1 I N V E S T I G A C I Ó N

L E U C E M I A

Mieloide C R Ó N I C A

S U B M Ó D U L O

Realiza Analisis Hematológicos de

serie blanca y hemostasia
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L E U C E M I A
C R Ó N I C A

Índice
D E F I N I C I Ó N - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3

E T I O P A T O G E N Í A - - - - - - - - - - - - - - - - - - 5

F A C T O R E S D E R I E S G O - - - - - - - - - - - - 9

M A N I F E S T A C I O N E S C L Í N I C A S - - - - 1 1

D I A G N Ó S T I C O - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 3

T R A T A M I E N T O - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 4

P R O F I L A X I S - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 5

C O N C L U S I Ó N - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 6

B I B L I O G R A F Í A - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 7
 I N V E S T I G A C I Ó N

Definición
L M C
La leucemia mieloide crónica (LMC) es un tipo de cáncer o síndrome
mieloproliferativo crónico caracterizado por un aumento de leucocitos y el
tamaño del bazo.
Esta Leucemia tiene su origen en la célula madre pluripotencial y la causa suele
ser un reordenamiento o translocación de dos cromosomas (9 y 22) conocida
también como cromosoma Filadelfia, misma que da lugar a la formación del gen
híbrido BCR/ABL1, la cual produce una enzima anormal que se denomina tirosina
cinasa que es la responsable de la producción aumentada de leucocitos y que
condiciona una intensa proliferación granulocítica.

En los años ‘60 y ‘70, la leucemia tenía un pronóstico funesto ya que el 90% de los
pacientes necesitaba un trasplante de médula ósea alogénico (de donante) para
recuperarse y solo 1 paciente de cada 4 sobrevivía.
Actualmente la mayoría de pacientes con este tipo de leucemia no requieren de
un trasplante de médula ósea para su curación. Este se reserva para casos muy
excepcionales, por lo que la mayoría disponen de los inhibidores de la tirosina
quinasa como tratamiento de primera línea.
Constituye el 15% del total de las leucemias, con una incidencia de
aproximadamente 1 caso nuevo por 100000 habitantes y en casi la mitad de los
pacientes el diagnóstico se establece en forma casual, y el 90-95% de los
pacientes se encontrarán en fase crónica.
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Definición
L M C
Cuando aparecen síntomas, lo más frecuente es que estos estén relacionados
con la anemia y esplenomegalia que es común a casi todos los pacientes.
La alteración más frecuente al hemograma y que debe determinar el diagnóstico
de sospecha es la hiperleucocitosis con desviación izquierda sin exceso de
blastos junto con anemia moderada, trombocitosis leve y basofilia
Esta leucemia puede afectar a personas de cualquier edad y sexo, aunque es
poco frecuente antes de los 10 años de edad. La enfermedad aparece con mayor
frecuencia en adultos de 40 a 60 años de edad, con una ligera predilección por el
sexo masculino.
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Etiopatogenía
L M C
Patogénesis
La LMC se produce como consecuencia de una alteración genética adquirida que
afecta al stem cell, la translocación recíproca entre los brazos largos de los
cromosomas 9 y 22 que se conoce como cromosoma Philadelphia (Phi+). Esta
anomalía citogenética (t(9;22)(q34;q11)) implica la translocación de la región ABL del
cromosoma 9 que se fusiona con la región BCR del cromosoma 22. El punto de
rotura de ABL es constante, pero el de BCR varía, dando lugar a los diferentes
transcritos. Dependiendo del punto de quiebre, la proteína de fusión será de mayor
o menor tamaño. La más frecuente es la p210, seguida de la p190 y p230. La
proteína codificada es una proteína oncogénica con actividad tirosina kinasa
aumentada que altera las vías de proliferación y supervivencia celular. En más del
95% de los pacientes con LMC se puede demostrar la fusión del gen BCR-ABL.
La proteína p210 es una proteína cinasa con un tamaño de 210 kD que está activada
en forma constitutiva y que actúa fosforilando varios sustratos, entre los que se
incluyen distintos factores de regulación del ciclo celular, favoreciendo la
proliferación celular, inhibiendo el proceso de apoptosis, y por tanto, aumentando la
supervivencia celular

Por lo general, las células humanas tienen 23 pares de cromosomas. En ellos, está el
ADN que contiene las instrucciones que informan a las células lo que deben hacer.
En las personas con leucemia mielógena crónica, los cromosomas de las células
sanguíneas intercambian secciones entre sí. Una sección del cromosoma 9 cambia
de lugar con una sección del cromosoma 22. Esto crea un cromosoma 22 más corto
y un cromosoma 9 más largo de lo normal.El cromosoma 22 corto se llama
cromosoma Filadelfia. Recibe su nombre de la ciudad donde se descubrió. El
cromosoma Filadelfia está presente en las células sanguíneas del 90 % de las
personas con leucemia mielógena crónica
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Etiopatogenía
L M C
Los genes del cromosoma 9 se combinan con los del cromosoma 22 para crear un
nuevo gen llamado BCR-ABL. El gen BCR-ABL les dice a las células sanguíneas que
produzcan una cantidad excesiva de una proteína llamada tirosina cinasa. La tirosina
cinasa promueve el cáncer al permitir que ciertas células sanguíneas crezcan fuera
de control.Las células sanguíneas comienzan a crecer en la médula ósea. Cuando la
médula ósea funciona con normalidad, produce células inmaduras, denominadas
células madre sanguíneas, de manera controlada. Estas células maduran y se
convierten en glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas que circulan en el cuerpo.
Este proceso no funciona correctamente en las personas que padecen leucemia
mielógena crónica. La tirosina cinasa permite que se produzcan demasiados
glóbulos blancos. La mayoría o la totalidad de estas células contienen el cromosoma
Filadelfia. Los glóbulos blancos afectados por la enfermedad no crecen ni mueren
como deberían. Estos se acumulan en grandes cantidades, desplazan las células
sanguíneas sanas y dañan la médula ósea.

Etiopatogenia

La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que ocasiona un

bloqueo en la síntesis de glicosilfosfatidilinositol (GPI), encargado de ligar proteínas a
la membrana celular, con la consiguiente deficiencia parcial (tipo II) o completa (tipo
III) de proteínas ligadas a GPI (CD55 y CD59). La hemólisis intravascular es
consecuencia de la deficiencia de CD59, que bloquea la acción del complejo de
ataque de membrana del complemento. Al
faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento, aun fisiológicas,
pueden ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los hematíes, sino
también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una hemólisis
mediada por el complemento, si esta hemólisis es grave, se acompaña de
hemoglobinuria. Su nombre se debe a que la crisis suele tener preferencia nocturna,
pues por la noche existe una tendencia a la acidosis que facilita la activación del
complemento. La enfermedad puede asociarse con otros trastornos de la célula
madre de la médula ósea, como la aplasia y la leucemia aguda.
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Etiopatogenía
L M C
La HPN, como indica su nombre, tiene carácter paroxístico y nocturno, es decir, se
manifiesta en forma de crisis, generalmente durante la noche. Se caracteriza por la
presencia de hemoglobina en la sangre debida a la lisis de los glóbulos rojos.Las
crisis de HPN agravan el cuadro clínico y pueden ser desencadenadas por diferentes
factores: esfuerzo físico, medicamentos, infecciones, estrés, vacunaciones, ingesta de
ácido acetilsalicílico, etc.Tras una crisis puede aparecer: ictericia, leucopenia,
esplenomegalia, hemosiderinuria y leucopenia. También suele aparecer dolor
abdominal, dolor de espalda y cefalea. Los niveles de neutrófilos son anormalmente
bajos (neutropenia) y, por defectos de la función de los granulocitos, disminuyen las
defensas lo que favorece la aparición de infecciones y trombocitopenia. Todos los
pacientes que presentan esta enfermedad deben recibir vacunas preventivas contra
ciertos tipos de bacterias para prevenir infecciones.

La alteración fisiopatológica de la hemoglobinuria paroxística nocturna consiste en

un defecto adquirido en el gen GPI-A3 que tiene como resultado un déficit de grupos
GPI (glucosilfosfatidilinositol). Los grupos GPI favorecen el anclaje de distintos
inhibidores del complemento (globulina presente en el suero sanguíneo que
interviene en las reacciones inmunológicas por sus propiedades neutralizadoras,
solamente cuando un anticuerpo específico se fija sobre el antígeno) a la membrana
celular. Se han encontrado alrededor de 15 proteínas deficitarias o ausentes en
células sanguíneas. Un ejemplo de ello son los eritrocitos que pierden sus proteínas
de defensa del complemento, lo que da lugar a la hemólisis intravascular. Un
mecanismo similar provoca la activación de las plaquetas y la posterior trombosis.
Otro ejemplo es la fosfatasa alcalina leucocitaria, que está disminuida o ausente en
los neutrófilos.

Entre las proteínas deficitarias más estudiadas se encuentran:

CD55: Decay accelerating factor, cuya función es inactivar al complemento en
estadios tempranos de la cascada, controlando la actividad del complejo
convertasa de C3bBb y C4b2a.
CD59: actúa inhibiendo la formación del complejo de ataque a la membrana C5b-
9, en la etapa final de la cascada del complemento, evitando así la hemólisis. Se
cree que esta molécula es la causante de la manifestación trombótica.
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Etiopatogenía
L M C
El color oscuro de la orina es signo de la descomposición de los glóbulos rojos, que
liberan hemoglobina en el torrente sanguíneo y finalmente en la orina

Síntomas de la HPN:
Dolor abdominal.
Dolor de espalda.
Dolor de cabeza.
Orina de color oscuro.
Dificultades respiratorias.
Tendencia a sangrado y formación de hematomas.
Formación de coágulos en la sangre.

El color oscuro de la orina es signo de la descomposición de los glóbulos rojos, que

liberan hemoglobina en el torrente sanguíneo y finalmente en la orina.En la analítica
puede estar disminuido el número de glóbulos rojos, de glóbulos blancos y de
plaquetas debido a la hemólisis intravascular.La HPN tiene una progresión constante
y la gravedad es diferente en cada paciente. Muchos pacientes tiene una historia
previa de AA, ya que existe una relación recíproca entre AA y HPN .En general se da
un retraso en el diagnóstico, ya que los pacientes presentan un cuadro de astenia y
palidez pero en pocos casos se manifiesta hemoglobinuria.Durante la evolución de la
enfermedad puede presentarse pancitopenia (reducción del número de glóbulos
rojos, glóbulos blancos y plaquetas), con un 10% de incidencia a los dos años y un
15%, a los cuatro años.Los paroxismos intermitentes de hemólisis sólo se presenta
en un 25% de los pacientes inicialmente, y la exacerbación nocturna puede no
presentarse. Aunque los pacientes presentan trombocitopenia, la trombosis es más
frecuente que el sangrado.
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Factores
D E R I E S G O
Un factor de riesgo es todo aquello que aumenta las probabilidades que tiene
una persona de padecer una enfermedad como el cáncer. Por ejemplo, la
exposición de la piel a la luz solar intensa es un factor de riesgo para el cáncer de
piel. Asimismo, fumar es un factor de riesgo para un número de cánceres. No
obstante, el tener un factor de riesgo, o incluso muchos factores, no significa que
una persona padecerá la enfermedad. Además, muchas personas que adquieren
la enfermedad pueden no tener factores de riesgo conocidos.
Los siguientes factores podrían aumentar el riesgo de una persona de desarrollar
CML:

Edad. La enfermedad aparece con mayor frecuencia en adultos de 40 a 60 años

de edad. La causa suele ser un reordenamiento de dos cromosomas (9 y 22)
particulares en uno que se denomina cromosoma Philadelphia. El cromosoma
Philadelphia produce una enzima anormal (tirosina cinasa), que es la responsable
de la producción aumentada (siguiendo un patrón de crecimiento anormal) de los
glóbulos blancos (leucocitos) en la leucemia mieloide crónica. A veces se
producen anomalías genéticas adicionales (llamadas mutaciones) que hacen que
la leucemia mieloide crónica sea más resistente al tratamiento. La CML es poco
frecuente en niños y adolescentes.
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Factores
D E R I E S G O
Exposición a la radiación. A muchas personas que fueron sobrevivientes de los
bombardeos atómicos de 1945 en Japón por largo tiempo, se les diagnosticó CML.
Además, la radioterapia para una afección denominada espondilitis anquilosante se
ha vinculado con la CML. Sin embargo, no existe un vínculo comprobado entre la
CML y la radioterapia o la quimioterapia administradas para otros tipos de cáncer u
otras enfermedades.

Sexo. Los hombres son más propensos a desarrollar CML que las mujeres.

No se han demostrado otros factores de riesgo para la CML. El riesgo de padecer

CML no parece verse afectado por el hábito de fumar, la alimentación, la exposición
a sustancias químicas ni infecciones. La CML tampoco se presenta con mayor
frecuencia en algunas familias.
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Manifestaciones
C L Í N I C A S
Los signos y síntomas de presentación en CML dependen de la
disponibilidad y del acceso a procedimientos de atención a la
salud, lo que incluye exámenes físicos y pruebas de detección. En
regiones geográficas donde existe un acceso más limitado a los
servicios de salud, los pacientes a menudo acuden con una carga
muy elevada de CML lo que incluye esplenomegalia, anemia y
síntomas relacionados (dolor abdominal, pérdida de peso, fatiga)
así como alta frecuencia de CML de alto riesgo.

Síntomas. La mayor parte de los pacientes con CML (90%) se

presentan con una fase crónica o de evolución lenta.
Dependiendo del momento del diagnóstico, los pacientes se
encuentran a menudo asintomáticos (si el diagnóstico se
descubre durante una prueba de detección). Los síntomas
comunes (cuando ocurren) son manifestaciones de la anemia y la
esplenomegalia.

Pueden incluir fatiga, malestar general, pérdida de peso (si la

carga de la leucemia es elevada), poca tolerancia al esfuerzo,
anorexia, saciedad precoz y dolor por tumoraciones del cuadrante
superior izquierdo del abdomen (por la esplenomegalia).
Manifestaciones menos comunes incluyen eventos trombóticos o
vasooclusivos (por leucocitosis o trombocitosis graves).

Esto incluye priapismo, complicaciones cardiovasculares, infarto

miocárdico, trombosis venosa, trastornos visuales, disnea e
insuficiencia pulmonar, somnolencia, pérdida de la coordinación,
confusión o apoplejías. Las manifestaciones por diátesis
hemorrágica incluyen hemorragias retinianas, hemorragia
gastrointestinal y otras. Los pacientes que acuden con fases
blásticas aceleradas o progreso a éstas, tienen síntomas
adicionales lo que incluye fiebre inexplicada, pérdida de peso
significativa, fatiga intensa, dolor óseo y articular, eventos
hemorrágicos y trombóticos e infecciones
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Manifestaciones
C L Í N I C A S
Exploración física. La esplenomegalia es el dato
más común en la exploración física, ocurre en 20
a 70% de los pacientes dependiendo de la
frecuencia de las afecciones de salud. Otras
manifestaciones menos comunes incluyen
hepatomegalia (10 a 20%), linfadenopatía (5 a
10%) y enfermedad extramedular (lesiones
cutáneas o subcutáneas). Esto último indica
transformación de CML si una biopsia confi rma
la presencia de hojas de blastos.
Otros datos en la exploración física son manifestaciones de complicaciones de la
elevada carga tumoral, antes descrita (p. ej., hemorragia, trastornos cardiovasculares o
cerebrovasculares). Los recuentos muy elevados de basófilos pueden relacionarse con
producción excesiva de histamina que ocasiona prurito, diarrea, rubor cutáneo o
incluso úlceras gastrointestinales

Hallazgos hematológicos, se detectan cuentas de leucocitos de al menos 25,000/mm2

, pero es común encontrar más de 100,000/mm (leucocitosis); morfológicamente, se
pueden observar, bandas, mielocitos, metamielocitos, promielocitos y blastos
(células inmaduras), granulocitos en todas las etapas de desarrollo, aumento de
basófilos y trombocitosis, leve reticulocitosis, anemia y eritrocitos alterados en tamaño
y forma.Es común la trombocitosis, pero la trombocitopenia es rara y cuando se
presenta, sugiere mal .pronóstico, aceleración de la enfermedad o una causa no
relacionada

Estudios de médula ósea y cariotipo de CML:

Aspirados de médula ósea que muestran hipercelularidad.
A: aumento x100
B: aumento x400
https://app.lecturio.com/#/article/324
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Diagnóstico
L M C
El diagnóstico se basa principalmente en los hallazgos del hemograma. Cuando la
leucocitosis tiene causa no explicada, la proliferación de formas jóvenes de la serie
mieloide, la trombocitosis, etc. se asocian con esplenomegalia, las posibilidades
diagnósticas diferenciales son escasas. En ocasiones, las infecciones crónicas como la
tuberculosis (en especial en ancianos), los tumores que invaden médula ósea o
infecciones agudas pueden simular la enfermedad.

La vigilancia adecuada y el estudio integral del individuo suelen ser suficientes para
aclarar el diagnóstico. En casos de duda se puede recurrir a la determinación del Ph1,
o bien de los niveles de fosfatasa alcalina leucocitaria y de vitamina B12 sérica.

La investigación del gen quimérico BCR/ABL empleando hibridación in situ

fluorescente (FISH) o la reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), tienen mayor
sensibilidad que la investigación del Ph1 por medio de citogenética convencional, tanto
en el diagnóstico como en el seguimiento de la enfermedad.

La mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide agnogénica, suele ser el diagnóstico

diferencial más difícil de precisar, ya que a menudo cursa con gran esplenomegalia y
leucocitosis. Sin embargo, la biopsia de médula ósea que demuestra fibrosis, así como
una gran esplenomegalia no proporcional a la leucocitosis moderada en pacientes
usualmente mayores de 50 años, son datos que permiten aclarar el diagnóstico.

FASES

Aproximadamente el 40-50% de los pacientes se encuentran asintomáticos en el

momento del diagnóstico, dado la fase indolente que suele caracterizar a esta
enfermedad en su etapa inicial, siendo habitual el hallazgo casual de un hemograma
sugerente en exámenes de rutina. La enfermedad puede clasificarse en tres fases
clínicas:

Fase crónica (FC): aquellos pacientes que no cumplen criterios de diagnóstico para
las otras fases. Como decíamos antes, es la forma en la que se presentan
aproximadamente el 95% de los pacientes, los cuales en general alcanzan buenas
tasas de respuesta con ITK con supervivencia global a 5 años superior al 90% y con
indicación de terapias intensivas como el Alotransplante de precursores
hematopoyéticos solo en casos muy seleccionados
 Diagnóstico
L M C
Fase acelerada (FA): definida por la presencia de uno o más de los siguientes
criterios: 10-19% de blastos en sangre periférica o médula ósea; ≥20% de
basófilos en sangre periférica; recuento plaquetario <100.000/μL sin relación con
tratamiento; recuento plaquetario >1.000.000/μL que no responde al
tratamiento; aparición de alteraciones citogenéticas adicionales durante el
tratamiento; y/o, aumento del recuento de leucocitos o del tamaño del bazo
durante el tratamiento.

Crisis blástica (CB): definida por al menos uno de los siguientes: ≥20% de
blastos en sangre periférica o en médula ósea; presencia de clusters de blastos
en médula ósea; y/o, presencia de infiltrado extramedular de blastos (sarcoma
mieloide).

FASE CRÓNICA (FC)

En torno al 90-95% de los pacientes se diagnostican en FC; de los sintomáticos, lo
más frecuente es encontrar síntomas derivados de la anemia (70%) y la
esplenomegalia (50%) que suele caracterizar a estos pacientes. Los síntomas más
frecuentes son: fatigabilidad, malestar general, bajada de peso, dolor en hipocondrio
izquierdo y plenitud postprandial.

Los fenómenos tromboembólicos y las manifestaciones hemorrágicas son raras, al

igual que los síntomas de leucostasis (sensación disneica, somnolencia, confusión),
dado que la leucocitosis está a expensas de células maduras. La hepatomegalia es
mucho menos frecuente que la esplenomegalia (<10%), al igual que la palpación de
adenopatías y la
infiltración de la piel y otros tejidos. En caso que aparezcan, debe sospecharse
que el paciente se encuentra en FA o CB. En estas fases también suele ser fre-
cuente el dolor óseo, la fiebre y el sangrado.

HEMOGRAMA

En el campo de la hematología, el diagnóstico citológico de las leucemias y otras

neoplasias se ha basado en la aplicación de técnicas de tinción de tipo Romanowsky,
que utilizan eosina y azul de metileno en solución para resaltar las estructuras
celulares. Una de ellas es la tinción May Grünwald – Giemsa (MGG). La microscopía
también es crucial en el diagnóstico de la leucemia mieloide crónica y es necesaria
en el diagnóstico de otros síndromes mieloproliferativos (SMP). También es
importante en los síndromes linfoproliferativos (SLP) pero puede ser insuficiente si
no se complementa con el inmunofenotipo.
 Diagnóstico
L M C
La leucemia mieloide crónica se diagnostica con mayor frecuencia por un
hemograma completo anormal realizado en forma incidental o durante la evaluación
de una esplenomegalia. El recuento de granulocitos es alto, en general < 50.000/mcL
(≤ 50 × 109/L) en pacientes asintomáticos y de 200.000/mcL (200 × 109/L) a
1.000.000/mcL (1,000 × 109/L) en los pacientes sintomáticos.
En el hemograma destaca, como forma más habitual de presentación de la LMC en
FC, una leucocitosis marcada con desviación a la izquierda del recuento diferencial
de linfocitos y basofilia, con anemia en grado variable y trombocitosis moderada. La
mediana de leucocitos al diagnóstico es de 100.000, en general con menos de un 2%
de blastos.

La basofilia suele estar presente en la totalidad de los casos y la eosinofilia en

aproximadamente el 90%.
La monocitosis es característica de la variante p190 BCR-ABL y la neutrofilia con
menos desviación izquierda, de la variante p230 BCR-ABL.
En caso de trombocitopenia, debemos sospechar FA/CB u otra patología.
También es frecuente encontrar LDH aumentada, junto con hiperuricemia e
hiperpotasemia, en relación con hipermetabolismo celular, así como aumento de
los niveles de vitamina B12 hasta 10 veces por encima de su valor normal como
consecuencia del aumento de sus proteínas transportadoras (transcobalamina I y
II).

MIELOGRAMA
El mielograma corresponde a un estudio citológico cuantitativo y cualitativo de la
médula ósea, la que es obtenida por aspiración. El mielograma debe ser precedido
por el informe de uno o más hemograma(s) que justifiquen su realización.
l mielograma destaca aumento de la celularidad a expensas de una panmielosis, con
predominio de la hiperplasia de la serie granulocítica. Su realización es fundamental
para el conteo de blastos, lo que permitirá definir la fase en la que se encuentra la
enfermedad.
El análisis por citometría de flujo se reserva para los casos con sospecha de FA o CB,
para una mejor caracterización de las células inmaduras, lo cual es fundamental para
el seguimiento y evaluación de respuesta al tratamiento.
Debe practicarse examen de médula ósea para evaluar el cariotipo, así como la
celularidad y el grado de mielofibrosis.
 Diagnóstico
L M C
BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA

La biopsia de médula ósea no es obligatoria para el diagnóstico, salvo que la forma

de presentación no sea la habitual y sea necesario. establecer diagnóstico diferencial
con otros síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos crónicos, permite
identificar el grado de fibrosis asociada, que en general será leve.

La biopsia de médula ósea corresponde al estudio histológico del tejido medular

hematopoyético obtenido mediante punción ósea dirigida, donde se analiza
cuantitativa y cualitativamente las series celulares mieloeritroide, linfoide y
megacariocítica, las características generales del estroma, la estructura del hueso
que lo contiene y, eventualmente, se identifican fenómenos inflamatorios específicos
e inespecíficos y procesos infiltrativos exógenos o metastásicos. La biopsia medular
proporciona información respecto a la densidad, topografía y constitución celular del
tejido hematopoyético. En relación a toma de muestra y procesamiento técnico.

La revisión del frotis periférico puede ayudar a diferenciar la leucemia mieloide

crónica de la leucocitosis por otra etiología. En la leucemia mieloide crónica, el frotis
periférico muestra a menudo granulocitos inmaduros y eosinofilia y basofilia
absolutas. Sin embargo, en algunos pacientes con recuento de leucocitos ≤
50.000//mcL (≤ 50 × 109/L) e incluso algunos con recuentos más altos, los
granulocitos inmaduros pueden no verse.
La biopsia en LMC de médula ósea es hipercelular debido principalmente al
incremento de neutrófilos y sus precursores. Se observa maduración de la serie
mieloide con numerosos granulocitos segmentados. La relación M/E es de 10:1 o
más.
También están aumentadas las formas inmaduras de la serie blanca y, en algunos
casos, el revestimiento paratrabecular formado por precursores granulocíticos
inmaduros alcanza un espesor de 5-10 células (en contraste a los 2-3 estratos
celulares observados normalmente). Sin embargo, el conteo de blastos es menor a
10% (más de 10% indica transformación a una fase acelerada).
Los eosinófilos pueden estar sustancialmente incrementados en algunos
pacientes.
Los megacariocitos están frecuentemente aumentados, pero pueden ser
normales en número o estar levemente disminuidos.
La morfología de los megacariocitos habitualmente es normotípica, pero muchas
veces son más pequeños y con núcleo hipolobulado.
La serie eritroide está disminuida.
 Diagnóstico
L M C

Basófila en LMC en transformación. Metamielocitos. 1000x. Tinción

1000x. Tinción Panóptico Rápido Panóptico Rápido.

LMC en transformación. Se observan un

Metamielocitos. 1000x. Tinción mieloblasto central con nucleolos evidentes
Panóptico Rápido y dos basófilos. 1000x. Tinción Panóptico
Rápido

El diagnóstico se confirma al encontrar el cromosoma Ph en muestras examinadas

con estudios citogenéticos o moleculares. La anormalidad citogenética clásica de Ph
está ausente en 5% de los pacientes, pero el uso de hibridación fluorescente in situ
(FISH) o reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR)
puede confirmar el diagnóstico.

Cromosoma Filadelfia, es diagnóstico de anomalía cariotípica para leucemia

mieloide crónica (LMC), se muestra en la imagen los cromosomas 9 y 22 y el
resultado de la translocación recíproca de 22q al brazo inferior de 9 y 9q (ABL a una
región específica de rotura de conglomerado [BCR] del cromosoma 22 indicada por
las flechas). Peter C. Nowell, MD, Departamento de Laboratorio de Patología y
Clínica de la Universidad de Pennsylvania School of Medicine.
 Diagnóstico
L M C
FASE ACELERADA (FA)
Durante la fase acelerada de la leucemia mieloide crónica, suelen sobrevenir anemia
y trombocitopenia. Puede haber aumento de basófilos, y la maduración de los
granulocitos puede ser defectuosa. La proporción de células mieloides inmaduras
puede aumentar. En la médula ósea puede desarrollarse mielofibrosis y pueden
identificarse sideroblastos en anillo, así como aplasia de eritrocitos, que puede pasar
inadvertida debido al aumento de la celularidad medular. La evolución del clon
neoplásico puede asociarse con desarrollo de nuevos cariotipos anormales, a
menudo un cromosoma 8 extra, un isocromosoma 17q, o reduplicación de bcr-abl.

CRISIS BLÁSTICA (CB)

La evolución ulterior puede causar una fase blástica con mieloblastos (60% de los
pacientes), linfoblastos (30%), megacarioblastos (10%) y, rara vez, eritroblastos. El
80% de estos pacientes presenta otras anomalías cromosómicas.

ANÁLISIS CITOGENÉTICO

El análisis citogenético de las neoplasias hematológicas se realiza en una muestra de

médula ósea, único lugar donde se encuentran las células malignas en cantidad
suficiente, conservando su naturaleza de división rápida y pueden ser acumuladas
en metafase mediante un procedimiento directo o cultivo corto en medio líquido. En
caso de dificultad en la obtención de médula se usa sangre periférica como
sustituto. El uso de colchicina permite cosechar un número suficiente de células
metafásicas. Estas se tiñen con bandeo G, método basado en la acción de enzimas
proteolíticas como la tripsina sobre los cromosomas y luego tinción con solución
Giemsa con lo que se obtiene zonas claras y oscuras en las estructuras
cromosómicas en un patrón que es específico para cada par cromosómico. La labor
más extensa en la citogenética es el análisis cromosómico al microscopio de campo
claro. Aunque se haya puesto el mayor cuidado en los procedimientos, el índice
mitótico obtenido en algunos casos es bajo y se necesita observar muchas
preparaciones buscando metafases. Estas deben analizarse al azar, sin seleccionar
las de mejor morfología que generalmente son normales.

Cromosoma Philadelphia (Ph)

El descubrimiento del cromosoma Philadelphia (Ph) en células de pacientes con LMC
en el año 1960 señaló el principio de una nueva era en la genética del cáncer. El
hallazgo de que se trataba de una translocación entre los cromosomas 9 y 22 marcó
el inicio de un período de intenso estudio del cariotipo de las células leucémicas
revelando muchas anormalidades cromosómicas recurrentes. Estas alteraciones
comenzaron a tener importancia creciente como ayuda diagnóstica y como índice de
pronóstico. Hoy día ningún estudio de leucemias a gran escala se consideraría
completo sin la información cariotípica.
 Diagnóstico
L M C
En LMC es importante identificar el cromosoma Ph incluyendo sus variantes.
Aunque hay poca evidencia de que difieran en cuanto al pronóstico de la
clásica t(9;22)(q34;q11.2), su detección provee una base importante para seguir el
curso de la enfermedad con tratamientos como interferón, imatinib o trasplante de
médula ósea. Los métodos moleculares para detectar el gen quimérico BCR/ABL son
más sensibles y sirven además en las LMC Ph negativas con cariotipo normal,
complementando a la citogenética.
El hallazgo de anormalidades cromosómicas adicionales al Ph en el momento del
diagnóstico o su desarrollo en el curso de la enfermedad son indicadores de
evolución clonal y pueden ser precursores de una fase acelerada o transformación
blástica.

El cromosoma Philadelphia descrito por Nowell y Hungerford en 1960, es la

anormalidad citogenética más común observada en leucemias. Esta anormalidad
cromosómica es originada por una translocación recíproca entre los cromosomas 9
y 22 t(9;22)(q34;q11).
En el cromososma 22 se encuentra la región BCR (breakpoint cluster region),
denominada también gen BCR, en el cual se puede distinguir la región mayor (M-bcr)
entre los exones 12 y 16 (originalmente descritos como exones b1-b5), la región
menor (m-bcr) ubicada entre los exones e2 y la micro región (µ-bcr) ubicada en el
exon 19.
Cuando una parte del gen ABL (Abelson) localizado en el cromosoma 9, es
transferida e insertada dentro del gen BCR se origina el gen de fusión BCR-ABL. Los
puntos de ruptura más frecuentes en el gen BCR ocurren en los exones: 1(e1),
12(b2), 13(b3) y 19(e19) y el punto de ruptura en el gen ABL habitualmente se
produce en el exon 2(a2), generando los reordenamientos e1a2, b2a2 o b3a2 y el
e19a2. Los productos de estos reordenamientos corresponden a proteínas de fusión
de 190 kd (p190BCR-ABL), de 210 kd (p210BCR-ABL) y de 230 kd (p230BCR-ABL),
asociadas principalmente a leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide
crónica (LMC) y LMC neutrófila respectivamente4,6-9.
Normalmente el gen ABL codifica una proteína de 145 kd, con actividad
tirosinaquinasa que juega un rol crítico en el control y proliferación celular. Además
se le ha asociado un rol en la respuesta celular al estrés genotóxico. En cambio las
proteínas generadas del gen de fusión BCR-ABL tienen actividad tirosinaquinasa
aumentada, lo que favorece la proliferación neoplásica de las células
hematopoyéticas a nivel de células primitivas pluripotenciales, tanto en la LMC como
en la LLA
El gen de fusión BCR-ABL está presente en más del 95% de las LMC y su detección
tiene importancia diagnóstica. Se ha visto que se negativiza el gen de fusión BCR-
ABL con terapias prolongadas de Interferón Alfa y la detección de este gen post-
trasplante alogénico de médula ósea, es considerado un predictor independiente de
recaída.
 Diagnóstico
L M C
Representación esquemática del gen
BCR y ABL. Se indican con flechas, los
puntos de ruptura. En las 3 figuras
inferiores, se representan los
reordenamientos más frecuentes
(e1a2, b2a2 y b3a2) y la proteína de
fusión generada (p190 y p210).
bp: pares de bases.
Se indica la posición en el gen de los
iniciadores utilizados en el presente
estudio.

BRT-PCR de casos positivos para

p210BCR-ABL correspondiente a
reordenamiento b3a2 o b2a2.
Carril 1: marcador de ADN de 100 bp.
Carril 2: control positivo. Carril 3 y 4:
casos 1 y 2 con LMC. Carril 5 y 6: casos
6 y 7 con LLA. Carril 7: control negativo.
Carril 8: control blanco. Las bandas
representan un fragmento de 456 ó
385 bp. Gel agarosa 1,8% teñido con
bromuro de etidio.
bp: pares de bases.

Fosfatasas alcalinas de los neutrófilos

La obtención de un porcentaje bajo de positividad de fosfatasas alcalinas en los

granulocitos neutrófilos es compatible con el diagnóstico de leucemia mieloide
crónica (LMC), pero el examen es innecesario si se dispone del estudio citogenético o
molecular para detectar el cromosoma Philadelphia. En aproximadamente 5% de los
casos de LMC en fase crónica el resultado de la reacción es normal. Esto puede
llevar a una interpretación diagnóstica errónea. El valor también puede resultar bajo
en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y en el 30 a 50 % de casos de SMD.

Fotografía y cariotipo

El cariotipo define las características de los cromosomas de una célula observados al

microscopio, fotografiados y ordenados según el ideograma estándar establecido en
el “International System for Human Cytogenetic Nomenclature” (ISCN ). Una muestra
puede tener un cariotipo similar en todas sus células o presentar dos o más líneas
celulares diferentes
 Diagnóstico
L M C

La imagen corresponde a un cariotipo

46,XX,t(9;22)(q34;q11.2) o cromosoma
Philadelphia, en una célula de un
paciente con Leucemia mieloide
crónica.

La cantidad mínima adecuada de células analizadas, según normas internacionales,

es 20 metafases bandeadas. De ese total, se fotografía y arma el cariotipo de un
número variable de células en cada estudio, según la calidad de las metafases y la
complejidad de las anormalidades cromosómicas encontradas. La descripción del
cariotipo y sus alteraciones deben seguir las normas del ISCN. Este sistema contiene
representaciones esquemáticas de los cromosomas con numeración de las bandas a
lo largo de cada brazo cromosómico desde el centrómero hacia fuera. El brazo corto
se designa p y el brazo largo q. En el núcleo de una célula humana existen 46
cromosomas, 22 pares de autosomas y dos cromosomas sexuales, X e Y. El cariotipo
de una célula normal femenina es 46,XX y el de una normal masculina 46,XY. Con
entrenamiento se puede reconocer cada par cromosómico por su tamaño, ubicación
del centrómero, forma y patrón de bandeo. El citogenetista identifica cada par
cromosómico y compara ambos homólogos para detectar diferencias en tamaño y
bandas. Tales diferencias pueden indicar pérdida, ganancia o intercambio de
material cromosómico, en definitiva de DNA.

HIBRIDACIÓN IN SITU CON FLUORESCENCIA

A finales de la década de 1980 se desarrollaron varias técnicas basadas en FISH, las

cuales han significado un gran avance en la citogenética. Estas técnicas utilizan
secuencias de ácidos nucleicos como sondas para blancos específicos en el DNA.
Virtualmente cualquier segmento del DNA genómico se puede usar como sonda
para investigar una región problema cuyo fragmento está identificado previamente.
Las aplicaciones de las técnicas de FISH son numerosas.

Identificación de anormalidades numéricas y estructurales

Caracterización de cromosomas marcadores
Detección de enfermedad residual mínima
Quimerismo de células después de trasplante de médula ósea
Identificación de regiones de deleción o amplificación
 Diagnóstico
L M C
Aunque algunas de sus aplicaciones permanecerán solamente como herramientas
de investigación, esta tecnología y las sondas comerciales para muchas
anormalidades cromosómicas de relevancia diagnóstica, están hoy al alcance de la
mayoría de los laboratorios clínicos.

Es importante contar con esta metodología en la identificación de translocaciones

recurrentes en las leucemias, en los casos en que los estudios citogenéticos no
resultan informativos ya sea por bajo índice mitótico, mala morfología de los
cromosomas o en casos de reordenamientos muy complejos.

En los últimos años se ha desarrollado más aún, comenzando una nueva era para la
citogenética molecular, con el FISH Múltiple, cariotipo multicolor o “Spectral
karyotyping (SKY)”, hibridación del genoma comparativo (CGH) y técnicas de
“microarrays”, que permiten identificar alteraciones no detectables por la
citogenética convencional.

FISH en el seguimiento de una enfermedad

La LMC es un desorden hematopoyético caracterizado por la expansión de células

progenitoras de la médula ósea. Su marca es la presencia de la translocación
cromosómica t(9;22), conocida como cromosoma Philadelphia. El diagnóstico se
hace por estudios morfológicos y las técnicas de citogenética.

La FISH o la PCR permiten confirmar el diagnóstico y distinguirla de otros síndromes

mieloproliferativos crónicos. El seguimiento de los pacientes tratados con drogas
como Imatinib se hace por FISH, RT-PCR o Q-PCR. Los pacientes en fase crónica que
alcanzan RC molecular (RT-PCR negativo) tienen un riesgo significativamente menor
de progresión de la enfermedad en los siguientes 24 meses, que los que no lograron
alcanzarla.

En los pacientes con translocaciones específicas como la t(9;22) o Ph en LMC, es

importante detectar la presencia de células residuales Ph positivas después del
trasplante alogénico de médula ósea o tratamiento con interferón o imatinib.

El método más sensible es el RT-PCR pero detecta mRNA (lo que se está
expresando), en cambio FISH se refiere a porcentaje de células. FISH ofrece la
posibilidad de analizar muestras de médula ósea o sangre periférica de los
pacientes para una cuantificación rápida de células Ph positivas. En cada laboratorio
debe establecerse el límite máximo de células positivas con fusión aparente en
muestras normales, lo que se denomina “cut-off level” o valor de corte.
 Diagnóstico
L M C
PCR

La PCR es una técnica in vitro, inventada por Kary Mullis en 1985, que produce
múltiples copias de una secuencia de DNA seleccionada, si está presente en la
muestra a estudiar. Su sensibilidad se debe a la posibilidad de amplificar millones de
veces esa secuencia seleccionada (templado). Una propiedad importante de esta
técnica desde el punto de vista diagnóstico es la habilidad de amplificar fragmentos
de DNA de tejido fresco o congelado, pero también DNA degradado como el que se
encuentra en las muestras embebidas en parafina.

RT-PCR

El análisis de la fusión de genes por PCR se basa en el diseño de partidores

oligonucleótidos para los lados opuestos de la región de los puntos de ruptura
fusionados, de tal forma que el producto de PCR contenga las secuencias específicas
de la fusión presentes en el tumor. En la mayoría de las aberraciones cromosómicas
con fusión de genes los puntos de ruptura en diferentes pacientes están repartidos
en una zona de 10 kb o más, distancias difíciles de cubrir por PCR de DNA en forma
rutinaria. Esto implicaría que la recombinación precisa de los puntos de fusión a
nivel de DNA, para los diferentes genes de fusión, tendrían que ser determinadas
para cada paciente en forma individual para poder realizar los análisis por PCR
sensibles. Sin embargo, en muchas leucemias agudas la fusión de genes es
transcrita en RNA mensajero (mRNA) de fusión, que pueden servir como blancos de
PCR después de hacer una transcripción reversa (RT) que los convierte en DNA
complementario (cDNA). La RT-PCR puede detectar transcritos de fusión génica con
gran sensibilidad. Este método es útil para detectar ERM después de la
quimioterapia o trasplante de médula ósea.

Q-PCR

Para hacer análisis cuantitativos se dispone de la técnica de PCR cuantitativo (Q-

PCR). En el PCR clásico pequeñas variaciones en la eficiencia de la reacción pueden
producir grandes cambios después de 30-35 ciclos de amplificación. La Q-PCR en
cambio permite cuantificar durante la fase exponencial de la amplificación por PCR.
En los análisis por PCR cuantitativo se genera un gráfico de amplificación y el ciclo en
el cual la señal de fluorescencia excede un cierto nivel de fluorescencia basal, es
directamente proporcional a la cantidad de DNA o cDNA presente en la muestra. El
número de copias de un transcrito en una muestra de médula ósea puede ser
calculado por comparación con una curva de dilución de cantidades conocidas de
plásmidos conteniendo el mismo transcrito.
 I N V E S T I G A C I Ó N

Tratamiento
L M C
Antecedentes del tratamiento
El tratamiento de la LMC ha evolucionado de manera impresionante. Se inició en el
siglo XIX con el uso de compuestos de arsénico. A principios del siglo XX se usó la
irradiación esplénica para reducir el tamaño del bazo, pero no fue hasta 1960 cuando
se comenzó a utilizar el busulfán tras demostrar su superioridad en el primer ensayo
clínico realizado en la historia de la enfermedad. Con el descubrimiento del posible
potencial mutagénico de esta droga, se sustituyó su uso por la hidroxicarbamida.
Ambos fármacos mejoraron las cifras hematimétricas y producían un alivio
sintomático, pero no disminuían el porcentaje de metafases con la translocación ni
retrasaban la progresión de la enfermedad. En la década de 1970 se demostró que el
interferón-α producía reducción del clon Ph+ en un porcentaje importante de
pacientes, llegó incluso a conseguir respuestas citogenéticas completas en 20-25 % de
los pacientes. La adición de arabinósido de citosina subcutánea al tratamiento con
interferón-α aumentó la proporción de pacientes que alcanzaban desaparición del clon
Ph+ y se demostró que conseguía también un aumento de la supervivencia. En la
década de los setenta se realizaron los primeros trasplantes alogénicos de médula
ósea para el tratamiento de la LMC. Con esta modalidad terapéutica se lograba la
desaparición del clon Ph+ con mantenimiento duradero de la respuesta en la mayoría
de los pacientes. Sin embargo, es un tratamiento agresivo con un índice de mortalidad
significativo por el tratamiento mieloablativo y por las complicaciones derivadas de la
enfermedad de injerto contra huésped. Modificaciones en la técnica del trasplante
alogénico, como el inóculo deplecionado en linfocitos T, provocaron que en los años
noventa fuera la primera opción terapéutica para aquellos pacientes en los que la
edad y comorbilidades los hacían aptos para este procedimiento.

Objetivos del tratamiento

El tratamiento de los pacientes con LMC se basa en el cumplimiento de distintos
objetivos dentro de unos plazos previamente establecidos. Todo ello determina
que la monitorización esté estandarizada y las decisiones terapéuticas guiadas
por estos resultados.
El primer objetivo a alcanzar es respuesta hematológica completa:
Normalización del hemograma
Desaparición de los síntomas atribuibles a la enfermedad
Corrección de la esplenomegalia
La evaluación de la respuesta citogenética se basa en el análisis por cariotipo
del porcentaje de expresión del cromosoma Philadelphia (Phi +):
Completa: cariotipo normal, ninguna metafase con expresión de Phi+
 Tratamiento
L M C

Parcial: 1-35% metafases Phi +

Menor: 36-65% metafases Phi +
Mínima: 66-95% metafases Phi +
Sin respuesta citogenética: > 95% metafases Phi +

La evaluación de la respuesta molecular se realiza mediante la medición de la

proporción de los transcritos de BCR-ABL ajustada a una Escala Internacional.
Se expresa en % de BCR-ABL en una escala logarítmica, donde el 10%, 1%,
0,1%, 0,01%, 0,0032% y 0,001% corresponden a una disminución de 1, 2, 3, 4,
4.5 y 5 logaritmos respectivamente.
Respuesta Molecular Mayor (RMM): ratio ≤0.1%
Respuesta Molecular Completa (RMC): ausencia de detección de ARNm BCRABL
mediante técnica de RT-PCR cuantitativa
Respuesta Molecular 4: ratio ≤0.01%; y/o BCR-ABL es indetectable y el número de
copias de ABL estudiadas es ≥ 10000 o el número de copias de ß-glucuronidasa
(GUSB) estudiadas es ≥24.000
Respuesta Molecular 4.5: ratio ≤0.0032%; y/o BCR-ABL es indetectable y el
número de copias de ABL estudiadas es ≥ 32000 o el número de copias de
GUSB estudiadas es ≥77000
Respuesta Molecular 5: ratio ≤0.001%; y/o BCR-ABL es indetectable y el número de
copias de ABL estudiadas es ≥ 100000 o el número de copias de
GUSB estudiadas es ≥240000

Los plazos en los que se deben alcanzar los distintos grados de respuesta son:
Respuesta hematológica completa:
óptimo: al mes
fallo: si no se produce a los 3 meses
Respuesta citogenética completa:
óptimo: a los 6 meses
fallo: si no se alcanza a los 12 meses
Respuesta molecular mayor:
óptimo: a los 12 meses
falla: ratio>1% a los 18 meses

El fallo obliga a la reevaluación completa del paciente (adherencia a tratamiento,

interacciones medicamentosas, alteraciones citogenéticas adquiridas, evolución clonal
y/o mecanismos de resistencia) y consideración de cambio de tratamiento.
En los últimos años se ha sumado un nuevo hito en el manejo de los pacientes con
LMC: llevar al paciente a suspensión de terapia manteniéndolo en remisión (TRF por
sus siglas en inglés). Varios estudios han demostrado que aproximadamente el 50% de
 Tratamiento
L M C

los pacientes que alcanzan respuesta molecular profunda mantenida por al menos 2
años y suspenden terapia, mantienen dicha respuesta. Por otro lado, la inmensa
mayoría de los pacientes que experimentaron una pérdida de respuesta la
recuperaron tras reintroducir el tratamiento. En este sentido, han sido varios los
grupos que han publicado recomendaciones para la discontinuación de terapia en la
práctica clínica habitual, aunque aún no existe consenso al respecto, ni tampoco
recomendaciones locales. La mayoría de expertos recomiendan que para considerar
suspensión de terapia el paciente debe haber estado siempre en fase crónica, en
tratamiento con ITK por al menos 3 años y con respuesta molecular profunda durante
al menos un año. Una vez suspendido el ITK, debe hacerse una monitorización
frecuente de la respuesta molecular mediante RT-PCR cuantitativa, ojalá mensual
durante el primer año.

El tratamiento de elección de los pacientes con LMC en fase crónica son los ITK, a
excepción de las mujeres embarazadas, que deberán tratarse con interferón. Los ITK
bloquean la activación de BCR-ABL de forma que inducen la apoptosis de las células
que expresan la mutación. El primer ITK que fue aprobado para el tratamiento de la
LMC fue Imatinib. Posteriormente aparecieron nilotinib y dasatinib, ITK de segunda
generación que demostraron ser más potentes que Imatinib, consiguiendo respuestas
moleculares más profundas en forma más rápida, sin embargo, esto no se
correlaciona con un impacto favorable ni en la supervivencia global ni en la
supervivencia libre de progresión, por lo que a pesar de estar aprobados en primera
línea, su indicación quedaba limitada a pacientes de alto riesgo. Con la incorporación
como objetivo de tratamiento de la remisión libre de terapia, el impacto de conseguir
una respuesta molecular profunda lo antes posible es mucho mayor, lo que ha
condicionado un cambio en el tratamiento en primera línea. El otro ITK Leucemia
mieloide crónica María José García R. 630 de segunda generación también aprobado
en primera línea es bosutinib. Ponatinib, ITK de tercera generación, solo está aprobado
en segunda línea.

Imatinib
Es el primer inhibidor sintético múltiple de tirosin-kinasa (ABL, BCR-ABL, receptor del
factor de crecimiento derivado de las plaquetas y c-kit) diseñado para inhibir la
proteína de sustrato del BCR-ABL, que ha demostrado eficacia en pacientes con LMC
(autorizado por la FDA en mayo del 2001) o tumores gastrointestinales (autorizado por
la FDA desde febrero de 2002). La unión de este fármaco se logra en los sitios de unión
de ATP, de la conformación BCR-ABL kinasa inactivos, logrando una inhibición del
crecimiento e induciendo apoptosis de las células que expresan esta conformación. El
imatinib, desde el 2001, ha tomado fuerza para el tratamiento de los pacientes con
 Tratamiento
L M C
LMC en fase crónica a una dosis de 400 mg día, y en fase acelerada y fase blástica tipo
mieloide, a una dosis de 600 mg día cuando ha fallado en estos pacientes el uso del
interferón-alfa. Este medicamento tiene una rápida absorción, logra unas altas
concentraciones luego de dos horas de su administración por vía oral y tiene un
metabolismo hepático, a través de citocromo P450 e isoforma CYP 3A4, y en menor
medida por otras isoformas. El objetivo en el tratamiento con imatinib será encontrar
una respuesta hematológica completa (normalización completa del hemograma con
reducción en el recuento de leucocitos menor a 10x109 , recuento de plaquetas menor
a 450x109 , ausencia de células inmaduras como mielocitos, promielocitos, o blastos
en sangre periférica, y no evidencia de signos o síntomas de enfermedad, con
desaparición de esplenomegalia) a los tres meses de seguimiento.
El estudio IRIS, que es un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, y cruzado cuyos
objetivos fueron: comparar el tiempo hasta el fallo en el tratamiento, así como la
supervivencia global en pacientes con leucemia mieloide crónica Filadelfia positiva,
fase crónica sin tratamiento previo con imatinib, comparado con interferón alfa
combinado con citarabina; comparar calidad de vida y enfermedad y las toxicidades
relacionadas en los pacientes tratados con estos dos regímenes; comparar la tasa y la
duración de la respuesta hematológica, y la respuesta citogenética mayor en estos dos
grupos de pacientes; comparar la tasa y la duración de la respuesta citogenética
mayor, y respuesta hematológica completa en los pacientes cuyo entrecruzamiento los
lleva a recibir imatinib o interferon alfa combinado con citarabina; y comparar la
tolerabilidad y la seguridad de estos dos regímenes así como la farmacocinética de
imatinib en este grupo de pacientes.
Aproximadamente de un 20 a un 30% de los pacientes a los que se les administra
imatinib harán resistencia, que puede ser explicada por varios mecanismos, los cuales
a su vez se pueden diferenciar como los mecanismos dependientes del receptor BCR-
ABL y los mecanismos independientes del receptor.
Se considera una falla en la respuesta si a los tres meses no hay respuesta
hematológica completa o si a los seis meses el paciente no ha alcanzado una
respuesta citogenética completa. O a los 12 meses que no haya alcanzado una
respuesta citogenética parcial, o que a los 18 meses no haya alcanzado una respuesta
citogenética completa, o que en cualquier momento el paciente luego de haber
obtenido una respuesta hematológica y/o citogenética completa haya disminuido su
respuesta. También se considera pérdida de la respuesta en cualquier momento la
aparición de mutaciones con baja sensibilidad a Imatinib.
Tendrán respuesta suboptima los pacientes que no hayan alcanzado a los tres meses
una respuesta hematológica completa, o que a los seis meses no hayan alcanzado una
respuesta citogenética parcial o que a los 12 meses no hayan alcanzado una respuesta
citogenética completa, o que a los 12 meses no hayan alcanzado una respuesta
molecular mayor, o que en cualquier momentos se encuentren anormalidades
clonales en células Cromosoma Filadelfia positivo.
 Tratamiento
L M C
Los mecanismos de resistencia independientes del receptor BCR-ABL pueden ser:
• Efectos fármaco-cinéticos, donde juegue un papel su mecanismo de absorción, vías
de metabolización e interacción con otras drogas y concentraciones plasmáticas.
• La unión a proteínas plasmáticas como alfa1- acido glicoporteina 1 (AGB1) que
disminuiría su biodisponibilidad.
• La absorción intracelular de imatinib, dependerá de la concentración de la proteína
transportadora unida a adenosín trifosfato, que es una proteína transmembrana que
regula el tránsito de sustancias fuera de la célula, se ha visto implicada en la expulsión
de varias drogas antineoplásicas, disminuyendo de esta forma la concentración de la
droga a nivel intracelular.
•Inhibición de los canales de absorción del imatinib a nivel intracelular, el
transportador de cationes orgánicos humanos puede alterar la absorción del imatinib
a nivel intracelular.
•Y otros como la evolución clonal, activación de vías independientes del receptor BCR-
ABL (sobreexpresión de receptores SRC) y quiescencia de las células madres. Y los
mecanismos de resistencias relacionados con el receptor BCR-ABL: sobreexpresión del
receptor BCR-ABL 1, mutaciones puntuales del dominio kinasa del receptor BCR-ABL 1.

Eliminación
En base a la recuperación de los compuestos después de una dosis oral de imatinib,
aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y
orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25% de la dosis (5% orina, 20%
heces), siendo el resto metabolitos.

Dosis recomendada y dosis máxima

La dosis recomendada de imatinib para pacientes adultos en LMC en fase crónica es
de 400 mg/día. La fase crónica es de 400 mg/día. La fase crónica de la LMC está
definida por los siguientes criterios: blastos < 15% en sangre y médula ósea, basófilos
en sangre periférica < 20% plaquetas > 100 x 109/l.

La dosis recomendada de imatinib para pacientes adultos en fase acelerada es de 600

mg/día. La fase acelerada está definida por la presencia de cualquiera de los siguientes
parámetros: blastos ≥ 15% pero < 30% en sangre o en médula ósea, blastos más
promielocitos ≥ 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos < 30%),
basófilos en sangre periférica ≥ 20%, plaquetas < > 100 x 109/l no relacionados con el
tratamiento.

La dosis recomendada de imatinib para pacientes adultos en crisis blástica es de 600

mg/día. La crisis blástica está definida como blastos ≥ 30% en sangre o médula ósea, o
enfermedad extramedular diferente a la hepatoesplenomegalia.
 Tratamiento
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Los aumentos de la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes en fase crónica
de la enfermedad, o de 600 mg hasta un máximo de 800 mg (administrados en dosis
de 400 mg dos veces al día) en pacientes en fase acelerada o con crisis blástica, se
pueden considerar en ausencia de reacciones adversas graves y neutropenia o
trombocitopenia graves no relacionadas con la leucemia, en las siguientes
circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se
consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses
de tratamiento; si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de
tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada
previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones
adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras
la escalada de dosis.

Dasatinib
El dasatinib (BMS-354825) es la primera terapia autorizada por la FDA como
tratamiento de la LMC resistente o intolerante a imatinib. Es un inhibidor oral del
receptor de tirosin kinasa de segunda generación, no relacionado estructuralmente
con el imatinib y 325 veces más potente que éste. La inhibición que realiza el dasatinib
es sobre las kinasas BCR-ABL, la familia de SRC (SRC, LCK, YES, FYN), c – KIT, las kinasas
del receptor A de efrina y del receptor para el factor de crecimiento beta derivado de
las plaquetas. Es metabolizado a nivel hepático por el citocromo P450 y la isoenzima
CYP3A4 en metabolitos activos e inactivos, por lo que es importante tener en cuenta
los fármacos que podrían alterar su eficacia o aumentar la toxicidad del medicamento.
El dasatinib se une al sitio de unión del ATP, haciéndolo tancto en las conformaciones
activas e inactivas del dominio kinasa del ABL, además presenta una gran afinidad con
unos menores sitios de contacto al ABL comparado con el imatinib.
La administración es oral, con un pico de 0,5 hasta 6 horas y una vida media de 3 a 5
horas. Presenta una rápida absorción que no es modificada por la ingesta de
alimentos y su vía de eliminación, tanto del dasatinib como de sus metabolitos, es por
vía fecal. Se debe de tener cuidado cuando se usan concomitantemente drogas que
interactúen sobre el citocromo P450, CYP3A4 como el alfentanilo, astemizole,
cisapride, ciclosporina, ergotamina (derivados del ergot), fentanyl pimozide,
quinidina, tacrolimus debido a que pueden ser modificadas sus concentraciones
plasmáticas por el uso de dastinib. Mientras que las siguientes drogas disminuyen las
concentraciones plasmáticas del dasatinib: claritromicina, eritromicina indinavir,
atazanavir, itraconazol, y ketoconazol, antiácidos, carbamazepina, dexametasona,
antihistamínicos H2, fenobarbital, fenitoína, inhibidores de la bomba de protones. El
dasatinib está indicado como tratamiento para pacientes con LMC en cualquiera de
sus fases o en LLA Cromosoma Filadelfia positivo, que sean resistentes o intolerantes a
tratamiento de primera línea.
 Tratamiento
L M C
Con éste se puede llegar a obtener una respuesta hematológica completa en la fase
crónica del 90%, en fase acelerada puede llegar al 33% y la respuesta citogenética
completa al 32%. En la fase blástica mieloide la respuesta hematológica completa
puede ser del 24% y la respuesta citogenética completa del 27%. En la fase blástica
linfoide la respuesta hematológica completa alcanza el 26% y una respuesta
citogenética completa el 50%.

Eliminación
La semivida terminal media de dasatinib es de 3 horas a 5 horas. El aclaramiento oral
aparente medio es 363,8 l/hr (CV% 81,3%). La eliminación se produce
predominantemente por las heces, principalmente como metabolitos. Después de una
dosis oral única de dasatinib marcado con [14C], aproximadamente el 89% de la dosis
se eliminó en 10 días recuperándose un 4% y 85% de la radioactividad en orina y
heces, respectivamente. La fracción inalterada de dasatinib representó el 0,1% y el
19% de la dosis en orina y heces, respectivamente, mientras que el resto de la dosis se
eliminó como metabolitos.

Dosis recomendada y dosis máxima

Pacientes adultos: La dosis de inicio recomendada para LMC en fase crónica es de 100
mg de dasatinib una vez al día. La dosis de inicio recomendada para LMC en fase
acelerada, crisis blástica mieloide o linfoide (fases avanzadas) o en LLA cromosoma
Filadelfia positivo (Ph+) es de 140 mg una vez al día. Población pediátrica (LMC en fase
crónica cromosoma Filadelfia positivo y LLA cromosoma Filadelfia positivo)

La dosis en niños y adolescentes se basa en el peso corporal. Dasatinib se administra

una vez al día vía oral en forma de dasatinib comprimidos recubiertos con película o
un polvo para suspensión oral. La dosis se debe volver a calcular cada 3 meses en
función de los cambios en el peso corporal, o más a menudo si es necesario. Los
comprimidos no están recomendados en pacientes que pesen menos de 10 kg; en
estos pacientes se debe utilizar el polvo para suspensión oral. Se recomienda el
aumento o la reducción de la dosis en función de la respuesta del paciente y la
tolerabilidad. No hay experiencia con dasatinib en el tratamiento de niños menores de
1 año.

Nilotinib
El nilotinib es un inhibidor oral de BCR-ABL que ha dado buenos resultados en los
pacientes con leucemia mieloide crónica resistentes a imatinib. Es un inhibidor
competitivo por el sitio de unión al ATP similar al imatinib, aunque 60 veces mas
potente que éste. Está indicado para pacientes en fase crónica o acelerada resistentes
al imatinib, con una dosis recomendada de 400mg.
 Tratamiento
L M C
dos veces al día, por vía oral. Es inactivo contra la mutación T315I, y su metabolismo es
vía citocromo P450. Con un aumento de la exposición al ser utilizado con ketoconazol
y aumenta las concentraciones del midazolam; además se debe tener cuidado al
utilizar con otras drogas como: antimicóticos tipo azoles, claritromicina,
dexametasona, fenitoína y carbamazepina, porque modifica su biodisponibilidad,
tanto de las drogas como del nilotinib.

La dosis recomendada es:

300 mg dos veces al día en pacientes con LMC de nuevo diagnóstico en fase
crónica,
400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con
resistencia o intolerancia al tratamiento previo.
La dosis para pacientes pediátricos es individualizada y se basa en la superficie
corporal (mg/m2). La dosis recomendada de nilotinib es de 230 mg/m2 dos veces al
día, redondeada a la dosis de 50 mg más próxima (hasta una dosis única máxima de
400 mg).

Eliminación
Tras una dosis única de nilotinib marcado radiactivamente en voluntarios sanos, más
del 90 % de la dosis se eliminó dentro de los siguientes 7 días, principalmente por las
heces (94 % de la dosis). Nilotinib inalterado supuso el 69 % de la dosis.
La semivida de eliminación aparente estimada a partir de la farmacocinética a dosis
múltiples con dosis diarias fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad
interpaciente en la farmacocinética de nilotinib fue de moderada a alta.

Bosutinib
El bosutinib (SKI 606) es un inhibidor dual del Src y ABL kinasa, 200 veces más potente
que el imatinib y aunque actúa en múltiples mutaciones no actúa sobre la T315I.
Reduce la actividad del endotelio vascular mediado por factores de crecimiento,
modificando la permeabilidad y extravasación de células tumorales y limita la
interacción entre células tumorales.

Eliminación
En sujetos sanos a los que se les administró una dosis única intravenosa de 120 mg de
bosutinib, la semivida de eliminación media (% CV) fue de 35,5 (24) horas, y el
aclaramiento medio (%CV) fue de 61,9 (26) l/h. En un estudio de balance de masas con
bosutinib oral, en nueve días se recuperó una media del 94,6% de la dosis total; la vía
de excreción principal fueron las heces (91,3%), y en la orina se recuperó un 3,29% de
la dosis. Un setenta y cinco por ciento de la dosis fue recuperado en un plazo de 96
horas. La excreción en la orina de bosutinib inalterado fue baja con aproximadamente
 Tratamiento
L M C
un 1% de la dosis tanto en los sujetos sanos como en quienes tenían tumores sólidos
malignos avanzados.

Dosis recomendada
LMC Ph+ en FC recién diagnosticada
La dosis recomendada es de 400 mg de bosutinib una vez al día.
LMC Ph+ en FC, FA o FB con resistencia o intolerancia al tratamiento previo
La dosis recomendada es de 500 mg de bosutinib una vez al día.

Ponatinib
Está indicado en pacientes adultos con:
leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que
sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib
y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con
imatinib; o que presenten la mutación T3l5I

leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) que sean
resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté
clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la
mutación T3l5I.

La dosis recomendada es 45mg/d. Es el único ITK efi caz para la mutación T315I. La
principal limitación en su uso son las complicaciones cardiovasculares.

Eliminación
Tras dosis únicas y múltiples de 45 mg de Iclusig, la semivida de eliminación terminal
de ponatinib fue de 22 horas, y se suelen alcanzar condiciones en estado estacionario
en el plazo de una semana con la administración continua. Con la administración una
vez al día, las exposiciones plasmáticas de ponatinib aumentan 1,5 veces
aproximadamente entre la primera dosis y las condiciones en estado estacionario.
Aunque las exposiciones plasmáticas de ponatinib alcanzaron niveles de estado
estacionario con la administración continua, un análisis farmacocinético de la
población predice un aumento limitado en el aclaramiento oral aparente durante las
dos primeras semanas de administración continua, lo que no se considera
clínicamente relevante. Ponatinib se elimina principalmente a través de las heces. Tras
una sola dosis oral de ponatinib marcado con [14C], alrededor del 87% de la dosis
radiactiva se recupera en las heces y alrededor del 5% en la orina. Ponatinib sin
modificar representó el 24% y < 1% de la dosis administrada en las heces y la orina,
respectivamente; el resto de la dosis correspondió a los metabolitos.
 Tratamiento
L M C
Dosis recomendada
La dosis inicial recomendada es de 45 mg de ponatinib una vez al día. Para la
administración habitual de 45 mg una vez al día, se dispone de un comprimido
recubierto con película de 45 mg. El tratamiento debe mantenerse mientras el
paciente no muestre signos de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La respuesta de los pacientes se debe vigilar de acuerdo a las guías clínicas habituales.
Se debe considerar la retirada de ponatinib si no se ha obtenido una respuesta
hematológica completa en un plazo de tres meses (90 días).
Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos arteriales esté relacionado con
la dosis. Se debe considerar reducir la dosis de Iclusig a 15 mg en pacientes con LMC -
FC que han logrado una respuesta citogenética mayor, teniendo en cuenta los
siguientes factores en la evaluación individual del paciente: riesgo cardiovascular,
efectos secundarios del tratamiento con ponatinib, tiempo hasta la respuesta y niveles
de transcriptos de BCR-ABL (ver secciones 4.4 y 5.1). Si se decide reducir la dosis, se
recomienda una estrecha monitorización de la respuesta. En pacientes en los que haya
desaparecido la respuesta, es posible volver a aumentar la dosis de Iclusig a una pauta
tolerada de 30 o 45 mg, administrada una vez al día y por vía oral.

Alotransplante de Precursores Hematopoyético

El avance que supuso la introducción de los ITK en el tratamiento de los pacientes con
LMC cambió la historia natural de esta enfermedad. En espera de mayor seguimiento
de los estudios de suspensión de terapia, el AloTPH, sigue siendo a fecha de hoy, la
única terapia con capacidad curativa, sin embargo, dado la morbimortalidad asociada
a procedimiento, solo debe considerarse esta opción en pacientes refractarios o
intolerantes a todos los ITK disponibles; y en pacientes en FA o CB, como tratamiento
de consolidación tras alcanzar remisión completa post quimioterapia.
 Tratamiento
L M C
¿Qué resultados logran los pacientes que cursan con leucemia mieloide
crónica actualmente?
En México se realizó un estudio con el objetivo de conocer el número de casos de
leucemia mieloide crónica de 2005 a 2016, identificar las características clínicas, medir
el grado de respuesta y la supervivencia.
Este estudio de realizpo durante 2005 y 2016, posteriormente fue publicado en el año
2019.
Se incluyeron 31 casos (55.2% mujeres); la mediana de edad fue 62 años. El 72.4%
estaba en fase crónica, 27.6% en fase acelerada y ninguno en fase blástica. La
respuesta hematológica fue de 94.1, 90 y 96%; la respuesta citogenética completa a 12
meses fue de 69.2, 60 y 57%; la respuesta molecular mayor se documentó en 62.9,
68.6 y 69.1% para imatinib, nilotinib y dasatinib, respectivamente. La supervivencia
libre de enfermedad en este grupo a cinco años fue de 83%. La supervivencia global a
cinco años fue de 94%.

Dicho estudio concluyó que independientemente del inhibidor prescrito se logran

respuestas hematológicas superiores a 90%, citogenéticas completas en alrededor de
60% a 12 meses y moleculares mayores de 60%. De igual manera sugiere la realización
de más análisis a profundidad ya que no miden la respuesta molecular temprana. Se
realizó análisis de supervivencia, pero fue limitado en la población muestra.

La terapia para la LMC está cambiando rápidamente. La experiencia del médico y las
preferencias del paciente deben ser tomadas en cuenta en el proceso de selección. La
decisión final del tratamiento se debería enfocar en los resultados, los riesgos, y la
toxicidad de los diferentes tratamientos. Hoy en día, la meta de la terapia de la LMC es
alcanzar una hematopoyesis monoclonal, no neoplásica, prolongada y durable, lo cual
implica la erradicación de cualquier célula residual que contenga el transcripto
BCR/ABL. La meta es una remisión molecular completa y la curación. Los resultados
con los fármacos han llevado a los médicos a ofrecerlo como terapia de primera línea
para los pacientes con LMC de diagnóstico reciente. Sin embargo, algunos pacientes
desarrollan resistencia y en esos casos se deben ofrecer otros tratamientos. El
dasatinib está aprobado por la FDA para el tratamiento de todas las etapas de la LMC
resistente o intolerante a la terapia anterior, incluyendo el imatinib. Este agente ha
cambiado el algoritmo de tratamiento de la LMC ofreciendo una nueva oportunidad a
aquellos pacientes cuyo tratamiento estaba restringido por la resistencia al imatinib y
la falla de otras opciones terapéuticas.
 I N V E S T I G A C I Ó N

Profilaxis
L M C

La palabra “profilaxis” significa prevención o control de la propagación de una

infección o enfermedad.

No existe una manera conocida de prevenir la mayoría de los casos de leucemia

mieloide crónica (CML). Algunas clases de cáncer se pueden prevenir al adoptar
cambios en el estilo de vida y evitar ciertos factores de riesgo, pero este no es el
caso para la mayoría de los casos de CML. El único factor de riesgo de la CML que
potencialmente se puede evitar es la exposición a altas dosis de radiación, lo que
aplica a muy pocas personas
 Conclusión
L M C

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un tipo de cáncer que tiene origen en la

médula ósea caracterizada por una proliferación excesiva de leucocitos
(leucocitosis)con acumulación de células mieloides y sus precursores, lo que
ocasiona anemia, aumento anormal de plaquetas (trombocitosis) y del tamaño del
bazo (esplenomegalia) y esta leucemia implica una translocación cromosómica
que crea el cromosoma Filadelfia (9,22).
La LMC es habitualmente una enfermedad asintomática y conforme evoluciona en
el tiempo, se produce la aparición paulatina de astenia, anorexia, pérdida de peso
y, típicamente, unas molestias en la zona izquierda del abdomen, con sensación de
digestiones pesadas, producidas por el gran aumento de tamaño del bazo que
comprime el estómago y otros órganos.
El frotis de sangre periférica (por lo general muestra los granulocitos inmaduros,
basofilia y eosinofilia) ayuda a distinguir la LMC de la leucocitosis de otras
etiologías (p. ej., leucocitosis debido a infección).
El tratamiento de la leucemia mieloide crónica depende del estadio de la
enfermedad. Los inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej., imatinib, nilotinib,
dasatinib, bosutinib, ponatinib) no son curativos, pero son extremadamente
eficaces en la fase crónica asintomática y son la opción de tratamiento inicial para
los pacientes en esta fase. Los inhibidores de la tirosina cinasa también se usan a
veces en la fase acelerada o explosiva. El trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas está reservado para pacientes con LMC en fase acelerada o
blástica o para aquellos con enfermedad resistente a los inhibidores de la tirosina
cinasa disponibles.
 Conclusión
L M C

En nuestro país, la incidencia de LLMC no está completamente documentada, ya

que no existe un programa nacional que registre la ocurrencia de esta
enfermedad, y aunando a que algunos pacientes no son diagnosticados, se
desconoce realmente la prevalencia de personas afectadas.
Por otra parte, por ser México un país en vías de desarrollo, el sistema nacional de
salud carece de la infraestructura y equipamiento necesario para realizar el
diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes con LMC en la mayor
parte del territorio nacional. Si acaso, las principales ciudades del país son las
que cuentan con laboratorios institucionales especializados para hacer el
diagnóstico citogenético y molecular en estos pacientes, pero sin que existan
recursos económicos ni de infraestructura suficientes, tampoco personal
capacitado para realizar de manera sistemática este tipo de análisis. Y, aunque
existen laboratorios privados, el precio de sus servicios es elevado y muy difícil de
ser cubierto por la mayoría de los pacientes. Además, los medicamentos son
costosos y deben ser utilizados sistemáticamente a largo plazo, por lo que no
todos los pacientes tienen acceso al tratamiento, y menos aquéllos que no están
adscritos a alguna institución de salud pública. Y los tratamientos de última
generación, los cuales son utilizados en los países del primer mundo; en México
sigue siendo el imatinib el único TKI disponible para el tratamiento de la LMC,
independientemente del estadio de la enfermedad, o de si se observa resistencia
o intolerancia al fármaco. Incluso, el análisis de mutaciones de la proteína de
BCR/ABL1, indispensable para la elección del esquema de tratamiento en
pacientes con resistencia a TKIs de primera o segunda línea, ha sido pobre, y sólo
escasos estudios en un programa de “uso compasivo” han sido realizados.
Por todo lo anterior, es evidente que se requieren cambios importantes sobre el
abordaje de la LMC en nuestro país, ya que sólo así se logrará una mayor
proporción de pacientes con enfermedad libre de tratamiento y supervivencia a
largo plazo.
 I N V E S T I G A C I Ó N

Bibliografía
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