TRABAJO DE INVESTIGACIÓN

Leucemia mieloide crónica

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TODO SOBRE EL CÁNCER

Leucemias
 ¿Qué es?
 Factores de riesgo
 Síntomas
 Diagnóstico
 Tratamientos
 Pronóstico
 Tipos

¿QUÉ ES LA LEUCEMIA
MIELOIDE CRÓNICA?
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad
hematológica maligna y crónica de la médula ósea en la que la célula
defectuosa es una célula madre capaz de producir casi todos los
glóbulos de la sangre excepto los linfocitos T.
A pesar de esta capacidad, en la práctica las células que más
crecen en las personas con LMC son las células que tienen
gránulos (granulocitos) por lo que también se llama leucemia
granulocítica crónica.
 

 Introducción Donde se hará una presentación de los antecedentes y

características generales de la patología que le tocó investigar.

 Características clínicas de la patología

 Causa o causas de la patología

 Diagnóstico de la patología

Signos y síntomas

Alrededor del 85% de los pacientes con LMC se presentan en la fase crónica. A menudo,
los pacientes son asintomáticos al principio, con comienzo insidioso de síntomas
inespecíficos (p. ej., cansancio, debilidad, anorexia, descenso de peso, sudoración
nocturna, sensación de plenitud abdominal, en especial en el cuadrante superior
izquierdo, artritis gotosa, síntomas de leucostasis, como acúfenos, estupor y urticaria),
que pueden instar a una evaluación rápida.

Inicialmente, la palidez, la hemorragia, la aparición fácil de hematomas y las

linfadenopatías son inusuales, pero es frecuente la esplenomegalia moderada o, en
ocasiones, extrema (60-70% de los casos). Con la progresión de la enfermedad, la
esplenomegalia puede aumentar, y puede haber palidez y hemorragia. La fiebre, las
linfadenopatías marcadas y el compromiso cutáneo maculopapuloso son signos
ominosos.

Diagnóstico

 Hemograma completo
 Examen de médula ósea
 Estudios citogenéticos (cromosoma Ph)

La leucemia mieloide crónica se diagostica con mayor frecuencia por un hemograma

completo anormal realizado en forma incidental o durante la evaluación de una
esplenomegalia. El recuento de granulocitos es alto, en general < 50.000/mcL (≤ 50 ×
109/L) en pacientes asintomáticos y de 200.000/mcL (200 × 10 9/L) a 1.000.000/mcL
(1,000 × 109/L) en los pacientes sintomáticos. La neutrofilia (desviación a la izquierda del
recuento diferencial de linfocitos), la basofilia y la eosinofilia son comunes. El recuento
de plaquetas es normal o está aumentado moderadamente y, en algunos pacientes, la
trombocitosis es la primera manifestación. La concentración de hemoglobina suele
ser > 10 g/dL (> 100 g/L).
La revisión del frotis periférico puede ayudar a diferenciar la LMC de la leucocitosis por
otra etiología. En la LMC, el frotis periférico muestra a menudo granulocitos inmaduros y
eosinofilia y basofilia absolutas. Sin embargo, en pacientes con recuento de leucocitos ≤
50.000//mcL (≤ 50 × 10 9/L) e incluso algunos con recuentos más altos, los granulocitos
inmaduros pueden no verse.
Debe practicarse examen de médula ósea para evaluar el cariotipo, así como la
celularidad y el grado de mielofibrosis.
El diagnóstico se confirma al encontrar el cromosoma Ph en muestras examinadas con
estudios citogenéticos o moleculares. La anormalidad citogenética clásica de Ph está
ausente en 5% de los pacientes, pero el uso de hibridación fluorescente in situ (FISH) o
reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR) puede
confirmar el diagnóstico.

Durante la fase acelerada de la LMC, suelen sobrevenir anemia y trombocitopenia.

Puede haber aumento de basófilos, y la maduración de los granulocitos puede ser
defectuosa. La proporción de células inmaduras puede aumentar. En la médula ósea, se
puede desarrollar mielofibrosis y pueden existir sideroblastos. La evolución del clon
neoplásico puede asociarse con desarollo de nuevos cariotipos anormales, a menudo un
cromosoma 8 extra o un isocromosoma 17q [i(17q)].
La evolución ulterior puede causar una fase blástica con mieloblastos (60% de los
pacientes), linfoblastos (30%), megacarioblastos (10%) y, rara vez, eritroblastos. El 80%
de estos pacientes presenta otras anomalías cromosómicas.
Pronóstico

 Hallazgos del laboratorio

 Pruebas especiales que pudiera haber y que coadyuvan al diagnóstico de la

patología. Cada una de estas pruebas debe ser descrita en su fundamento y
procedimiento ( no en forma extensa)

 Tratamiento de la patología. Tomando en cuenta hemocomponentes y/o

hemoderivados usados

 Inhibidores de la tirosina cinasa

 En ocasiones, trasplante de células madre alogénicas

El tratamiento de la leucemia mieloide crónica depende del estadio de la enfermedad.

Los inhibidores de la tirosina cinasa (p.
ej., imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) no son curativos, pero son
extremadamente eficaces en la fase crónica asintomática y son la opción de tratamiento
inicial para los pacientes en esta fase. Los inhibidores de la tirosina cinasa también se
usan a veces en la fase acelerada o explosiva. El trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas está reservado para pacientes con LMC en fase acelerada o blástica o
para aquellos con enfermedad resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa
disponibles.
Excepto cuando el trasplante de células madre  es exitoso, no se demostró que el
tratamiento sea curativo. Sin embargo, los inhibidores de la tirosina cinasa prolongan la
supervivencia. Algunos pacientes pueden ser capaces de interrumpir los inhibidores de
la tirosina cinasa y permanecer en remisión. La perdurabilidad de estas remisiones
todavía no se conoce.
Los inhibidores de la tirosina cinasa inhiben el oncogén BCR-ABL, que es responsable
de la inducción de la LMC. Estos fármacos son sustancialmente eficaces para lograr
remisiones hematológicas y citogenéticas completas de la LMC con cromosoma Ph
positivo (LMC Ph +) y son claramente superiores a otros regímenes terapéuticos (p. ej.,
interferón con o sin citarabina).
La response to TKI therapy  es el factor pronóstico más importante para pacientes con
LMC. La respuesta del paciente se mide al inicio y luego a los 3 meses, 6 meses y 1 año.
La respuesta puede evaluarse con una prueba molecular (medición de la proteína BCR-
ABL) o una prueba citogenética (medición de las células con cromosoma Ph +), pero
ambas se recomiendan siempre que sea posible. Una respuesta molecular mayor se
define como BCR-ABL en sangre < 1/1000 (o menos) del valor esperado para la LMC no
tratada. Si después de 12 meses se logra una respuesta molecular importante, la
respuesta se puede monitorizar cada 3 a 6 meses mediante una reacción en cadena de
polimerasa cuantitativa en tiempo real de la proteína BCR-ABL; las pruebas
citogenéticas se requieren solo en caso de fracaso o si las pruebas moleculares
estandarizadas no están disponibles.
PRUEBA ANALÍTICA
BCR-ABL1

En raras ocasiones, se usan otros fármacos como tratamiento paliativo de la LMC. Estos
medicamentos incluyen hidroxiurea, busulfán e interferón recombinante o interferón
pegilado. El principal beneficio de la hidroxiurea es la reducción de la esplenomegalia y
las adenopatías molestas, y el control de la carga tumoral para reducir la incidencia del
síndrome de lisis tumoral y gota. Ninguno de estos fármacos parece prolongar la
supervivencia, aunque el interferón puede producir una remisión clínica en alrededor del
19% de los pacientes.

Debido a su toxicidad y a la eficacia de los inhibidores de la tirosina cinasa, el trasplante

de células madre  alogénico se usa selectivamente. El trasplante está reservado para
pacientes con LMC en fase acelerada o blástica resistente a los inhibidores de BCR-
ABL. El trasplante puede ser curativo.

 Bibliografía consultada. Al menos 4 libros y páginas de Internet

¿QUÉ ES LA LEUCEMIA
MIELOIDE CRÓNICA?
La leucemia mieloide crónica (LMC) es una enfermedad
hematológica maligna y crónica de la médula ósea en la que la célula
defectuosa es una célula madre capaz de producir casi todos los
glóbulos de la sangre excepto los linfocitos T.
A pesar de esta capacidad, en la práctica las células que más
crecen en las personas con LMC son las células que tienen
gránulos (granulocitos) por lo que también se llama leucemia
granulocítica crónica.
 

¿CÓMO SE PRODUCE?
Las instrucciones para el funcionamiento de las células (genes) son
como un programa de ordenador y se encuentran empaquetadas
(cromosomas). En la LMC se pegan los cromosomas 9 y 22 e
intercambian material entre sí, dando lugar a un cromosoma 22
pequeñito que se ha denominado históricamente “cromosoma
Filadelfia” (abreviado como Ph) porque se describió en dicha ciudad
norteamericana.

LA LEUCEMIA MIELOIDE
CRÓNICA EN CIFRAS
Constituye el 15-20% de los casos de leucemia en los adultos y se
suelen diagnosticar 1-2 casos cada año por cada 100.000
habitantes. La edad media de presentación es de 60-65 años, con un
leve predominio en los varones  .
 La leucemia mieloide crónica supone el 15% de todas las
leucemias.
 La incidencia es de 1,6 a 2 casos por 100.000 habitantes/año.
 Se ha encontrado que no hay cambios en esta incidencia entre
los diferentes países donde se ha estudiado.
 Es una enfermedad que puede aparecer a cualquier edad,
pero la incidencia aumenta con el aumento de la edad, por lo
 que es una enfermedad más propia de adultos.
 

FACTORES DE RIESGO
No se conoce bien su causa, salvo que es más frecuente entre las
personas expuestas a radiaciones ionizantes, como se pudo
comprobar tras las explosiones atómicas en Japón al final de la
segunda guerra mundial. Su prevención pasa por evitar la exposición
innecesaria o repetida a las radiaciones ionizantes. 
No se conoce ninguna predisposición genética.

SÍNTOMAS DE LA LEUCEMIA
MIELOIDE CRÓNICA
El diagnóstico con frecuencia se produce al encontrar de forma
casual, con motivo de la realización de un análisis de sangre, un
aumento de los leucocitos (leucocitosis) que afecta sobre todo a
células grandes con gránulos (granulocitos).
Muchas personas están asintomáticas en el momento del diagnóstico
(6 de cada 10) y la sospecha se basa en las alteraciones detectadas
en un análisis de rutina. 
Los síntomas más frecuentes de la leucemia mieloide crónica son
bastante inespecíficos: cansancio, dolor en cuadrante superior
izquierdo del abdomen (por crecimiento o complicaciones en el bazo),
sensación de saciedad precoz y pérdida de peso.
En casos extremos, la presencia de una gran cantidad de leucocitos
de gran tamaño en la sangre puede provocar una dificultad para la
circulación de la sangre que motiva, alteraciones mentales y de la
visión, así como dificultades respiratorias. 
No son raras las inflamaciones de una o varias articulaciones (artritis)
por elevación del ácido úrico. 
Al realizar el examen físico es frecuente ( 5 de cada 10
casos) encontrar un aumento del tamaño del bazo (esplenomegalia),
que se puede comprobar mejor mediante ecografía. Hace años,
cuando la enfermedad tenía un peor control, podría verse una
transformación brusca (crisis blástica) en la que la enfermedad tenía
los síntomas de una leucemia aguda.
¿CÓMO SE DETECTA?
La enfermedad se sospecha al comprobar el aumento de los
leucocitos de la sangre (3-30 veces lo normal), que se acompaña
de una presencia predominante de granulocitos inmaduros (algunos
de los cuales en condiciones normales sólo se observan dentro de la
médula ósea).
Como la célula que ha enfermado es pluripotencial, puede verse
también un aumento de plaquetas y de otros elementos sanguíneos.
La confirmación del diagnóstico se efectúa mediante la realización un
análisis genético que demuestra la presencia de una fusión entre dos
genes (BCR y ABL) que normalmente se encuentran separados y
distantes entre sí.
La anomalía genética se puede detectar estudiando una extensión de
los diferentes cromosomas (cariotipo). Otro método de análisis
genético denominado FISH (siglas inglesas de “hibridación in situ”)
permite detectar la anomalías, aunque sean poco frecuentes y otras
técnicas más sofisticadas (biología molecular, véase más adelante)
pueden ser todavía más resolutivas en los casos difíciles, que son los
menos.
El estudio de la médula ósea, mediante punción en el esternón o en
los huesos iliacos, tiene un carácter complementario ya que permite
obtener material para estudio al microscopio y para comprobar si
existen otras alteraciones genéticas asociadas (que a veces se
escapan si el estudio se hace solamente en la sangre).

FASES DE LA LEUCEMIA
MIELOIDE CRÓNICA
La mayoría de los pacientes se diagnostican en una “fase crónica” o
indolente que puede durar varios años.
 Fase I: Llega un momento en que la enfermedad se va
convirtiendo en más agresiva, con aparición de células
inmaduras en la sangre periférica. A esto se la llama “fase
acelerada” o "fase de Alarma".
 Fase II: La fase final de la enfermedad se conoce como brote
blástico, que clínicamente es una leucemia aguda generalmente
resistente al tratamiento.
TRAS EL DIAGNÓSTICO
Como es habitual, las personas diagnosticadas de Leucemia Mieloide
Crónica son sometidas a un ejercicio pronóstico rápido y
sofisticado que pretende adivinar cómo va a evolucionar su
enfermedad.
En este caso no se hace un “estudio de extensión” tradicional sino que
se aplican criterios internacionales (p.ej.: Índices de Sokal y Hasford)
que tienen en cuenta la edad, el tamaño del bazo y diversos datos de
los análisis de sangre.

¿CUÁL ES EL TRATAMIENTO?
En la elección del tratamiento intervienen tanto las características de
la enfermedad como el estado de la persona enferma: edad en el DNI,
grado de conservación de las distintas funciones corporales
(funcionalidad), enfermedades asociadas (comorbilidad), repercusión
de la enfermedad en el momento de tomar las decisiones, etc.

TRATAMIENTO POR FASES

En general se comienza con un medicamento bien conocido, barato
y fácil de tomar por la boca destinado a reducir la producción de
leucocitos mientras se conoce a fondo la enfermedad y a la persona
enferma. 
A partir de ese momento toma el protagonismo un grupo de
fármacos que bloquean selectivamente el gen de fusión (BCR-
ABL) que caracteriza a la enfermedad y que se encuentra dentro del
cromosoma Ph. Estos fármacos se denominan inhibidores de
tirosín-cinasas (abreviados como ITKs) y han supuesto una completa
revolución en el tratamiento de la enfermedad, que antes llevaba al
fallecimiento antes de 3 años. Los ITKs la controlan de un modo muy
eficaz, haciendo que en la mayoría de las personas con la enfermedad
ésta sea indetectable al cabo de uno o dos años de tratamiento y que
casi el 85% estén vivas 8 años después del diagnóstico.

FASE CRÓNICA
Se trata de medicamentos modernos y muy caros sometidos a un
control administrativo estricto a pesar de ser de administración oral.
También tienen muchas interacciones con otros medicamentos (se
llevan mal con muchos medicamentos comunes). El imatinib es el más
conocido y los demás son más potentes y también más tóxicos. La
elección de uno u otro depende tanto de la situación de la persona
enferma como de su “riesgo vital” (Índices de Sokal y Hasford).
También es frecuente cambiar de uno a otro si la respuesta es
insuficiente o pasar a ITKs de reserva si se observa resistencia grave
al tratamiento.
Aunque en general los ITKs se toleran bien, no es infrecuente la
aparición de una ligera inflamación de los párpados o los tobillos,
contracturas musculares en las pantorrillas (“calambres”), alteraciones
cutáneas y bajadas en los glóbulos de la sangre. Además pueden
agravar los problemas vasculares previos, empeorar la diabetes,
producir retención brusca de líquidos, alterar la función del pulmón,
hígado o páncreas, etc. por lo que su uso óptimo exige la colaboración
de un equipo multidisciplinario (de varios tipos de profesionales).
La respuesta de algunos pacientes a los ITKs es tan espectacular,
que en algunos casos se ha optado por retirar el fármaco dentro
de ensayos clínicos. Por ahora, aproximadamente la mitad de los
pacientes recaen y se sigue investigando si esta estrategia es o no
segura.
El trasplante de médula ósea (trasplante de progenitores
hematopoyéticos) a partir de una persona sana (alogénico) es una
opción de reserva para las personas con peor pronóstico y mejor
estado general, que muestran resistencia al tratamiento convencional
y su uso se ha reducido mucho en los últimos años por la eficacia
de los ITKs. El trasplante a partir de células madre propias (trasplante
autólogo) no tiene ningún papel en esta enfermedad.
La transformación brusca en una leucemia aguda (crisis blástica)
es ahora infrecuente y en caso de ocurrir sería muy grave y
necesitaría ser tratada como tal (quimioterapia intensiva, trasplante de
médula, etc.), pero en combinación con ITKs. En ocasiones, la
enfermedad debuta de esta manera.

QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia tradicional ha sido sustituída por los ITKs,
inhibidores de la tirosin kinasa.

SEGUIMIENTO Y REVISIONES
El seguimiento es muy estricto y tecnificado, pero se utilizan poco
las técnicas de imagen habituales en otros tumores. Aquí predomina la
evaluación directa por parte del médico y el estudio minucioso de la
evolución de la enfermedad mediante análisis genéticos de la sangre.
El primer objetivo es que la persona quede asintomática y que su
análisis de sangre se normalice (respuesta hematológica). 
El segundo es que los análisis genéticos más antiguos dejen de
detectar el cromosoma Ph (respuesta citogenética completa). Por
último, se considera deseable que la enfermedad quede reducida al
mínimo y que no sea detectable ni con técnicas de biología molecular
como la reacción en cadena de polimerasa, (PCR cuantitativa) que
habitualmente son capaces de detectar “una aguja en un pajar”, es
decir 1 célula enferma entre más de 1.000 células sanas (respuesta
molecular).
La respuesta molecular se clasifica en niveles en función del número
de peldaños que se reduzca la enfermedad detectable con respecto al
análisis previo (cada peldaño supone dividir aproximadamente por 10
el número de células detectadas tomando como referencia la unidad).
En este momento muchos investigadores piensan que cuanto más
rápidamente se reduzca la enfermedad y menos quede, mejor
será la evolución de los pacientes. Sin embargo, esta conclusión
todavía no se debe considerar definitiva.