticos y las áreas portales.
Figura 2.05 Leucemia mieloide crónica, fase blástica mieloide positiva para BCR-ABL1. A Frotis de sangre periférica; la mayoría de
los glóbulos blancos son blastos.B y C Láminas de blastos en la biopsia de médula ósea. D Inmunohistoquímica de mieloperoxidasa
(MPO) que demuestra el origen mieloide de los blastos.
32 Neoplasias mieloproliferativas
Fases de la enfermedad
Enfermedad progresiva:
Fase acelerada y fase explosiva
El reconocimiento de la progresión de la enfermedad
es importante para el tratamiento y el pronóstico,
pero los límites clínicos y morfológicos entre PC, PA y
PA no siempre son precisos, y los parámetros
utilizados para definirlos difieren entre
investigadores. Estas categorías tuvieron una
importancia pronóstica sustancial en la era anterior a
los inhibidores de la tirosina quinasa, cuando no se
disponía de un tratamiento eficaz sin trasplante
alogénico, pero la eficacia de los inhibidores de la
tirosina quinasa ha desdibujado aún más las líneas
entre estas fases de la LMC. Por ejemplo, algunos
estudios muestran que los pacientes recién
diagnosticados que inicialmente presentan PA
pueden tener resultados similares, cuando se tratan
con inhibidores de la tirosina quinasa, que los
pacientes con PC recién diagnosticada {2939,3324}.
Por el contrario, AP
La enfermedad que se desarrolla durante la
terapia con TKI tiene un mal pronóstico. Además,
los estudios de expresión génica de CP, AP y BP
sugieren que la progresión de CP a AP y / o BP es
más consistente con un proceso de dos pasos,
con nuevos perfiles de expresión génica que
ocurren temprano en AP (o tarde en CP), antes de
la acumulación. de explosiones y otras
características que se utilizan a menudo para
definir AP {3277}. La PA sigue teniendo un
resultado muy precario, incluso con la terapia con
TKI {1601}. La muerte se produce debido a
hemorragias o complicaciones infecciosas, ya que
las células malignas alteran cada vez más la
hematopoyesis normal. En BP, el aumento de
blastos no solo indica una pérdida de respuesta a
la terapia, sino que también significa que la
enfermedad ha adquirido características de
leucemia aguda.
Fase acelerada
En la 4a edición original de la clasificación,
se recomendaba que se hiciera el
diagnóstico de PA si alguno de los
siguientes parámetros estaba presente:
(1) un recuento de leucocitos alto persistente
o en aumento (> 10 x 109/ L) y / o
esplenomegalia persistente o creciente, que
no responde a la terapia; (2) trombocitosis
persistente (> 1000 x 109/ L), no responde a la
terapia; (3) trombocitopenia persistente (<100
x 109/ L), no relacionado con la terapia; (4)
evidencia de evolución citogenética clonal,
definida por células que albergan el
cromosoma Ph y cambios citogenéticos
adicionales; (5)≥ 20% de basófilos en sangre
periférica; y (6) 10-19% de blastos en sangre
periférica y / o médula ósea. Además, los
grandes grupos u hojas de pequeños
megacariocitos anormales asociados con
reticulina marcada o fibrosis del colágeno se
consideraron una evidencia presuntiva de PA,
particularmente si se acompañaban de
cualquiera de los parámetros hematológicos
enumerados anteriormente. Aunque se han
establecido otros criterios que definen la PA
sugerido {817}, estos parámetros clínicos,
hematológicos, morfológicos y genéticos
son evidencia de progresión de la
enfermedad (Tabla 2.01).
Sin embargo, cuando se define como antes, la PA
incluye un grupo muy heterogéneo de casos, por
lo que estos parámetros por sí solos son
suficientes para fines de pronóstico. Sin embargo,
su utilidad puede aumentar si se consideran
parámetros adicionales definidos por la respuesta
{1535}. La respuesta a la terapia (por ejemplo,
inhibidores de la tirosina quinasa o plantas trans
alogénicas) está relacionada con la fase de la
enfermedad. Por ejemplo, los casos raros
definidos en el momento del diagnóstico como
PA únicamente sobre la base de cambios
citogenéticos adicionales {1124} pero que no
tienen un aumento de blastos responden a una
terapia similar a la de los pacientes con
enfermedad de PC, mientras que los pacientes
con enfermedad de PA recién diagnosticada con
las anomalías citogenéticas adicionales y el
aumento de blastos empeoran apreciablemente
{3324}. Es más, los casos de PC clínica y
morfológica que desarrollan mutaciones de BCR-
ABL1 resistentes tienen patrones de expresión
génica similares a los observados en la
enfermedad avanzada {2605,3277}. Por tanto,
respuesta-para-Los parámetros de la terapia se
incluyen ahora como criterios provisionales para
la PA, a la espera de la verificación de su validez.
Según estos criterios provisionales, los casos de
PC se pueden considerar funcionalmente en PA
(con tasas bajas de-término, progresión-
supervivencia libre) si hay (1) resistencia
hematológica al primer TKI, (2) cualquier grado de
resistencia a dos TKI secuenciales, o (3) aparición
de dos o más mutaciones BCR-ABL1 (Tabla 2.01).
En la PA, las muestras de médula ósea suelen ser
hipercelulares y se pueden observar cambios
displásicos en cualquiera de las líneas mieloides
{2776,4395}. Los grupos de pequeños
megacariocitos (incluidos verdaderos micro
megacariocitos similares a los observados en los
síndromes mielodisplásicos) pueden ser
Cuadro 2.01 Definición de criterios para la fase acelerada (AP) de la leucemia mieloide crónica (LMC)
CML ― AP se define por la presencia de ≥ 1 de los siguientes criterios hematológicos / citogenéticos o criterios provisionales
relacionados con la respuesta a la terapia con inhibidores de tirosina quinasa (TKI)
Criterios hematológicos / citogenéticos a
- Recuento alto de glóbulos blancos persistente o en aumento (> 10 x 109/ L), no responde a la terapia
- Esplenomegalia persistente o creciente, que no responde a la terapia
- Trombocitosis persistente (> 1000 x 109/ L), no responde a la terapia
- Trombocitopenia persistente (<100 x 109/ L), no relacionado con la terapia
- ≥ 20% de basófilos en sangre periférica
- 10 a 19% de blastos en sangre periférica y / o médula ósea antes de Cristo
- Anomalías cromosómicas clonales adicionales en las células positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph) (Ph +) en el
momento del diagnóstico, incluidas las denominadas anomalías de la ruta principal (un segundo cromosoma Ph, trisomía 8,
isocromosoma 17q, trisomía 19), cariotipo complejo y anomalías de 3q26. 2
- Cualquier nueva anomalía cromosómica clonal en las células Ph + que se produzca durante la terapia.
Respuesta provisional ―a ― criterios de TKI
- Resistencia hematológica (o no lograr una respuesta hematológica completa D) al primer TKI
- Cualquier indicación hematológica, citogenética o molecular de resistencia a dos inhibidores de la tirosina quinasa secuenciales.
- Aparición de dos o más mutaciones en el gen de fusión BCR-ABL1 durante la terapia con TKI
a Los grupos o láminas grandes de megacariocitos anormales pequeños asociados con reticulina marcada o fibrosis de colágeno en
muestras de biopsia pueden considerarse evidencia presuntiva de PA, aunque estos hallazgos generalmente se asocian con uno
o más de los criterios enumerados anteriormente.
B El hallazgo de linfoblastos genuinos en la sangre periférica o en la médula ósea (incluso si es <10%) debe suscitar la
preocupación de que la transformación linfoblástica pueda ser inminente y justifica una mayor investigación clínica y
genética.
C≥ 20% de blastos en la sangre periférica o médula ósea, o una proliferación infiltrativa de blastos en un sitio
extramedular, es diagnóstico de la fase blástica de la LMC.
D La respuesta hematológica completa se define como un recuento de glóbulos blancos <10 x 109/ L, recuento
de plaquetas <450 x 109/ L, sin granulocitos inmaduros en el diferencial y bazo no palpable.
presente y puede estar asociado con reticulina Fase explosiva
significativa y / o fibrosis de colágeno, que se Los criterios para BP incluyen (1) ≥ 20% de blastos
evalúa mejor en secciones de biopsia. La mayor en la sangre o la médula ósea o (2) la presencia
proporción de explosiones en AP (10-19%) se de una proliferación extramedular de blastos. En
puede resaltar con tinción inmunohistoquímica cambio, algunos investigadores y ensayos
para CD34 {2989,3960}. En la mayoría de los clínicos han utilizado un umbral de≥ 30% de
casos, los blastos tienen un fenotipo mieloide blastos en la sangre y / o la médula ósea para
{1131}. Es posible que se observen blastos definir la PA, pero la mayoría de los pacientes
linfoides, pero algunos datos sugieren que el con PA tienen un pronóstico muy precario
hallazgo de linfoblastos genuinos en la sangre y / independientemente del corte.-se utiliza el punto
o la médula ósea en la PC o la PA debería suscitar de apagado {817,1601}.
la preocupación de que una crisis linfoblástica En la mayoría de los casos de BP, el linaje
pueda ser inminente, porque se informa que la blástica es mieloide y puede incluir blastos
PA linfoblástica a veces tiene un efecto adverso. neutrófilos, monocíticos, megacariocíticos,
inicio abrupto, sin un AP anterior {66,619, basófilos, eosinófilos o eritroides, o cualquier
combinación de los mismos {1131,1601,1997,
1087,1931}. 2806}. Aproximadamente en 20-30% de PA
Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1 positivo 33

Figura 2.07 Leucemia mieloide crónica (LMC), BCR-ABL1 — positivo (fase blástica mieloide), en un sitio extramedular.
A y B En la biopsia de ganglio linfático obtenida de un paciente con antecedentes de LMC de 3 años y medio, la arquitectura de los ganglios
linfáticos se borra por una proliferación de células de tamaño mediano a grande. C La inmunohistoquímica de la lisozima confirma el linaje
mieloide de los blastos.
En los casos, los blastos son linfoblastos
(generalmente de origen de células B, aunque
se han informado casos de transformación de
células NK y linfoblásticas T) {682,2015, 4261}.
También se han informado crisis secuenciales
linfoblásticas y mieloblásticas. En BP, el linaje
de blastos puede ser morfológicamente
obvio, pero los blastos son a menudo
primitivos y / o heterogéneos, y la expresión
de antígenos de más de un linaje es común
{1997, 3335}; por tanto, se recomienda el
análisis citoquímico e inmunofenotípico de los
blastos.
Las proliferaciones de blastos extramedulares son
más comunes en la piel, los ganglios linfáticos,
34 Neoplasias mieloproliferativas
hueso y SNC, pero puede ocurrir en cualquier
parte; pueden ser de fenotipo mieloide,
linfoide o de linaje mixto {682,1810}. En las
muestras de biopsia de médula ósea, las
láminas de blastos que ocupan áreas focales
pero sustanciales de la médula ósea (p. Ej., Un
espacio intertrabecular completo o más)
pueden considerarse presuntas pruebas de
PA incluso si el resto de la médula muestra PC.
Inmunofenotipo
Los datos inmunofenotípicos sobre CML-CP
sugieren que la expresión de CD7 en células
CD34 + tiene un significado pronóstico
adverso, mientras que una población de
células madre CD34 + normal, sin expresión
de marcadores anormales (por ejemplo, CD7,
CD56 o CD11b), predice una mejor respuesta a la
terapia con TKI {2089,3393,4427}. Sin embargo, el
papel principal de la inmunofenotipificación en la
CML es el análisis de los blastos en la PA. En la PA
mieloide, los blastos tienen actividad MPO fuerte,
débil o nula, pero expresan uno o más antígenos
asociados con granu locíticos, monocíticos,
megacariocíticos,
y / o diferenciación eritroide, como CD33, CD13,
CD14, CD11b, CD11c, KIT (CD117), CD15, CD41,
CD61 y glicoforina A y C. Sin embargo, en muchos
de mis casos de BP eloide, los blastos también
expresan uno o más antígenos relacionados con
linfoides {1997,3335,3480}. La mayoría de los
blastocitos linfoblásticos de BP son de
precursores de células B y expresan
desoxinucleotidil transferasa terminal (TdT)
además de antígenos relacionados con las células
B (p. Ej., CD19, CD10, CD79a, PAX5 y CD20), pero
una minoría de blastocitos linfoblásticos de BP
son de origen de células T y expresan antígenos
relacionados con las células T (por ejemplo, CD3,
CD2, CD5, CD4, CD8 y CD7). La expresión de uno o
más antígenos relacionados con mieloides por los
blastos es común en las transformaciones de
blastos derivadas de células B y T {2015, 4261}.
También se producen casos de bilinaje (es decir,
con poblaciones distintas de blastos mieloides y
linfoides) {682, 3480}, y se ha informado de PA
linfoblástica secuencial y PA mieloblástica {525}.
Un estudio reciente mostró una mayor frecuencia
de tipos de blastos e inmunofenotipos inusuales
(por ejemplo, blastos de basófilos o
megacarioblastos) después de la introducción de
la terapia con TKI {3647}. La citometría de flujo es
la técnica preferida para el análisis fenotípico con
el fin de detectar fenotipos mixtos, pero también
se pueden aplicar tinciones inmunohistoquímicas
si no se puede obtener un aspirado de médula
ósea y hay un número insuficiente de blastos en
la sangre.
Celda de origen
La CML se origina a partir de una célula madre
pluripotente anormal de la médula ósea. Sin
embargo, la progresión de la enfermedad puede
originarse en precursores más comprometidos de
lo que se suponía anteriormente, dado que se ha
informado que la PA mieloide involucra al grupo
progenitor granulocito-macrófago en lugar del
grupo de células madre hematopoyéticas {2655}.
Se desconoce si este es también el caso de la PA
linfoide. Datos recientes han demostrado que las
células madre leucémicas inactivas no dependen
de BCR-ABL1 para sobrevivir y son refractarias a
la terapia con TKI {808,1529}.
Perfil genético
Al diagnóstico, 90-El 95% de los casos de
LMC tienen la característica translocación
recíproca t (9; 22) (q34.1; q11.2) que da
como resultado el cromosoma Ph, der (22) t
(9; 22) {3433}. Esta translocación fusiona
secuencias del gen BCR en el cromo
algunos 22 con regiones de ABL1 en el
cromosoma 9 {282}. Los casos restantes
tienen translocaciones variantes que
involucran un tercer o incluso un cuarto
cromo, además de los cromosomas 9 y
22, o una translocación críptica de 9q34.1 y
22q11.2 que no puede identificarse mediante
un análisis citogenético de rutina. En tales
casos, el gen de fusión BCR-ABL1 está
presente y puede detectarse mediante análisis
FISH y / o RT-PCR {2619}.
El sitio del punto de ruptura en el cromo 22
puede influir en el fenotipo de la enfermedad
{2619}. En la CML, la región del clúster de Figura 2.09 Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1 positivo (fase crónica): incidencia de mutaciones notificadas dentro del dominio
punto de ruptura (BCR) está casi siempre en la quinasa por porcentaje del total. Las siete mutaciones más frecuentes se representan en rojo y las ocho siguientes en azul. Las
BCR principal (M-BCR), que abarca los exones mutaciones que se muestran en verde se han informado en <2% de los casos de resistencia clínica. Las regiones específicas del

12-16 (anteriormente conocido como b1-b5) y
se forma una proteína de fusión anormal,
p210, que ha aumentado la actividad de la
tirosina quinasa. Rara vez, el punto de ruptura
en el gen BCR ocurre en el p-Región BCR, que
abarca los exones 17-20 (anteriormente
conocido como c1-c4), y se codifica una
proteína de fusión más grande, p230. Los
pacientes con esta fusión pueden mostrar una
maduración neutrofílica prominente y / o una
trombocitosis evidente {2619,3048}. Aunque
se rompen en la región del punto de ruptura
menor, m-BCR (exones 1-2) conducir a un
dominio quinasa se indican como un bucle P o sitio de unión a ATP (P), un sitio de unión a imatinib (B), un dominio catalítico
(C) y un bucle de activación (A). También se muestran las regiones de contacto con las proteínas que contienen los dominios SH2 y
SH3. Basado en datos de Apperley JF {122} y Soverini S et al. {3743A}.
proteínas de fusión corta (p190) y se asocia monocitos, que pueden parecerse a la
con mayor frecuencia con LLA Ph cromo algo leucemia mielomonocítica crónica {2623}.
positivo, también se pueden detectar Se acepta generalmente que el aumento
pequeñas cantidades de la transcripción p190 de la actividad tirosina quinasa de BCR-
en más del 90% de los pacientes con LMC, ABL1 es necesaria y suficiente para causar
debido al corte y empalme alternativo del gen CML-CP a través de la activación
BCR (4140 ). Sin embargo, este punto de corte constitutiva de proteínas en varias vías de
también se puede observar en casos raros de transducción de señales. Entre las muchas
LMC asociada con un mayor número de vías afectadas se encuentran JAK / STAT

Figura 2.10 Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1 positivo. A Representación esquemática de la translocación cromosómica t (9; 22), las transcripciones de ARNm de fusión codificadas
por el gen de fusión BCR-ABL1 generado en el cromosoma 22 modificado y el cromosoma Filadelfia (Ph), y la proteína de fusión BCR-ABL1 traducida (p210) - cuyas propiedades
oncogénicas se deben principalmente a su tirosina quinasa activada constitutivamente, codificada por el dominio SH1 (indicado en rojo). También se muestran algunos de los otros
dominios funcionales importantes aportados por las porciones BCR y ABL1 de la oncoproteína: el dominio de dimerización (DD); Y177, que es el sitio de autofosforilación crucial para
unirse a GRB2; el dominio de unión de fosfoserina / treonina (P - S / T) SH2 -; una región homóloga a los factores de intercambio de nucleótidos de guanina Rho (rho-GEF); los dominios
reguladores ABL1 SH3 y SH2; Y412, que es el sitio principal de autofosforilación dentro del dominio quinasa SH1; señales de localización nuclear (NLS); y los dominios de unión a ADN y
de unión a actina.B Mecanismo de acción de los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL1. La unión fisiológica de ATP a su bolsillo permite a BCR-ABL1 fosforilar residuos de tirosina
seleccionados en sus sustratos (panel izquierdo); un imitador de ATP sintético como imatinib se ajusta al bolsillo (panel derecho), pero no proporciona el grupo fosfato esencial que se
transferirá al sustrato. La cadena de reacciones aguas abajo se detiene luego porque, con sus tirosinas en la forma no fosforilada, el sustrato no asume la conformación necesaria para
asegurar la asociación con su efector.

Leucemia mieloide crónica, BCR-ABL1 positivo 35

 (crecimiento y supervivencia celular), PI3K /
AKT (crecimiento celular, supervivencia celular
e inhibición de la apoptosis) y RAS / MEK
(activación de factores de transcripción,
incluido NF-kB) vías {689,3771}. La
comprensión de la señalización anormal en
las células de CML condujo al diseño y síntesis
de pequeñas moléculas que se dirigen a la
actividad tirosina quinasa de BCR-ABL1, de las
cuales el mesilato de imatinib fue el primero
en usarse con éxito para tratar la CML
{1041,1042} . Imatinib compite con ATP por
unirse al dominio quinasa BCR-ABL1, evitando
así la fosforilación de residuos de tirosina en
sus sustratos. La interrupción de la señal
oncogénica de esta manera es eficaz para el
control de la enfermedad, en particular
cuando se utiliza al principio de la PC. Sin
embargo, la aparición de subclones de células
progenitoras leucémicas que tienen Figura 2.11 Leucemia mieloide crónica (LMC), BCR-ABL1 positivo (fase crónica). Probabilidades de supervivencia en la leucemia mieloide crónica a lo largo del

mutaciones puntuales de BCR-ABL1 que tiempo, como se observó en cinco estudios aleatorios consecutivos de optimización del tratamiento (1983-2014) del Grupo de estudio alemán de la leucemia

alteran los aminoácidos y previenen la unión
del inhibidor al dominio quinasa BCR-ABL1
puede conducir a la resistencia a los fármacos,
particularmente en AP y BP {122}. La segunda
y tercera generación de TKI (es decir, nilotinib,
dasatinib, bosutinib y ponatinib) pueden
eludir esta forma de falla farmacológica en
presencia de la mayoría de las mutaciones del
dominio quinasa {4281}. La base molecular de
la transformación aún se desconoce en gran
medida {2620}. La progresión suele estar
asociada con la evolución clonal; en el
momento de la transformación a AP o BP, el
80% de los casos muestran cambios
citogenéticos además del cromosoma Ph,
incluyendo un cromosoma Ph adicional,
isocromosoma 17q y ganancia del cromosoma
8 o 19, la llamada ruta principal cariotípica.
anormalidades. Se ha informado que la
presencia de cualquiera de estas anomalías en
el cariotipo en el momento del diagnóstico
inicial de LMC es un hallazgo de pronóstico
adverso y coloca un caso en la categoría AP
{1161}. Los genes que se informa que están
alterados en las etapas transformadas
incluyen TP53, RB1, MYC, CDKN2A (también
llamado p16INK4a), NRAS,
mieloide crónica que utilizó diferentes modalidades de tratamiento, que muestran una mejora notable en la supervivencia con la terapia con inhibidores de la
tirosina quinasa. Otros grupos cooperativos han publicado resultados similares. Desde: Hehlmann R {1602}.
MECOM (también llamado EVI1), TET2, CBL,
ASXL1, IDH1 e IDH2, pero se desconoce su
función exacta (si la hay) en la transformación
{2453,3743}. La introducción del perfil de
expresión de todo el genoma mediante la
tecnología de microarrays ha revelado otros
genes candidatos asociados con las etapas
avanzadas y también ha revelado patrones de
expresión génica similares en AP y BP, lo que
sugiere que ocurren los eventos genéticos
que conducen a la transformación en AP y BP.
en CP tardío o AP temprano {4426}. Estos
estudios también han demostrado que la
progresión a la enfermedad en fase avanzada
a menudo comparte características biológicas
asociadas con la resistencia a la terapia con
TKI {3277}.
Pronóstico y factores predictivos
En la era actual de la terapia con TKI, el indicador
pronóstico más importante es la respuesta al
tratamiento a nivel hematológico, citogenético y
molecular. Sin embargo, las puntuaciones de
riesgo basadas en datos clínicos y
Los hallazgos hematológicos (la puntuación de Sokal
{3716} y la puntuación de EUTOS {1582}) también son
válidos, y los pacientes de bajo riesgo responden a los
inhibidores de la tirosina quinasa significativamente
mejor que los pacientes de alto riesgo {207}. En general,
la tasa de respuesta citogenética completa al TKI de
primera línea es de 70-90%, con tasas de supervivencia
global sin progresión a 5 años del 80-95%. Una respuesta
molecular mayor (BCR-ABL1 <0,1% a escala internacional)
y una respuesta molecular más profunda (BCR-ABL1
≤ 0,01%) se logran más rápidamente y con mayor
frecuencia con los inhibidores de la tirosina quinasa
de segunda generación, lo que predice que se
alcanzará una condición de remisión sin tratamiento
en más pacientes que con imatinib. Sin embargo, la
tasa de supervivencia libre de progresión solo mejora
marginalmente y la supervivencia general es la
misma independientemente del inhibidor de la
tirosina quinasa utilizado como tratamiento de
primera línea. Hoy en día, pocos pacientes mueren de
leucemia y la supervivencia general es similar a la de
la población no leucémica {207,1602}.

36 Neoplasias mieloproliferativas