750    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

Vago

Subunidades Molécula Insulina

Hígado
α de Insulina
+
Receptor
Páncreas
Subunidades +
β
Sustrato
Extracelular
hormonas
betacitotrópicas Grasa

Citoplasma
Dominios
Músculo
de tirosina
cinasa
P
Intestino

FIGURA 41-4 La insulina promueve la síntesis (a partir de los

P nutrientes circulantes) y el almacenamiento del glucógeno, los
triglicéridos y las proteínas en sus principales tejidos blanco: el
ATP
Tyr hígado, la grasa y el músculo. La liberación de insulina desde el
páncreas se estimula mediante el aumento de la glucosa en
IRS sangre, las incretinas, la estimulación del nervio vago, y otros
factores (véase texto).
Tyr – P

ADP las células betapancreáticas normales, las catecolaminas del feocro-

mocitoma, y la calcitonina de las células del carcinoma medular.
IRS
B. Efectos cardiacos
+ + El glucagón tiene un potente efecto inotrópico y cronotrópico en el
Vía de Vía de la corazón, mediado por el mecanismo de cAMP descrito anterior-
fosfatidilinositol-3 cinasa cinasa MAP mente. Por tanto, produce un efecto muy similar al de los agonistas
del adrenorreceptor β, sin requerir receptores β funcionales.

C. Efectos sobre el músculo liso

FIGURA 41-3 Diagrama esquemático del heterodímero del
receptor de insulina en el estado activado. IRS: sustrato receptor
de insulina; MAP: proteína activada por mitógeno; P: fosfato; Tyr
(tirosine): tirosina.
coneogénesis y la cetogénesis. El resultado farmacológico inmediato
de la infusión de glucagón es elevar la glucosa en sangre, a expensas
del glucógeno hepático almacenado. No hay ningún efecto sobre el
glucógeno del músculo esquelético, presumiblemente debido a la
falta de receptores de glucagón en el músculo esquelético. Los nive-
les farmacológicos de glucagón inducen la liberación de insulina de
Grandes dosis de glucagón producen una relajación profunda del
intestino. A diferencia de los efectos previamente descritos del pép-
tido, esta acción sobre el intestino puede deberse a mecanismos
distintos de la activación de la adenilil ciclasa.
Usos clínicos
A. Hipoglucemia grave
El principal uso clínico del glucagón es para el tratamiento de emer-
gencia de reacciones hipoglucémicas graves en pacientes con dia-
betes tipo 1, cuando la inconsciencia impide la alimentación oral y

CUADRO 41-2 Transportadores de glucosa

Transportador Tejidos Glucosa Km (mmol/L) Función
GLUT 1 Todos los tejidos, especialmente los glóbu- 1-2 Captación basal de glucosa; transporte a tra-
los rojos, el cerebro vés de la barrera hematoencefálica
GLUT 2 Células beta del páncreas; riñón, hígado; 15-20 Regulación de la liberación de insulina, otros
intestino aspectos de la homeostasis de la glucosa
GLUT 3 Cerebro, placenta <1 Captación en las neuronas, otros tejidos
GLUT 4 Músculo, adiposo ∼5 Captación de glucosa mediada por la insulina
GLUT 5 Intestino, riñón 1-2 Absorción de fructosa
768    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

2. Síndrome hiperglucémico hiperosmolar: El síndrome
hiperglucémico hiperosmolar (HHS, hyperosmolar hyperglycemic
syndrome) se diagnostica en personas con diabetes tipo 2, y se ca-
racteriza por hiperglucemia profunda y deshidratación. Se aso-
cia con una hidratación oral inadecuada, especialmente en pa-
cientes de edad avanzada; con otras enfermedades; con el uso de
medicamentos que elevan el nivel de azúcar en la sangre o cau-
san deshidratación, como la fenitoína, los esteroides, los diuréti-
cos y los bloqueadores de los canales de calcio, y con diálisis pe-
ritoneal y hemodiálisis. Las características diagnósticas son el
deterioro del estado mental e incluso las convulsiones, una glu-
cosa plasmática >600 mg/dL, y una osmolalidad sérica calculada
>320 mmol/L. Las personas con el HHS no son acidóticas, a me-
nos que la DKA también esté presente.
El tratamiento del HHS se centra en la rehidratación agresiva y
la restauración de la homeostasis de la glucosa y los electrólitos; la
tasa de corrección de estas variables debe ser estrechamente moni-
toreada. Es posible que se requiera de una dosis baja de insulina.
Complicaciones crónicas de la diabetes
Las manifestaciones clínicas tardías de la diabetes mellitus incluyen
una serie de cambios patológicos que involucran vasos sanguíneos
pequeños y grandes, nervios craneales y periféricos, la piel y el
cristalino del ojo. Estas lesiones provocan hipertensión, enfermedad
renal crónica en etapa terminal, ceguera, neuropatía autónoma y pe-
riférica, amputaciones de las extremidades inferiores, infarto de
miocardio y enfermedades cerebrovasculares. Estas manifestacio-
nes tardías se correlacionan con la duración del estado diabético
posterior al inicio de la pubertad y el control glucémico. En la dia-
betes tipo 1, la enfermedad renal crónica en etapa terminal se de-
sarrolla en hasta 40% de los pacientes, en comparación con menos
de 20% de los pacientes con diabetes tipo 2. La retinopatía prolife-
rativa se desarrolla en etapas tardías de ambos tipos de diabetes,
pero tiene una prevalencia ligeramente mayor en los pacientes tipo
1 (25% después de 15 años de duración). En pacientes con diabetes
tipo 1, las complicaciones de la enfermedad renal crónica en etapa
terminal son una causa importante de muerte, mientras que los
pacientes con diabetes tipo 2 tienen más probabilidades de tener
enfermedades macrovasculares que conducen al infarto de miocar-
dio y a la enfermedad cerebrovascular como las principales causas
de muerte. El tabaquismo aumenta significativamente el riesgo de
complicaciones microvasculares y macrovasculares en los pacien-
tes diabéticos.

RESUMEN Fármacos utilizados para la diabetes

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidades,
Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones
INSULINAS
• De acción rápida: lispro, Activan el receptor Reducen la glucosa Diabetes tipos Parenteral (SC o IV) • la duración varía
aspartato, glulisina, inhalado de la insulina circulante 1y2 (véase texto) • Toxicidad: hipoglucemia,
regular aumento de peso, lipodistrofia (rara)
• De acción corta: regular
• Acción intermedia: NPH
• De acción prolongada: detemir,
glargina, degludec

SULFONILUREAS
• Glipizida Secretagogos de Reducen la glucosa Diabetes Activas por vía oral • duración 10-24 h
• Gliburida insulina: cierran los circulante en pacientes tipo 2 • Toxicidad: hipoglucemia, aumento de
• Glimepirida canales de K+ en las con células beta peso
• Gliclazida1 células beta • funcionales
aumentan la
liberación de insulina
• Tolazamida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida: sulfonilureas antiguas, menor potencia, mayor toxicidad; raramente usado
ANÁLOGOS DE LA MEGLITINIDA; DERIVADO DE LA D-FENILANALINA
• Repaglinida, nateglinida Secretagogo de En pacientes con células Diabetes Oral • inicio muy rápido de acción
• Mitiglinida1 insulina: similar a las beta funcionales, reduce tipo 2 • duración 5-8 h, nateglinida • 4 h
sulfonilureas con la glucosa circulante • Toxicidad: hipoglucemia
cierta superposición
en sitios de unión
BIGUANIDAS
• Metformina Activa la AMP cinasa Disminuye la glucosa Diabetes Oral • máxima concentración plasmática
• reduce la circulante tipo 2 en 2-3 h • Toxicidad: síntomas
gluconeogénesis gastrointestinales, acidosis láctica (poco
renal y hepática frecuente) • no se puede utilizar, si la
función renal/hepática está deteriorada
• insuficiencia cardiaca congestiva (CHF,
congestive heart failure), estados
hipóxico/acidóticos, alcoholismo

Subclase, fármaco
INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASA
• Acarbosa, miglitol
• Voglibosa1
TIAZOLIDINEDIONAS
• Pioglitazona, rosiglitazona
AGONISTAS DEL POLIPÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGÓN 1 (GLP-1)
• Exenatida, liraglutida,
albiglutida, dulaglutida
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4 (DPP-4)
• Sitagliptina, saxagliptina,
linagliptina, alogliptina,
vildagliptina1
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 SODIO-GLUCOSA (SGLT2)
• Canagliflozina, dapaglifozina,
empagliflozina
ANÁLOGO DEL POLIPÉPTICO AMILOIDE DE LOS ISLOTES
• Pramlintida
SECUESTRADOR DEL ÁCIDO BILIAR
• Clorhidrato de colesevelam
CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    769
Mecanismo de
acción Efectos
Inhibe las Reducen la conversión de
glucosidasas α almidón y disacáridos a
intestinales monosacáridos • reducen la
hiperglucemia posprandial
Regulan la expresión Reducen la resistencia a la
génica uniéndose a insulina
PPAR-γ y PPAR-α
Los análogos del Reducen las excursiones
GLP-1: se unen a los de la glucosa después de
receptores GLP-1 las comidas: aumentan la
liberación de insulina
mediada por la glucosa,
niveles más bajos de
glucagón, vaciamiento
gástrico lento, disminuyen
el apetito
Bloquean la Reducen las excursiones
degradación del GLP- de glucosa después de
1, aumenta los niveles las comidas: incrementan
circulantes de GLP-1 la liberación de insulina
mediada por la glucosa,
disminuyen los niveles de
glucagón, retrasan el
vaciamiento gástrico,
disminuye el apetito
Bloquean la resorción Aumentan la glucosuria,
renal de glucosa reducen los niveles de
glucosa en plasma
Analógico de la Reduce las excursiones de
amilina: se une a los glucosa después de las
receptores de la comidas: reduce los
amilina niveles de glucagón,
retrasan el vaciado
gástrico, disminuye el
apetito
Ligado al ácido biliar: Reduce los niveles de
reduce la glucosa a glucosa
través de mecanismos
desconocidos
Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
clínicas interacciones
Diabetes Oral • inicio rápido • Toxicidad: síntomas
tipo 2 gastrointestinales • no se puede utilizar
si la función renal/hepática está
deteriorada, trastornos intestinales
Diabetes Oral • de acción prolongada (>24 h)
tipo 2 • Toxicidad: retención de líquidos,
edema, anemia, aumento de peso,
edema macular, fracturas óseas en
mujeres • no se puede utilizar si CHF,
enfermedad hepática
Diabetes tipo Parenteral (SC) • Toxicidad: náuseas,
2, sólo dolor de cabeza, vómitos, anorexia,
liraglutida: pérdida leve de peso, pancreatitis,
obesidad tumores de células C en roedores
Diabetes Oral • semivida ∼12 h • 24 h de
tipo 2 duración de la acción • Toxicidad: rinitis,
infecciones de las vías respiratorias
superiores, dolores de cabeza,
pancreatitis, reacciones alérgicas poco
frecuentes
Diabetes Oral • semivida ∼10-14 h • Toxicidad:
tipo 2 infecciones genitales y del tracto
urinario, poliuria, prurito, sed, diuresis
osmótica, constipación
Diabetes tipos Parenteral (SC) • inicio rápido • semi-
1y2 vida ∼48 min • Toxicidad: náuseas,
anorexia, hipoglucemia, dolor de
cabeza
Diabetes Oral • duración de acción de 24 h
tipo 2 • Toxicidad: constipación, indigestión,
flatulencia
(continúa)
770    SECCIÓN VII Fármacos endocrinos

RESUMEN Fármacos utilizados para la diabetes (continuación)

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
Subclase, fármaco acción Efectos clínicas interacciones

AGONISTA DE LA DOPAMINA

• Bromocriptina Agonista del receptor Reduce los niveles de Diabetes Oral • acción de 24 h • Toxicidad:
D2: reduce la glucosa glucosa tipo 2 náuseas, vómitos, mareos, dolor de
a través de un cabeza
mecanismo
desconocido
1
No disponible en Estados Unidos.

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S*
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
SULFONILUREAS Alogliptina más pioglitazona Oseni
Acetohexamida‡ Genérico, Dymelor Rosiglitazona más glimepirida Avandaryl
Clorpropamida Genérico, Diabinese INHIBIDORES DE LA ALFAGLUCOSIDASA
Gliburida Genérico, Diaβeta, Micronase, Glynase Acarbosa Genérico, Precose
PresTab
Miglitol Glyset
Gliclazida‡ Genérico, Diamicron
Voglibosa‡
Glimepirida Genérico, Amaryl
AGONISTAS DEL RECEPTOR DEL POLIPÉPTIDO SIMILAR
Glipizida Genérico, Glucotrol, Glucotrol XL AL GLUCAGÓN 1
Tolazamida Genérico, Tolinase Exenatida Byetta
Tolbutamida Genérico, Orinase Liraglutida Victoza
MEGLITINIDAS Albiglutida Tanzeum, Eperzan
Repaglinida Genérico, Prandin Dulaglutida Trulicity
Mitiglinida‡
INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA-4
DERIVADO DE D-FENILALANINA
Linagliptina Tradjenta
Nateglinida Genérico, Starlix
Saxagliptina Onglyza
BIGUANIDA
Sitagliptina Januvia
Metformina Genérico, Glucophage, Glucophage XR
Alogliptina Nesina
COMBINACIONES DE METFORMINA†
Vildagliptina‡
Glipizida más metformina Genérico, Metaglip
INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR 2 SODIO GLUCOSA
Gliburida más metformina Genérico, Glucovance
Canagliflozina Invokana
Pioglitazona más metformina ACTOplus-Met
Dapaglifozina Farxiga
Repaglinida más metformina Prandi-Met
Empagliflozina Jardiance
Rosiglitazona más metformina Avandamet
COMBINACIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR
Saxagliptina más metformina Kombiglyze
SODIO GLUCOSA
Sitagliptina más metformina Janumet
Empagliflozina más linagliptina Glyxambi
Linagliptina más metformina Jentadueto
FÁRMACO MISCELÁNEO ANÁLOGO DEL POLIPÉPTIDO AMILOIDE
Alogliptina más metformina Kazano DE LOS ISLOTES
Dapaglifozina más metformina Xigduo Pramlintida Symlin
Canagliflozina más metformina Invokamet SECUESTRADOR DEL ÁCIDO BILIAR
Empagliflozina más metformina Synjardy Clorhidrato de colesevelam Welchol
DERIVADOS DE LA TIAZOLIDINEDIONA AGONISTA DEL RECEPTOR DE LA DOPAMINA
Pioglitazona Genérico, Actos Bromocriptina Genérico, Parlodel,
Rosiglitazona Avandia Cycloset
COMBINACIÓN DE TIAZOLIDINEDIONA GLUCAGÓN
Pioglitazona más glimepirida Duetact Glucagón Genérico

*
Véase la cuadro 41-5 para las preparaciones de insulina.
†
Otras combinaciones están disponibles.
‡
No disponible en Estados Unidos.
 CAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y medicamentos antidiabéticos    771
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RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
Este paciente tenía resistencia significativa a la insulina, tomando
aproximadamente 125 unidades de insulina al día (aproximada-
mente una unidad por kilogramo). Había tenido instrucciones li-
mitadas sobre cómo manejar su diabetes. Tenía neuropatía peri-
férica, proteinuria, niveles bajos de colesterol HDL e hipertensión.
El paciente se sometió a una intervención multifactorial dirigida
a su peso, niveles de glucosa y presión arterial. Le aconsejaron
que dejara de fumar. Asistió a clases estructuradas de diabetes y
recibió instrucción individualizada de un educador en diabetes y
un dietista.
La terapia con metformina se reinició y sus dosis de insulina
se redujeron. El paciente recibió entonces al agonista del recep-
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tor GLP1, la exenatida. El paciente perdió aproximadamente 8
kg de peso en los siguientes 3 años y pudo suspender su insuli-
na. Tuvo un excelente control con una HbA1c de 6.5% en una
combinación de metformina, exenatida y glimepirida. Su terapia
antihipertensiva se optimizó y su excreción de albúmina en la
orina disminuyó a 1 569 mg/g de creatinina. Este caso ilustra
la importancia de la pérdida de peso para controlar los niveles de
glucosa en los pacientes obesos con diabetes tipo 2. También
muestra, que simplemente no siempre es efectivo el aumento de
la dosis de insulina. La combinación de la metformina con otros
agentes orales e inyectables no insulínicos puede ser una mejor
opción.