Análisis del Cromosoma Filadelfia que está relacionado con la Leucemia mieloide

crónica (CML).

Definición
El cromosoma Filadelfia es la translocación equilibrada que se da en los cromosomas 9 y 22,
t(9;22)(q34;q11); se sabe que en los pacientes que padecen de leucemia mieloide (LMC) se
da entre un 90 % , esta alteración cromosómica conlleva la formación de un gen de fusión
conocido como BCR/ABL1 esto se da por transposición de la región 3’ del oncogén ABL
localizado en 9q34 de la región 5’ del gen BCR en el locus 22q11; el gen de fusión es
codificado para la proteína quimérica con un dominio de tirosina quinasa activado que
promueve la continua proliferación celular e inhibe la apoptosis en donde su duplicación del
cromosoma Ph se adquiere durante el proceso de desarrollo de la enfermedad. Esto nos da
como resultado copias adicionales en el gen de fusión BCR/ABL1, lo cual se puede observar
como un derivativo adicional del, isocromosoma 22 derivativo.
Aquí la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa, como el mesilato de imatinib, se usa
como un tratamiento primordial en pacientes que padecen de LMC, el cual actúa bloqueando
la actividad de la tirosina y generando una apoptosis.

Protooncogén

La leucemia mieloide crónica (LMC) se desencadena por la translocación recíproca del

cromosoma Filadelfia (CF), en la cual el protooncogén ABL se fusiona con el gen BCR, por
lo cual el gen fusión resultante es (BCR-ABL) que codifica una proteína oncogénica con
actividad incrementada de proteína quinasa.
Oncogenes

El fallo en los genes de esta patología se debe al daño en en el cromosoma de Filadelfia, este
cromosoma se ubica por lo general en las células leucémicas de la gran mayoría de los
pacientes con leucemia mieloide crónica, esta alteración cromosómica trae consigo la
formación del gen de fusión BCR/ABL1, debido a la transposición de la región 3’ del
oncogén ABL localizado en 9q34 a la región 5’ del gen BCR en el locus 22q11. El gen de
fusión codifica para una proteína con un dominio tirosina quinasa activado que promueve la
continua proliferación celular e inhibe la apoptosis.
El intercambio de ADN entre los cromosomas ocasiona la formación de un nuevo gen (un
oncogén) llamado BCR-ABL. Este gen produce la proteína BCR-ABL, la cual es un tipo de
proteína llamada tirosina cinasa. Esta proteína causa que las células de la leucemia mieloide
crónica crezcan y se dividan sin control.
Además, cabe mencionar que estos oncogenes son (genes malignos responsable de la
transformación de una célula normal a una célula maligna) implicados en la generación de
neoplasias, en el caso de esta enfermedad.

Guardián genómico
Al momento del análisis del cromosoma de filadelfia se descubre la importancia imatinib
como un importante inhibidor con eficacia clínica de la tirosina quinasa, bloquea su actividad
quinasa e induce a la apoptosis
GEN AFECTADO
la formación del gen de fusión BCR/ABL1 por lo que se debe a la transposición de la región
3’ del oncogén ABL localizado en 9q34 a la región 5’ del gen BCR en el locus 22q11. El
gen de fusión codifica para una proteína quimérica con un dominio tirosina quinasa activado
que promueve la continua proliferación celular e inhibe la apoptosis.
Por lo cual la duplicación del cromosoma Ph se adquiere durante la progresión de la
enfermedad,
aunque puede ser observada durante la fase crónica sin embargo trae como resultado copias
adicionales del gen de fusión BCR/ABL1, lo cual se puede observar como un derivativo
adicional, isocromosoma del 22 derivativo, entre
otras formas de presentación.
Diagnostico
Con mucha frecuencia el diagnóstico de la leucemia mieloide crónica se realiza en la analítica
de rutina, al observar en el hemograma una gran leucocitosis.
Con la sospecha de una LMC se debe realizar un estudio de médula ósea mediante biopsia. El
examen de la médula ósea debe incluir un estudio genético donde se demostrará la existencia
del cromosoma Philadelphia.
Cuando se presenta la sospecha de una LMC también se realiza la reacción citoquímica de la
fosfatasa alcalina granulocitaria, que permite diferenciar las leucocitosis producidas por la
LMC de las producidas por otras causas, principalmente las infecciones severas.

Epidemiología
La incidencia de la LMC en Estados Unidos es de 1 a 1.5 casos por cada 100,000 personas,
siendo diagnosticados entre 3,500 y 5,000 nuevos casos por año, lo que provoca que este
padecimiento sea 14% de todos los casos diagnosticados con leucemia.
La frecuencia de la LMC es baja en personas menores de 40 años, tendiendo a incrementarse
exponencialmente con la edad. La edad media al momento del diagnóstico es de 60 años. No
parece existir predisposición genética o geográfica para adquirir este padecimiento, aunque
algunos autores lo han asociado con exposición a altas dosis de radiación ionizante.
Desafortunadamente, en América latina no se cuenta con datos oficiales acerca de la
epidemiología de esta enfermedad; sin embargo, según datos proporcionados por
hematólogos del país, se ha calculado que existen alrededor de 80,000 casos de leucemia, de
los cuales 10% corresponden a LMC. La incidencia anual aproximada es de 1.5 casos por
cada 100,000 habitantes, con una mediana de edad cercana a los 45 años, al momento del
diagnóstico (referencia personal).

Caso Clínico

Caso 1 Paciente femenina, de 59 años de edad, con diagnóstico de LMC en el año 2013 que
debutó en fase acelerada de la enfermedad, con 8 % de blastos mieloides en médula ósea,
esplenomegalia de más de 5 cm, anemia severa y conteo de leucocitos 107x109 /L. Llevó
tratamiento citorreductor con hidroxiurea y microdosis de arabinósido de citosina. Inició
tratamiento con mesilato de imatinib en dosis de 400 mg/d, con remisión hematológica y
citogenética de la enfermedad, pero no respuesta molecular. Mantuvo tratamiento por dos
años, fecha en que comenzó con pancitopenia y se detectó crisis blástica mieloide de la
enfermedad. En el estudio citogenético se observó línea celular con la traslocación t(9,22) y
otra con dos isocromosomas del Ph, trisomía13 y un cromosoma marcador (Fig.1). Se
aumentó la dosis de imatinib a 800 mg/d. La paciente comenzó con formación de anticuerpos
contra el imatinib y se le añadió prednisona en dosis inmunosupresoras, presentó varios
ingresos por sepsis urinaria y neumopatía inflamatoria; fue tratada con antibiótico e imatinib
(800 mg/d). Falleció al año con un cuadro de neutropenia febril, sepsis grave y crisis blástica
mieloide.
Cariotipo: se observó la presencia de dos líneas celulares, la primera con un cromosoma
Filadelfia y la segunda con dos isocromosomas del Ph, trisomía13 y un cromosoma marcador
(Fig 1) 46,XX,t(9;22)(q32;q11)[15]/49,XX,2ider(22)t(9;22)(q32;q11),+13? +mar [5]
Fig. 1- Cariotipo con bandas GTG se observan dos copias de isocromosomas del Filadelfia
(flechas azules) y un cromosoma marcador (flecha negra).