Hipoglucemiantes orales
e insulina
Hoy día la diabetes mellitus es considerada como
una pandemia con tendencia ascendente. Se define
como un síndrome metabólico caracterizado por
hiperglucemia resultante de defectos en la se-
creción de insulina, resistencia periférica a la
acción de la hormona o de ambas alteraciones.
Una vez iniciada se altera el metabolismo de los car-
bohidratos, grasas y proteínas, y aumenta el riesgo
de complicaciones por enfermedad vascular.
El empleo de los hipoglucemiantes orales y de la
insulina en el tratamiento de la diabetes, debe estar
basado en un conocimiento profundo de la fisiología
y de la anatomía del páncreas, ya que tiene una fun-
ción fundamental en la producción de la insulina.
El páncreas es un órgano plano y alargado que
cruza el lado izquierdo del abdomen por detrás del
estómago. Está unido al duodeno por sus conduc-
tos excretores; su forma es muy irregular, pero se le
ha comparado con un gancho o un martillo. Posee
una extremidad derecha voluminosa, llamada cabe-
za, seguida por una parte más estrecha y alargada,
el cuerpo, mismo que está unido a la cabeza por un
segmento angosto llamada cuello; al final termina a la
izquierda por una extremidad delgada, la cola.
El páncreas mide alrededor de 15 cm de longitud.
Alcanza su mayor altura a nivel de la cabeza que es
de 6 a 7 cm, su espesor máximo es de 2 a 3 cm; pesa de
70 a 80 g (figura 16-1).
El páncreas tiene dos funciones, una exocrina
y otra endocrina, las cuales se llevan a cabo por la
unidad anatómica y funcional del páncreas llamado
ácino pancreático. En 1869, Paul Langerhans, un
estudiante alemán de medicina, observó que el pán-
creas tiene dos grupos de células: las acinares, que
secretan enzimas digestivas, y las que están agrupa-
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capítulo
16
Conducto pancreático
Células acinares
Células de los Ácino
islotes de pancreático
Langerhans
Figura 16-1. Estructura del páncreas.
das en islas o islotes que se distribuyen por toda la
glándula, pero no comprendió su función. En 1921,
Frederick G. Banting, un joven cirujano canadiense,
supuso que los islotes secretaban insulina. En honor
a su descubridor los islotes fueron llamados islotes de
Langerhans. En el páncreas existen casi un millón
de islotes de Langerhans.
El islote de Langerhans está compuesto de cuatro
tipos de células, cada una secreta una hormona dife-
rente. Las células α que representan 25% del islote
y secretan glucagon. Las células β representan 60%
del islote y secretan insulina, el porcentaje restante del
islote está formado por las células δ que producen
somatostatina y las células F que secretan polipépti-
do pancreático.
La insulina es la hormona que regulariza el meta-
bolismo de la glucosa, su síntesis ocurre en la célula
β en el retículo endoplásmico a partir de una prehor-
mona llamada preproinsulina, que es transforma-
da por enzimas microsomales en proinsulina. Esta
proinsulina es transportada hacia el aparato de Golgi
135
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 136 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
donde es almacenada. Bajo una reacción de hidrólisis
la proinsulina se divide en dos fracciones péptido C
y la insulina.
Los gránulos dentro de la célula β almacenan la
insulina en forma de cristales, compuestos de dos
átomos de zinc y seis moléculas de insulina.
El estimulante de mayor importancia para la se-
creción de insulina es la glucosa, aunque también
participan los aminoácidos, las cetonas, diversos nu-
trientes, los péptidos gastrointestinales y los neuro-
transmisores. Los niveles de glucosa mayores de
70 mg/dl estimulan la síntesis de insulina.
La glucosa estimula la secreción de insulina a tra-
vés de una serie de pasos reguladores que inician con
el transporte al interior de la célula β por el trans-
portador de glucosa GLUT2. La fosforilación de la
glucosa por la glucocinasa es la etapa limitadora que
controla la secreción de insulina regulada por la glu-
cosa. El posterior metabolismo de la glucosa-6-fosfa-
to a través de la glucólisis genera ATP, que inhibe la
actividad del canal de potasio sensible al ATP. La in-
hibición del canal de potasio induce la repolarización
de la membrana de la célula β, abriendo los canales de
calcio y la estimulación de la secreción de insulina
(figura 16-2).
Canal de K+
K+
Transportador Canal de Ca++
de glucosa ATP
Ca++
Glucosa Metabolismo
Gránulos de
insulina
Insulina
Figura 16-2. Estructura de la célula beta del islote de Lan-
gerhans.
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Una vez secretada a la vena porta, la insulina es
eliminada y degradada en 50% en hígado, riñón y pla-
centa mediante la acción de insulinasas. Su vida media
es de 3 a 5 minutos. La insulina no extraída penetra en
la circulación venosa sistémica y se une a su receptor
en los lugares de acción que son el hígado (incrementa
la captación de glucosa y se almacena como glucóge-
no), el músculo (aumenta la captación de glucosa, la
síntesis de glucógeno y proteína) y el tejido adiposo
(aumenta la captura de glucosa y el almacenamiento
de triglicéridos y disminuye la lipólisis).
La cantidad de insulina que se produce a nivel ba-
sal es de 20 unidades, bajo el efecto de la administra-
ción de carbohidratos se producen otras 30 unidades,
en promedio se producen 50 unidades al día.
Secreción normal de insulina
por el páncreas
La secreción fisiológica de la insulina se produce en
dos fases:
1) La secreción de insulina basal (no estimula-
da), con un periodo de 9 a 14 minutos. El nivel
basal de insulina se secreta entre comidas, duran-
te la noche o en ayuno. Este bajo nivel de insulina
limita, pero no elimina la producción hepática de
glucosa, que es necesaria para el metabolismo ce-
rebral. La pérdida de secreción basal es una de las
primeras señales de trastorno de células beta en
pacientes con diabetes mellitus.
2) La secreción posprandial es estimulada por la
ingestión de alimentos. Se divide, a su vez, en
dos fases, la primera de ellas es la temprana de
liberación, misma que se produce dentro de los
siguientes 10 minutos después de la digestión. En
esta etapa la insulina secretada es la preformada,
es decir, la almacenada dentro de los gránulos, y
se presenta en la circulación como un pico con
una duración de 15 a 30 minutos.
La fase tardía o segunda fase de secreción se debe
a la estimulación de la síntesis de insulina en respues-
ta a la glucosa. Esta secreción tiene como función pri-
mordial la utilización y almacenamiento de los nu-
trientes producidos por los alimentos: glucógeno en
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el hígado y músculos, triglicéridos en el tejido graso,
síntesis de proteínas y producción de energía.
Receptor de insulina
La acción de la insulina se inicia cuando ésta se une
a un receptor específico que se encuentra en la super-
ficie de la membrana celular del hígado, músculo o el
tejido adiposo.
Estos receptores son glucoproteínas de mem-
brana, formados por dos subunidades, la alfa más
grande que se encuentra fuera de la célula y que se
encarga de unirse a la hormona, la beta más pequeña
contiene una tirosincinasa que se activa después de
la unión de insulina provocando su autofosforilación.
A nivel de la membrana encontramos un tipo de glu-
cotransportador llamado GLUT4. Cuando la insulina
se une con su receptor induce un fenómeno llamado
fosforilación, en la cual el GLUT4 permite la entrada
de glucosa dentro de la célula y, más tarde, se activa
el PPAR-gamma, un miembro de la familia de los re-
ceptores nucleares que se encuentra en el núcleo de
la célula que es responsable del metabolismo, alma-
cenamiento y utilización de la glucosa.
Tipos de diabetes mellitus
La diabetes mellitus tiene dos formas clínicas princi-
pales: La diabetes mellitus tipo 1 representa 10%
del total de los casos, puede iniciar a cualquier edad,
pero casi siempre antes de los 30 años de edad, la ma-
yor parte de los casos comienza alrededor de los 11 o
12 años, y más de 90% se diagnostica antes de los 20
años. Se debe a un déficit absoluto de insulina,
dado por la destrucción de las células beta del
páncreas por procesos autoinmunes o idiopáti-
cos.
La diabetes mellitus tipo 2 representa la forma
más frecuente, 90% de los casos, y aparece en el adul-
to de 40 años de edad o más, y en más de la mitad
de los casos se relaciona con la obesidad. Se caracte-
riza por tres alteraciones fisiológicas: trastorno de
la secreción de insulina, resistencia periférica a la
acción de la insulina y producción hepática ex-
cesiva de glucosa.
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CAPÍTULO 16 HIPOGLUCEMIANTES ORALES E INSULINA 137
Cuadro clínico
El cuadro clínico clásico de la diabetes mellitus es de-
rivado de la hiperglucemia, incluye poliuria, polidip-
sia, polifagia, pérdida de peso y pérdida de la visión.
Cuando los niveles de glucosa en sangre se excedan
de 180 mg/dl los conductos renales pierden la capaci-
dad de resorber la glucosa, y la glucosa es excretada
por la orina. La glucosa es un diurético osmótico que
produce excreción de agua y sales en grandes canti-
dades, y se produce la deshidratación celular. La ex-
cesiva diuresis acompañada de la pérdida de calorías
ocasiona polidipsia, polifagia y fatiga.
Diagnóstico de la diabetes mellitus
El diagnóstico de la diabetes mellitus se basa en la
medición única o continua de la concentración de glu-
cosa plasmática (hasta dos veces). La Organización
Mundial de la Salud (OMS) estableció los siguientes
criterios para establecer con precisión el diagnóstico:
1. Síntomas clásicos de diabetes más una glucosa
plasmática igual o mayor a 200 mg/dl al azar.
2. Glucosa plasmática en ayunas igual o mayor a
126 mg/dl en dos ocasiones.
3. Una cifra de glucosa en ayunas menor del valor
diagnóstico, y una glucemia igual o mayor a 200
mg/dl a las dos horas después de administrar una
carga de 75 g de glucosa.
Tratamiento de la diabetes
El tratamiento de la diabetes tiene como objeti-
vo principal conseguir control clínico en pacientes
asintomáticos y con peso normal, así como control
de laboratorio adecuado; además, disminuir o evi-
tar complicaciones tardías que llevan al enfermo al
desarrollo de incapacidad funcional. El tratamiento
consta de tres puntos esenciales: dieta, ejercicio y
medicamentos. De estos últimos existen dos tipos:
hipoglucemiantes orales e insulina.
› Dieta
La dieta está indicada en aquellos que inician con dia-
betes mellitus asintomática y que permanecen con
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 138 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
glucosa menor a 200 mg/dl por más de un mes.
Los pacientes que responden a la dieta por sí sola son
los enfermos con diabetes mellitus tipo 2 obesos,
pues son los que tienen resistencia a la acción de la
insulina. Al bajar de peso, baja la glucosa y bajan los
triglicéridos.
› Ejercicio
El ejercicio está recomendado en pacientes que tie-
nen una glucosa menor de 200 mg/dl. El ejercicio
más recomendado es la natación y está indicado 1
a 3 horas después de la comida. El objetivo del
ejercicio son los siguientes:
1. Aumentar la capacidad de oxigenación.
2. Disminuir la glucosa durante y después del ejerci-
cio.
3. Mejorar la acción de la insulina.
4. Mejorar los niveles de los lípidos.
5. Mejorar el control de la presión arterial.
6. Contribuir a la pérdida de peso.
7. Mejorar la función cardiovascular.
8. Mejorar la calidad de vida.
› Hipoglucemiantes orales
Los hipoglucemiantes orales o agentes antidiabéticos
se clasifican en:
I. Fármacos secretagogos: sulfonilureas y megli-
tinidas.
II. Fármacos sensibilizadores: biguanidas y tiazo-
lidinedionas o glitazonas.
III. Inhibidores de la absorción de monosacári-
dos: inhibidores de alfa-glucosidasas.
› Sulfonilureas
Las sulfonilureas normalizan la glucosa al estimular
la secreción de insulina por la célula β del is-
lote de Langerhans; mediante la inhibición de
los canales de potasio, dependientes de ATP,
causando despolarización de la membrana. Esto
produce la entrada de calcio, lo cual origina la movi-
lización de los gránulos de insulina a la superficie y
facilita la exocitosis. Además, aumentan la fijación de
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la insulina a sus receptores periféricos y el número
de éstos, dando como resultado un incremento en la
captación de glucosa por los tejidos. Las sulfonilureas
constituyen la alternativa terapéutica más adecuada
en el tratamiento de los diabéticos delgados y se
clasifican en tres generaciones.
Sulfonilureas de primera generación:
• Tolbutamida.
• Clorpropamida.
• Tolazamida.
• Acetohexamida.
Sulfonilureas de segunda generación:
• Glibenclamida.
• Gliburida.
• Glipizida.
Sulfonilureas de tercera generación:
• Glimepirida.
• Gliquidona.
• Glisentida.
• Glicazida.
› Tolbutamida
Es la principal representante de las sulfonilureas de
primera generación.
Farmacodinamia
Actúa estimulando la secreción de insulina en la
célula β del islote de Langerhans y potenciando la
acción de la hormona en sus células blanco.
Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbida en el trac-
to gastrointestinal. Su tiempo de acción es de 6 a 10
horas.
Se une a las proteínas plasmáticas, por lo general
con la albúmina. Es metabolizada en el hígado y eli-
minada por la orina.
Indicación, dosis y presentación
La tolbutamida está indicada en pacientes con dia-
betes mellitus tipo 2 delgados que no pueden con-
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trolarse de manera exclusiva con dieta, en una etapa
inicial de la diabetes y sobre todo en ancianos. La
dosis recomendada es de 1 500 a 3 000 mg por día,
fraccionada en tres tomas, 15 minutos antes de cada
alimento. La tolbutamida se presenta en tabletas de
250 y 500 mg, algunas presentaciones tienen 1 g.
Reacciones adversas
Todos los derivados de sulfonilureas suelen producir
efectos colaterales, poco frecuentes, como irritación
de tubo digestivo y manifestarse por: dolor en epigas-
trio, náuseas, vómito; reacciones alérgicas: urticaria,
eritema, edema angioneurótico y, muy pocas veces,
necrólisis epidérmica tóxica; alteraciones hematoló-
gicas: agranulocitosis; hipoglucemia.
Contraindicaciones
No se use la tolbutamida en aquellos con diabetes
mellitus tipo 1 con cualquier cuadro de descontrol
agudo: cetoacidosis diabética, coma diabético y coma
hiperosmolar. Además está contraindicada durante el
embarazo y la lactancia.
› Clorpropamida
Farmacodinamia
Estimula la secreción de insulina en la célula β del
islote de Langerhans.
Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo
digestivo. Su vida media es de 36 horas, su tiempo
de acción es de 24 a 72 horas. Es metabolizada en el
hígado y eliminada a través de la orina.
Indicación, dosis y presentación
Es un tratamiento adjunto a la dieta en pacientes
con diabetes tipo 2. Se administra en dosis de 250
a 500 mg diarios, fraccionada en dos tomas. La cloro-
propamida se presenta en tabletas de 125 y 250 mg.
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CAPÍTULO 16 HIPOGLUCEMIANTES ORALES E INSULINA 139
Reacciones adversas
Las mismas que la tolbutamida.
Contraindicaciones
Las mismas establecidas para la tolbutamida, y de
modo particular en pacientes sensibles que desarro-
llan cuadros de hipoglucemia frecuentes.
› Glibenclamida
La glibenclamida pertenece al grupo de las sulfonilu-
reas de segunda generación.
Farmacodinamia
Estimula la secreción de insulina por la célula β del
islote de Langerhans.
Farmacocinética
Es prescrita para administrarse por vía oral. Se absor-
be con rapidez en el tubo digestivo. Se une en 97% a
las proteínas plasmáticas. Es metabolizada en el híga-
do y eliminada por la orina y bilis.
Indicación, dosis y presentación
Se indica sobre todo en diabéticos que no se con-
trolan sólo con dieta o con fallas a los hipoglu-
cemiantes orales de primera generación. La dosis
que se maneja es de 15 a 30 mg diarios, fraccionada
en tres tomas. Este medicamento se presenta en ta-
bletas de 2.5 mg en combinación con biguanidas o
tabletas de 5 mg sola.
Reacciones adversas
Las mismas que en los medicamentos anteriores.
Contraindicaciones
Está contraindicada en diabetes tipo 1, coma diabé-
tico, cetoacidosis, insuficiencia renal o hepática, em-
barazo y lactancia.
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 140 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
› Glipizida
Farmacodinamia
Estimula la liberación de insulina por las células
β del páncreas. Potencia el efecto de la insulina por
incremento del número de receptores de la insulina.
Farmacocinética
Se administra por vía oral, es absorbida con rapidez
en el tubo digestivo, tiene una vida media de 2 a 4
horas. Su tiempo de acción es de 16 a 24 horas. Se
une a las proteínas plasmáticas en 98%. Es metaboli-
zada en el hígado y eliminada en orina.
Indicación, dosis y presentación
Se utiliza en diabéticos que no responden a las
sulfonilureas de primera generación. Debe admi-
nistrarse 15 minutos antes de los alimentos o dosis
única antes del desayuno. La dosis recomendada es
de 10 a 40 mg diarios. Se presenta en tabletas de 5
y 10 mg.
Contraindicaciones
La administración de la glipizida está contraindicada
en pacientes con hipersensibilidad al compuesto, ce-
toacidosis diabética, disfunción tiroidea, embarazo y
lactancia.
› Glimepirida
Es la sulfonilurea más potente, así como el prototi-
po de las sulfonilureas de tercera generación.
Farmacodinamia
La glimepirida disminuye la concentración de gluco-
sa en sangre al estimular la liberación de insulina
por las células beta pancreáticas. Este efecto se
debe por lo normal a que aumenta la respuesta de las
células β pancreáticas ante el estímulo de la glucosa
fisiológica.
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Farmacocinética
Es de administración oral y se absorbe en el tubo
digestivo. Las concentraciones plasmáticas se alcan-
zan después de 2.5 horas. Se une con las proteínas
plasmáticas en 99%. Atraviesa la barrera placentaria.
Es metabolizada en el hígado y eliminada en orina y
heces.
Indicación, dosis y presentación
La glimepirida se utiliza en el tratamiento de diabetes
mellitus tipo 2, cuando la concentración de glucosa
en sangre no puede controlarse en forma adecuada
sólo con dieta, ejercicio físico y disminución de peso.
La dosis usual es de 1 mg al día. Si es necesario, la
dosis diaria puede ser aumentada en intervalos de 1 a
2 semanas hasta 8 mg.
La dosis usual en pacientes con diabetes bien con-
trolada es de 1 a 4 mg diarios. El fármaco se presenta
en tabletas de 1, 2, 3 y 4 mg.
Reacciones adversas
Las reacciones informadas con mayor frecuencia in-
cluyen hipoglucemia, deficiencia visual al inicio del
tratamiento, síntomas gastrointestinales como náu-
seas, vómito, sensación de plenitud en el epigastrio y
dolor abdominal. También pueden presentarse otros
efectos adversos menos frecuentes, como reacciones
alérgicas o seudoalérgicas; por ejemplo, rash o pica-
zón.
Contraindicaciones
Está contraindicado el uso del medicamento en pa-
cientes hipersensibles al compuesto o a otras sulfoni-
lureas, durante el embarazo y lactancia.
Meglitinidas
Pertenecen a un nuevo grupo de agentes orales secre-
tagogos de insulina. Son análogos de la meglitinida
que estimulan la secreción de insulina a través
de la inhibición de los canales de potasio sen-
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sibles a ATP de la membrana citoplasmática de
las células beta. Hoy día existen en el mercado dos
tipos de meglitinidas: la repaglinida y la nateglinida.
La repaglinida es un derivado del ácido benzoico.
Ha sido la primera que se ha utilizado en la clínica.
En tanto que la nateglinida es un derivado de la D-
fenilalanina.
Las meglitinidas estimulan la secreción de in-
sulina sólo en presencia de glucosa exógena, por
lo cual se consideran ideales para satisfacer los reque-
rimientos fisiológicos de insulina en el momento de
cada comida.
El comienzo de acción es rápido y su duración es
breve controlando los picos posprandiales observa-
dos en los diabéticos tipo 2 después de la ingestión de
alimentos. Su uso es exclusivamente preprandial.
Farmacodinamia
Las meglitinidas se unen a los receptores de sulfoni-
lurea de la membrana celular que conduce al cierre de
los canales de potasio sensibles a ATP. Esto produce
una despolarización de la célula y una activación de
los canales de calcio promoviendo la entrada de cal-
cio en las células y secreción de insulina.
Farmacocinética
Se administran por vía oral, su absorción es rápida en
el tubo digestivo, 15 minutos más tarde. Su duración
de acción es de 3 a 4 horas. Son metabolizadas en el
hígado y eliminadas en 80% por la orina, y el resto
por vía fecal.
Indicación, dosis y presentación
Las meglitinidas se utilizan en pacientes con hiper-
glucemia posprandial. La dosis recomendada de
repaglinida es de 0.5 a 4 mg con cada alimento, y la
dosis máxima al día es de 16 mg.
La nateglinida se usa a dosis de 120 mg con cada
alimento, y la dosis máxima al día es de 720 mg. La
repaglinida se presenta en tabletas de 0.5, 1 y 2 mg,
en tanto que la nateglinida está disponible en tabletas
de 120 mg.
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CAPÍTULO 16 HIPOGLUCEMIANTES ORALES E INSULINA 141
Reacciones adversas
Las más frecuentes observadas son hipoglucemia,
aumento de peso, reacciones alérgicas (prurito, erup-
ción cutánea y urticaria), alteraciones gastrointestina-
les y trastornos hematológicos muy raros.
Contraindicaciones
Está contraindicada durante el embarazo y la lactan-
cia, alergia o hipersensibilidad a repaglinida o nategli-
nida y en caso de insuficiencia hepática o renal.
Biguanidas
Las biguanidas son fármacos que no causan libe-
ración de insulina, no producen hipoglucemia.
Aumentan la acción de la insulina en los tejidos
periféricos. Son derivados de la guanidina, las que
fueron introducidas para el tratamiento de la diabetes
tipo 2 en el decenio de 1950-1959.
Constituyen la alternativa terapéutica más ade-
cuada en individuos obesos con diabetes. En este
grupo se conocen tres medicamentos: metformina,
fenformina y buformina. La buformina fue suprimida
del mercado y la fenformina ha caído en desuso.
› Metformina
La metformina es el prototipo de las biguanidas.
Farmacodinamia
No estimula la secreción de insulina. Baja la
producción hepática de glucosa. Disminuye la
absorción gastrointestinal de glucosa. Aumenta
la captación de glucosa, mediada por insulina
en el músculo. Tiene un probable activación de los
receptores de insulina e incremento en los transpor-
tadores de glucosa GLUT 4.
Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbida en el tubo
digestivo. Su vida media es de 2 a 3 horas. No se une
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 142 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
a proteínas plasmáticas. No se metaboliza y es elimi-
nada sin ningún cambio a través de los riñones.
Indicación, dosis y presentación
Es prescrita en forma conjunta a la dieta, en obesos
con diabetes mellitus tipo 2. Es útil en el trata-
miento de ovario poliquístico, disminuye los an-
drógenos séricos y restablece la ovulación y los ciclos
menstruales normales.
La dosis es de 1 000 a 2 000 mg diarios fraccio-
nado en tres tomas. El medicamento se presenta en
tabletas de 500 y 850 mg.
Reacciones adversas
Al igual que los derivados de sulfonilureas, la met-
formina produce irritación del tubo digestivo, dolor
en epigastrio, náuseas, vómito y diarrea; la acidosis
láctica es una posibilidad muy rara con el uso de met-
formina.
Contraindicaciones
Está contraindicado en caso de hipersensibilidad, in-
suficiencia renal o hepática grave, existe controversia
por su uso durante el embarazo y la lactancia.
Tiazolidinedionas o glitazonas
Las glitazonas son una nueva familia de fármacos
insulina-sensibilizadores introducidos en el trata-
miento de la diabetes mellitus tipo 2. Son los que
disminuyen la resistencia periférica a la insu-
lina. Los medicamentos que se encuentran dispo-
nibles para su uso clínico son la pioglitazona y la
rosiglitazona.
Farmacodinamia
Las glitazonas normalizan la glucosa plasmática por
estos mecanismos:
• Sensibilizan los tejidos periféricos a la acción de
la insulina.
• Disminuyen la producción hepática de glucosa.
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• Ocasionan mayor expresión del transportador
de glucosa (GLUT1 y GLUT2) y aumentan la
captación de la misma.
• Reducen los niveles de ácido grasos libres.
• Estimulan los receptores llamados receptores ac-
tivadores de la proliferación de peroxisomas de
la superficie nuclear (PPAR).
• Hoy día se han identificado tres subtipos de
PPAR, alfa, beta y gamma, las glitazonas se unen
a los receptores gamma.
• Por último, disminuyen principalmente las glu-
cemias de ayunas y la HbA1c y en menor me-
dida las glucemias posprandiales, no producen
hipoglucemias.
Farmacocinética
Las glitazonas se administran por vía oral y tienen una
rápida absorción. Además, tienen una alta unión a
proteínas plasmáticas y un bajo volumen de distribu-
ción. Su vida media es de 4 a 6 horas. Se metabolizan
a nivel hepático por N-demetilación e hidroxilación
aromática seguido por un proceso de conjugación. La
principal ruta de eliminación es a través de sus me-
tabolitos, los cuales se eliminan en 65% por orina, y
25% es excretado por la bilis.
La pioglitazona en particular aumenta el meta-
bolismo de los fármacos por inducción del cito-
cromo P-450, y disminuye las concentraciones
séricas de los anticonceptivos orales y la ciclos-
porina.
Indicación, dosis y presentación
El principal empleo de las glitazonas corresponde a
los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 obesos
insulinorresistentes, a quienes les será imposible
normalizarse con medidas no farmacológicas e inclu-
so para aquellos que presentan intolerancia digestiva
a la metformina.
La rosiglitazona se presenta en comprimidos de 4
y 8 mg. Se recomienda iniciar con 4 mg una vez al día
e incrementar a 8 mg si es necesario en 1 a 2 tomas al
día con o sin alimentos.
La pioglitazona se presenta en comprimidos de
15 y 30 mg. La dosis usual es de 15 a 30 mg al día,
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la dosis máxima es de 45 mg al día. Las glitazonas
alcanzan su acción máxima a las 6 a 8 semanas
de iniciado el tratamiento.
Reacciones adversas
La principal reacción a considerar es el daño hepáti-
co. La ganancia de peso es muy rara, sólo cuando se
combinan con una sulfonilurea o insulina.
Contraindicaciones
Se puede presentar una disminución de los niveles
plasmáticos de hemoglobina de 3 a 4%, por lo que
las glitazonas están contraindicadas en la insuficien-
cia cardiaca congestiva e insuficiencia hepática.
Inhibidores de la alfa-glucosidasa
La mayor parte de los carbohidratos que se ingieren
están en forma de almidón, el cual es hidrolizado por
la acción de la amilasa salival y pancreática, forman-
do olisacáridos y más tarde disacáridos. Los disacá-
ridos (maltosa, lactosa y sacarosa) son degradados a
monosacáridos (glucosa, galactosa y fructosa) por
la acción de las betagalactosidasas y alfa-glucosi-
dasas que se encuentran en el borde en cepillo de los
enterocitos del yeyuno.
Este grupo inhibe las enzimas intestinales que in-
tervienen en la degradación de disacáridos, como la
maltosa, maltotriasa, sacarosa y otros, lo que retrasa
la absorción de los carbohidratos y la elevación pos-
prandial de la glucosa. Se conocen como inhibidores
de la alfa-glucosidasas a la acarbosa y miglitol.
› Acarbosa
La acarbosa es el prototipo del grupo.
Farmacodinamia
Es un inhibidor competitivo de las alfa-glucosi-
dasas en el borde en cepillo de las células intestina-
les, por lo que retrasa la absorción de la glucosa.
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CAPÍTULO 16 HIPOGLUCEMIANTES ORALES E INSULINA 143
Farmacocinética
Se administra por vía oral y es absorbido en el tubo
digestivo. Las concentraciones plasmáticas se alcan-
zan después de una hora. Es metabolizado de manera
exclusiva en el tubo digestivo y eliminado en orina y
heces.
Indicación, dosis y presentación
Está indicada en aquellos con diabetes mellitus
tipo 2 como terapia primaria; principalmente en
combinación con hipoglucemiantes orales e in-
sulina. Se recomienda una dosis inicial de 50 mg dos
veces al día con incremento gradual hasta 100 mg
tres veces al día. Debe administrarse con el primer
bocado de alimento ingerido. El fármaco se presenta
en tabletas de 50 y 100 mg.
Reacciones adversas
El principal efecto es la flatulencia y distensión abdo-
minal en 30 a 75% de los casos, de forma ocasional
diarrea y menos frecuente dolor abdominal debido a
que los disacáridos no degradados permanecen en la
luz del intestino y retienen líquido osmóticamente.
Contraindicaciones
Está contraindicado el uso del medicamento en pa-
cientes que presentan hipersensibilidad al compues-
to, menores de 18 años de edad; no se recomienda
como terapia única en diabetes mellitus tipo 1, en
aquellos con alteraciones gastrointestinales, así como
en embarazo y lactancia, y enfermos con obstrucción
intestinal.
Insulina
La insulina es una hormona polipeptídica producida
por las células beta de los islotes de Langerhans en
el páncreas y contiene 51 aminoácidos. Está formada
por dos cadenas A y B, unidas por dos puentes di-
sulfuro que conectan A7 a B7 y A20 a B19. Un tercer
puente disulfuro une los aminoácidos 6 y 11 de la
cadena A.
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 144 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

La cadena A contiene 21 aminoácidos mientras Gen de insulina

la cadena B tiene 30 (figura 16-3). Es una hormona
esencial para el crecimiento somático y el desarrollo Núcleo
motriz, además de la regulación del metabolismo de
carbohidratos, grasas y proteínas.

› Origen de la insulina
Las preparaciones de insulina se clasifican por su ori- Proinsulina
gen en bovina, porcina y humana. Hoy día sólo exis- Célula
Péptido C
ten insulinas humanas que se elaboran en laborato-
rios especializados de ingeniería genética, por medio Insulina humana biosintética
de la técnica de DNA recombinante. En el proceso de
DNA recombinante se sintetiza el gen de la insuli- Figura 16-4. Biotecnología DNA recombinante.
na o del precursor, la proinsulina y se inserta en una
bacteria o en una levadura (E. coli o Bacilus subtilus)
que reconocen como propios a esos genes e inducen
la producción de proinsulina, de la cual se obtienen Insulinas de acción ultracorta
insulina y péptido C (figura 16-4). La insulina Lispro consiste en la inversión de la se-
cuencia de aminoácidos localizados en las posiciones
› Tipos de insulina 28 y 29 de la cadena B. Es decir, la prolina en la posi-
ción B28 es movida a la B29, y la lisina en la posición
Se clasifican de acuerdo con su velocidad de absor- B29 es movida a la B28.
ción y tiempos de acción en: La insulina Aspart resulta de la sustitución de pro-
• Insulina de acción ultracorta o ultrarrápida lina por ácido aspártico en la posición 28 de la cadena
(Lispro o Aspart). B en la molécula de insulina (figura 16-5).
• Insulina de acción rápida o corta R.
• Insulina de acción intermedia (NPH “N” y len-
ta “L”). A Cadena α
• Insulina de acción prolongada (ultralenta y ul-
tralarga). Cadena β S
S
S S
S
S
Cadena α Cambio de prolina
con lisina

Cadena β B Cadena α
S
S
Cadena β S
S
S S
S S S
S
S S
Cambio de prolina
por ácido aspártico

Figura 16-3. Cadenas alfa y beta de la insulina. Figura 16-5. Insulina Lispro (A) e insulina Aspart (B).

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Tales modificaciones en la secuencia le proporcio-
nan una mayor velocidad de absorción a partir del
tejido graso subcutáneo. El inicio de acción de la
insulina Lispro es de 0 a 15 minutos y alcanza
un pico máximo de 30 a 80 minutos. Su acción
termina después de 3 a 5 horas.
Las insulinas ultracortas se encuentran en solu-
ción, por lo que su apariencia es cristalina, se pueden
utilizar por vía subcutánea. Es posible inyectarlas de
inmediato antes o incluso después de las comidas, lo
que proporciona ciertas ventajas sobre la insulina re-
gular como son:
• Mejor control posprandial.
• Menor riesgo de hipoglucemia posprandial y
nocturna.
• Gran conveniencia para el paciente por su apli-
cación más cercana a la hora de la ingesta de
alimentos.
• Mejor control glucémico en aquellos que reciben
tratamiento con infusión subcutánea continua.
• Tratamiento de la resistencia a la insulina hu-
mana regular mediada por anticuerpos.
Su principal desventaja es la menor duración de
su acción con respecto a otras insulinas y la necesi-
dad, por ello, de aumentar el número de aplicaciones
o dosis de insulina intermedia.
Insulina de acción rápida
Contiene zinc, es cristalina, soluble. Es la única in-
sulina que puede administrarse por vía intrave-
nosa, la cual actúa de inmediato. Cuando se admi-
nistra por vía subcutánea su acción inicia dentro de
los 30 a 60 minutos, alcanza su pico dentro de un
periodo de 2 a 4 horas después de la inyección y es
efectiva por alrededor de 6 a 8 horas, de modo que no
reproduce el patrón secretor fisiológico de la insulina
en respuesta a los alimentos.
La insulina de acción rápida administrada por vía
subcutánea tiene un inicio de acción más tardío, y una
duración más prolongada en comparación a lo que
ocurre en condiciones fisiológicas. Se recomienda
utilizarla 30 minutos antes de la ingesta.
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CAPÍTULO 16 HIPOGLUCEMIANTES ORALES E INSULINA 145
El objetivo de utilizar la insulina R es evitar la hi-
perglucemia posprandial, así como controlarla lo más
pronto posible. Cuando se mezcla con insulina N, la
R debe ser cargada en la jeringa primero para evitar
que el frasco se contamine con la N.
La combinación de R y N reduce el número de
inyecciones al día, y permite un mejor control de la
glucemia antes, durante y después de los alimentos.
Insulinas de acción intermedia
En este grupo existen dos insulinas de uso habitual:
la NPH y la lenta. La farmacodinamia de ambas es
semejante. Alcanzan el torrente sanguíneo de 1 a 2
horas después de haber sido inyectada. Su pico se
produce 6 a 12 horas más tarde y es efectiva durante
18 a 24 horas.
La N puede mezclarse en la misma jeringa con la
R sin ningún problema, la L causa retardo significati-
vo en el inicio y pico de acción de la R.
Insulina de acción prolongada o ultralarga
(glargina)
Es el primer y único análogo de la insulina que pro-
porciona 24 horas de control de la glucosa con admi-
nistración una vez al día, cuya acción dura todo el día
y la noche siguiente. Está indicada en el tratamiento
de pacientes tanto con diabetes tipo 1 como tipo 2,
quienes requieren tratamiento con una insulina basal.
Difiere de la insulina humana en cuanto a que el ami-
noácido aspargina en la posición A21 es sustituido
por glicina y se añaden dos argininas a la porción ter-
minal de la cadena β. Se le agregan 30 mg/ml de zinc
para facilitar su cristalización en el tejido subcutáneo
y favorecer el retardo de su absorción (figura 16-6).
› Indicación de la insulina
La insulina debe emplearse en pacientes con diabetes
mellitus tipo 1 (por lo regular en niños y jóvenes),
en aquellos con diabetes mellitus tipo 2 que no res-
ponden de manera adecuada a la dieta e hipogluce-
miantes orales. Adémas, está indicada en la diabetes
gestacional y en las complicaciones relacionadas a la
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 146 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
Cadena α
Cadena β
Figura 16-6. Fórmula estructural de la insulina glargina.
diabetes: cetoacidosis diabética, coma diabético
y en los diabéticos posoperados.
› Reacciones adversas a la insulina
Las reacciones a la insulina incluyen hipoglucemia,
lipodistrofia, lipohipertrofia, reacciones locales, reac-
ciones sistémicas y resistencia.
Hipoglucemia
Es la complicación más frecuente del tratamiento con
insulina. Puede originarse por retraso en la toma de
un alimento, ejercicio físico inusual o dosis de insuli-
na demasiado grande para las necesidades inmedia-
tas del paciente.
Lipodistrofia
La lipodistrofia es una depresión en la piel debido a
la pérdida de tejido celular subcutáneo en el sitio de la
inyección de la insulina, sobre todo en niños y ado-
lescentes. Se cree que quizá se deba a una reacción
inmunológica. Además, mejora con el cambio a otra
forma de insulina más purificada.
Lipohipertrofia
Es la acumulación de tejido graso en el sitio de inyec-
ción. Esto es fácil de evitar, cambiando el sitio de in-
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yección cada semana o máximo cada 15 días dejando
3.5 cm entre cada inyección y no reutilizar el material
de inyección (agujas y jeringas).
Reacciones locales
Constituyen, por mucho, las más frecuentes de las re-
acciones adversas a la insulina, ocurren entre 5 a 15%
de los pacientes tratados con insulina. Aparecen de 1
a 4 semanas de la iniciación del tratamiento. Consis-
ten en eritema, induración y prurito en el sitio de la
inyección. Quizá aparezcan de forma inmediata (en
cuestión de unos minutos) o de forma tardía (después
de cuatro horas o más). En general, las reacciones son
leves y casi siempre desaparecen en 3 a 4 semanas, a
pesar de continuar con el tratamiento.
Reacciones sistémicas
Las reacciones sistémicas son relativamente raras;
muy por debajo de 0.1% de los pacientes que reciben
insulina. En general se trata de aquellos que habían
suspendido el tratamiento con insulina hace tiempo,
quienes al reiniciar el tratamiento, comienzan a pre-
sentar reacciones locales, que en lugar de ir dismi-
nuyendo de intensidad con las siguientes dosis, cada
vez se tornan más severas para, por último, acompa-
ñarse de una reacción sistémica (urticaria, angioede-
ma, edema laríngeo, sibilancias y choque).
Resistencia
Se habla de resistencia a la insulina cuando el enfer-
mo presenta una respuesta metabólica a la insulina
menor de la esperada. Desde el punto de vista clíni-
co, el paciente debe requerir más de 200 unidades al
día de insulina. Las causas de resistencia pueden ser
no inmunológicas (obesidad, estrés, infección, emba-
razo) o inmunológicas (por anticuerpos antiinsulina
de alta afinidad, anticuerpos antirreceptores de insu-
lina). La mayoría de los tratados con insulina desa-
rrolla un título menor de anticuerpos IgG circulantes
antiinsulina que neutraliza la acción de la insulina en
un menor grado.
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Autoevaluación
1. Una mujer de 52 años de edad ha sido diagnosticada
con diabetes mellitus hace tres meses. Después de
completar un programa educativo sobre nutrición y
ejercicios, aún pesa 104 kg y tiene glucemia en ayunas
de 205 mg/dl. ¿Cuál de los siguientes es el mejor trata-
miento para ella?
a) Intensificar el programa de nutrición y ejercicios.
b) Iniciar tratamiento con insulina.
c) Iniciar tratamiento con glimepirida.
d) Iniciar monoterapia con metformina.
2. Un varón de 65 años de edad con diagnóstico de dia-
betes mellitus de larga evolución ha sido tratado con
varios hipoglucemiantes orales sin control satisfacto-
rio de su glucemia. Acude a consulta externa de endo-
crinología y se le cataloga como diabético con resis-
tencia periférica a la acción de la insulina. ¿Cuál de los
siguientes sería el tratamiento más adecuado para este
paciente?
a) Glibenclamida.
b) Acarbosa.
c) Repaglinida.
d) Pioglitazona.
3. ¿Qué efecto secundario importante debe advertirse al
paciente del numeral anterior por el uso del medica-
mento?
a) Hipoglucemia.
b) Daño hepático.
c) Distensión abdominal.
d) Diarrea.
4. Un hombre de 45 años de edad con diabetes tipo 2 de
cinco años de evolución es llevado al servicio de ur-
gencias por presentar síntomas que incluyen sudación,
mareo, palpitaciones y temblores. ¿Si estos síntomas
se relacionan con un medicamento, cuál de los siguien-
tes sería el agente causal más probable?
a) Metformina.
b) Glimepirida.
c) Acarbosa.
d) Pioglitazona.
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CAPÍTULO 16 HIPOGLUCEMIANTES ORALES E INSULINA 147
5. Un varón de 47 años de edad acude a consulta con
signos y síntomas de diabetes mellitus, entre ellos, po-
liuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso. Presenta
una glucemia en ayunas de 250 mg/dl. Se decide iniciar
tratamiento con glimepirida. ¿Como actúa el medica-
mento en este paciente?
a) Inhibición de la bomba Na+/K+-ATPasa.
b) Activación de los canales rápidos de sodio.
c) Activación del intercambio sodio-calcio.
d) Inhibición de los canales de potasio sensibles a
ATP.
6. ¿Cuál de las siguientes reacciones adversas del medica-
mento debe advertírsele al paciente del numeral ante-
rior?
a) Somnolencia.
b) Cefalea.
c) Hipoglucemia.
d) Diarrea.
7. Un hombre de 55 años de edad con un peso de 103 kg
acude al servicio de urgencias, pues presenta poliuria
y polidipsia. Presenta glucemia en ayunas de 190 mg/dl.
¿Cuál de los siguientes fármacos es la alternativa tera-
péutica más adecuada?
a) Acarbosa.
b) Glibenclamida.
c) Repaglinida.
d) Metformina.
8. ¿Cuál de los siguientes es el efecto colateral más fre-
cuente relacionado con el medicamento administrado
en el caso mencionado en el numeral anterior?
a) Hipoglucemia.
b) Aumento de peso.
c) Daño hepático.
d) Diarrea.
9. Un paciente masculino de 60 años de edad con dia-
betes mellitus de larga evolución llega al servicio de
urgencias afectado de poliuria, polidipsia y alteración
en el estado de la conciencia. Sus exámenes de labo-
ratorios informan glucosa de 900 mg/dl. ¿Cuál de los
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 148 SECCIÓN IV FARMACOLOGÍA ENDOCRINA

siguientes debe ser el manejo más adecuado en el pa- 10. ¿Cuál de los siguientes tipos de insulina puede ser ad-
ciente? ministrado por vía intravenosa?
a) Insulina. a) Insulina de acción rápida.
b) Pioglitazona. b) Insulina de acción intermedia.
c) Metformina. c) Insulina de acción prolongada.
d) Glimepirida. d) Insulina de acción ultracorta.

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