Leucemias

linfocíticas
agudas
 La leucemia linfocítica aguda (ALL) Es una
enfermedad neoplásica de linfocitos inmaduros o
células progenitoras de linfocitos tanto de linaje de
células B como T.

DEFINICIÓN
DEFINICIÓN

En pacientes menores el grupo de edad de

de 45 años de edad la 45 a 54 años la
sobrevida a 5 años es sobrevida a 5 años es
de 75%, que depende de 25%, la cual
mucho de la tasa de disminuye con cada
curación de década subsecuente
aproximadamente hasta más o menos
80% en los niños 6% en pacientes
afectados. mayores de 65 años.

National Cancer Institute

ETIOPATOGENIA Y PATOGENIA

• El inicio y avance de la • LA radiación

ALL son consecuencia
electromagnética no
de mutaciones sucesivas
ionizante no es factor
que alteran las funciones
causal.
celulares

• Se han estudiado los • Las dosis altas de

carcinógenos químicos
radiación ionizante
por su potencial
suelen incrementar el
participación en la
riesgo de ALL.
etiología
 INCIDENCIA
La tasa de incidencia ajustada por edades es de 1.6 por cada 100 000 hombres y mujeres en Estados Unidos

En el año 2008 EN Estados Unidos La ALL es la neoplasia

La edad promedio del diagnóstico
se diagnosticaron 5 430 casos de diagnosticada con mayor frecuencia
es de 13 años
ALL a pacientes menos de 15 años
INCIDENCIA

La incidencia de ALL difiere

sustancialmente por área
geográfica

Las tasas son más elevadas Son más bajas en

en el norte y occidente de poblaciones asiáticas y
Europa, en Norteamerica y africanas.
Oceanía.
INCIDENCIA
Solo 20% de las leucemias agudas en adultos
corresponde a ALL.

Los patrones de incidencia específica por edad se

caracteriza por un máximo entre los 2 a 4 años.

La incidencia vuelve a elevarse en la sexta década y

alcanza un segundo máximo, menor, en la edad
avanzada.
 FACTORES DE RIESGO

En los niños con Los pacientes con La exposición in

síndrome de Down síndromes genéticos utero a los rayos X
se incrementa de 10 que afectan la diagnósticos
a 30 vecesel riesgo estabilidad incrementa
de leucemias agudas genómica ó ligeramente el riesgo
incluida la ALL de ALL.

• Gen de fusión
P2RY8-CRLF2 y
las mutations del
JAK
 ORIGEN PRENATAL DE ALGUNOS
CASOS DE ALL

Los polimorfismo de un solo La identificación retrospectiva de los

nucleótido de línea germinal del genes de fusión específicos de
gen ARID5B se han relacionado leucemia y la leucemia concordantes en
con precursores de células B gemelos idénticos indica que algunas
hiperdiploides de ALL en la infancia. leucemias son de origen prenatal.

No todos los casos

infantiles se desarrollan in
utero.
 Cambios genéticos adquiridos
En un estudio, más de 40% de los casos de precursores de ALL de células B mostraban mutaciones en
genes que codifican a reguladores del desarrollo linfoide normal.
•El blanco más frecuente fue el factor de transcripción linfoide PAX5(mutado en aproximadamente
30% de los casos), que codifica a una proteína de dominio pareado necesaria para la transición de
célula pro B a célula pre B y la fidelidad al linaje B.

El segundo gen más involucrado fue IKZFI (mutado en casi 30% de los casos), que codifica a la
proteína de unión a DNA en dedo de cinc IKAROS, necesaria para la diferenciación linfoide inicial.

Aproximadamente la mitad de los casos de ALL presentaba deleciones de CDKN2A/B y PAX5.

 Características clínicas
 .
Los síntomas pueden ser insidiosos o agudos y tener características generales que reflejan el grado de
insuficiencia de la médula ósea y la amplitud de la diseminación extramedular

Son característicos los signos o síntomas de anemia, por ejemplo,

 palidez,
 fatiga y letargo,
y en la población de pacientes mayores,
 disnea,
 mareo
 angina de pecho.
 Características clínicas

 Hepatoesplenomegalia

 Masa mediastinales anteriores

 Dolor en las articulaciones

 cefalea

 vómitos
 Resultados de laboratorios
 En la biometría de 20 a 40% exhibe cifras de neutrófilos por abajo de (<0.5 X 109/L).

 Los pacientes pueden presentar recuentos de leucocitos de entre 0.1 y 1 500 X 10 /L, y en
más de 10% serán superiores (> 100 X 109/L), con células blásticas circulantes.

 Los datos que anteceden al diagnóstico de ALL por uno o varios meses incluyen:
Pancitopenia con médula ósea aplásica (simula anemia aplásica).

 Aproximadamente 5% de los pacientes, a menudo con ALL de células T, puede presentar

coagulopatía leve.

.
 Resultados de laborartorios
 • Los niveles séricos de inmunoglobulina (en especial IgA e IgM) disminuyen en aproximadamente
un tercio de los casos infantiles, sobre todo asociados con ALL de células B.

 • Los niveles séricos de deshidrogenasa del ácido láctico (LDH) se elevan en la mayoría de los
pacientes, y el nivel se correlaciona con la carga tumoral y la gravedad de la enfermedad.

 • Los niveles séricos elevados de ácido úrico son frecuentes en pacientes con una gran carga

 • En los pacientes con afectación renal masiva suele incrementarse el nivel de creatinina, nitrógeno
ureico, ácido úrico y fósforo
 Resultados de laboratorios

 Posibilidad de masa mediastinal y agrandamiento del timo en la radiografía de tórax.

 • Aproximadamente la mitad de los casos pediátricos se presenta con reacción en periostio,

osteólisis, osteoesclerosis u osteopenia, sobre todo en caso de cifras de leucocitos reducidas
en el momento de la presentación.

 • La radiografía de la columna vertebral puede revelar colapso vertebral.

 Evaluación Clínica
 Anamnesis y Examen físico: la presentación clínica se caracteriza por síndrome
anémico, purpúrico-hemorrágico y síndrome febril.

 Los signos y síntomas no exceden los 2 a 3 meses de evolución.

 Antecedentes de exposición a diferentes tóxicos, hábitos alimentarios y

antecedentes familiares.

 Visceromegalias aproximadamente en el 50% de los casos.

 El compromiso mediastinal requiere de la evaluación por Rx tórax y/o TAC.

Evaluación testicular: DEBE

realizarse previo al inicio
del tratamiento.
 Evaluación De La Enfermedad Del SNC

Realizarse Previo al
Inicio del Tratamiento

 Evaluar el liquido cefalorraquídeo (CSF):

1. La leucemia del SNC se define por < 5 leucocitos/microlitro.
2. Células blásticas leucémicas asociadas con mayor riesgo.

 En niños con ALL, contaminación del CSF por cel. Leucémicas como resultado de una PL traumática:
1. El riesgo de PL traumática se reduce mediante la administración de transfusiones de plaquetas al
paciente trombocitopenico.
 Diagnóstico y Clasificación Célular

Aspirado Citoplasma
de Médula
Ósea

Frotis de
sangre o Blastos Rasgos
Vacuolacion
MO Leucémicos Celulares

Inmuno-
Precursores fenotipo de
Iniciales de células
células T Leucémicas Nucléolos
 Diagnóstico Definitivo
 Demostrar la presencia de blastos anormales en sangre periférica y/o médula
ósea utilizando los criterios de la FAB u OMS:

1. FAB: Blastos > 30%

2. OMS: Blastos > 20%
Diagnóstico y Clasificación Celular

Clasificación Inmunofenotípica

75% de Casos de Adultos y Niños

 Subgrupos de importancia pronóstica o

terapéutica.
 Rearreglos Cromosómicos Específicos.
 Cambios Genéticos Moleculares.
Diagnóstico y Clasificación Celular

Clasificación Genética

Dos Grupos de Ploidias

 Hiperdiploidia > 50 cromosomas

 Hipodiploidia < 45 cromosomas
 Diagnóstico Diferencial

 Pacientes con Hipereosinofilia

 Niños y adultos jóvenes con anemia aplásica aparente

 Hematogonios de la médula ósea en regeneración

 Blastos leucémicos que representen una leucemia mielógena

aguda.

 Neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, cáncer

pulmonar de células pequeñas.

 Enfermedades infecciosas
 Terapia del SNC

 Suelen necesitarse medidas adicionales de tratamiento para erradicar las células leucémicas
de los sitios de resguardo de la enfermedad.

 Menos de 2% con la terapia profiláctica respectiva.

 La quimioterapia intratecal (IT) puede ser tan efectiva como la radiación craneal:
1. Metotrexato IT
2. IT combinada de metotrexato, hidrocortisona y arabinósido de citosina

 La irradiación en dosis baja (p. ej., 1 200 cGy)

 Irradiación craneal de 24 Gy más terapia IT triple combinada

 El pronóstico después de recurrencia en el CNS es ominoso.

 La sobrevida posterior a la recurrencia en el CNS a menudo es menor de 1 año en adultos.

Terapia
Hiperleucocitosis
•La hiperleucocitosis (> 100 X 109 leucocitos/L) se trata con Leucoféresis o transfusión de
intercambio (en niños pequeños).

Terapia de preinducción con glucocorticoides en dosis bajas, con vincristina y

ciclofosfamida en casos de ALL de células B, es un método fiable para reducir la
hiperleucocitosis

Hidratación y alcalinización de la orina mediante la administración de bicarbonato de

sodio para evitar el riesgo de nefropatia
Control de infección

Medidas de cautela en paciente con inmunocompromiso

 Antibióticos de amplio espectro para pacientes febriles con ALL recién
diagnosticada, especialmente en el escenario de neutropenia.
• TRimetoprim-sulfametoxazol, 2 a 3 días por semana, como profilaxis contra neumonía
por Pneumocystis.
• Iniciar profilaxis 2 semanas después de inducida la remisión y continuar hasta 6 semanas
después de concluida la quimioterapia.
 El principal tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (ALL) en adultos es el uso de
quimioterapia a largo plazo.
 Es posible que los pacientes necesiten tomar otros medicamentos para prevenir o tratar 
efectos secundarios
Típicamente el tratamiento se realiza en tres fases:

Inducción (o
inducción de la
remisión)

Consolidación
(intensificación)

Mantenimiento
 El tratamiento total usualmente tarda aproximadamente dos años, siendo la fase de
mantenimiento la que requiere más tiempo. El tratamiento puede ser más o menos intenso,
dependiendo del subtipo de ALL y de otros factores
 La ALL se puede propagar al área que rodea el cerebro y la médula espinal. Algunas veces,
esto ya ha ocurrido cuando se realiza por primera vez el diagnóstico de la ALL. Esta
propagación se descubre cuando el médico realiza una punción lumbar y se observan
células leucémicas al examinar el líquido con un microscopio.
 Aun cuando no se descubren células leucémicas en el líquido cefalorraquídeo al momento
del diagnóstico, es posible que hubiese muy pocas células como para que estas pruebas
pudieran reconocerlas o ellas podrían comenzar a crecer posteriormente en la superficie del
cerebro y la médula espinal
Fase de Remisión

 El objetivo de la quimioterapia de inducción es una remisión. Esto significa que ya no se

encuentran células leucémicas en las muestras de médula ósea, que regresan las células
normales de la médula y que las cuentas de sangre son normales.
 Aunque esto no significa una cura ya que pueden permanecer células leucémicas ocultas
Ésta es una fase de quimioterapia intensiva que usualmente dura un mes más o menos. Puede
que se usen diferentes combinaciones de medicamentos de quimioterapia, aunque típicamente
incluye:
 Vincristina
 Dexametasona o prednisona
 Doxorrubicina (Adriamycin) o daunorrubicina o un medicamento similar de antraciclina
 Con base en los factores pronósticos del paciente, algunos regímenes también pueden
incluir ciclofosfamida (Cytoxan), L-asparaginasa, etopósido (VP-16) y/o altas dosis de
metotrexato o citarabina (ara-C) como parte de la fase de inducción.
 Para aquellos pacientes con ALL cuyas células leucémicas tienen un cromosoma Filadelfia,
con frecuencia también se incluye un medicamento dirigido tal como imatinib (Gleevec).
Consolidación

Si la leucemia entra en remisión, la siguiente fase con frecuencia consiste en otro curso
bastante corto de quimioterapia, usando muchos de los mismos medicamentos que se
utilizaron en la terapia de inducción. Esto usualmente dura varios meses. Usualmente los
medicamentos se administran en dosis altas, por lo que el tratamiento es bastante intenso.
Durante el tratamiento de mantenimiento, se puede continuar la profilaxis del CNS. También
se continúa con un medicamento dirigido, como el imatinib, para pacientes cuyas células
leucémicas tienen el cromosoma Filadelfia.
 Algunos pacientes que están en remisión, como aquellos que tienen ciertos subtipos de
ALL u otros factores pronósticos desfavorables, aún corren un alto riesgo de recurrencia
(regreso de la leucemia). Los médicos pueden sugerir en estos momentos un alotrasplante
de células madre (SCT), especialmente para aquellos que tienen un hermano o hermana
que podría ser un buen donante compatible
 Mantenimiento

Después de la consolidación, generalmente se pone al paciente en un programa de mantenimiento

con quimioterapia que consiste en metotrexato y 6-mercaptopurina (6-MP). En algunos casos esto
se puede combinar con otros medicamentos como vincristina y prednisona.

Para aquellos pacientes con ALL, cuyas células leucémicas tienen el cromosoma Filadelfia, con
frecuencia también se incluye algún medicamento dirigido como el imatinib.

Usualmente el mantenimiento dura aproximadamente dos años. Durante el tratamiento de

mantenimiento, se puede continuar la profilaxis del CNS.
TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE
HEMATOPOYÉTICAS ALÓGENAS

Para pacientes con donadores histocompatibles :

— Requieren terapia de inducción prolongada (> 4 semanas) debido a enfermedad
refractaria.
— Son adultos con cifras altas de leucocitos.
— Recurrencia hematológica mientras reciben la terapia o poco después.
— Nivel elevado de enfermedad residual.

Empleo de imatinib, inhibidor de la tirosina cinasa

Ian Von Chong

 SECUELAS DEL TRATAMIENTO

 La mortalidad por inducción fluctúa entre 2 y 11 % en las ALL de adultos.

 Una causa importante de mortalidad es la infección por hongos o bacterias.
 La tasa de mortalidad en pacientes ancianos que reciben terapia es de 30%.
 La intolerancia a la quimioterapia.
 EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

• La mayoría de las recurrencias son durante el tratamiento.

• Los factores que influyen, Más de 30 años de edad. Cifras altas de leucocitos.
• La médula ósea es el sitio más común de recurrencia
• Posible segunda remisión prolongada (>3 años) con quimioterapia en cerca de la
mitad de los pacientes con recurrencia tardía.
 EFECTOS SECUNDARIOS AGUDOS DEL TRATAMIENTO QUE OCURREN
DURANTE LA TERAPIA DE INDUCCIÓN

— Hiperglucemia con el empleo de glucocorticoides en más de 10% de los casos.

— Pancreatitis en una subpoblación de pacientes tratados con L-asparaginasa.

— Mucositis con la quimioterapiacon antraciclina o antimetabolito.

— Síndrome de lisis tumoral.

— Estado de hipercoagulabilidad.

— Complicaciones de la supresión de la médula ósea.

Riesgo de una segunda neoplasia.

— Casi siempre tumores cerebrales y leucemia mielógena aguda.

— El periodo promedio de latencia es de 9 a 20 años, según el tipo de la segunda

neoplasia.
 MARCADORES PRONÓSTICOS

En casos pediátricos de ALL:

Riesgo bajo:
— Fenotipo precursor de célula B
— Edad de 1 a 9 años.
— Cifra de leucocitos menor de 50 X 109/L en la presentación.
— Hiperdiploidía.
— Sin hipodiploidía u otras características citogenéticas de enfermedad de alto riesgo.
 EN CASOS PEDIÁTRICOS DE ALL

Riesgo estándar:
— ALL de células T y todos los casos de ALL de precursores de células B que no
cumplen con los criterios de la enfermedad de bajo o alto riesgo.

Riesgo alto:
— Cifras de leucocitos mayores de 50 X 109/L al momento de la presentación.
— Ciertas anomalías citogenéticas
 EN CASOS DE ALL EN ADULTOS
Riesgo estándar:

— Pacientes menores de 60 años.

— Hiperdiploidía o sin hipodiploidía.
— Sin anomalías citogenéticas adversas.

Riesgo alto:

— Más de 60 años de edad.

— Anomalías citogenéticas observadas en la enfermedad de riesgo alto pediátrica.
— Cifras de leucocitos superiores a 50 X 109/L en la presentación.
— Hipodiploidía.
— Respuesta inicial deficiente a la terapia o inducción deficiente.
Muchas
Gracias