Hi Per Sensibilidad Es

16/5/2021 Drug hypersensitivity: Classification and clinical features - UpToDate
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Hipersensibilidad a fármacos: clasificación y

características clínicas.
Autor: Werner J. Pichler, MD
Editor de sección: N Franklin Adkinson, Jr, MD
Editor adjunto: Anna M Feldweg, MD
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: abril de 2021. | Última actualización de este tema: 18 de febrero
de 2019.
INTRODUCCIÓN
Las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (DHR) incluyen reacciones alérgicas,

farmacológicas exageradas y pseudoalérgicas a medicamentos que resultan de una
respuesta inmunológica o inflamatoria mejorada.
La clasificación y las características clínicas de la hipersensibilidad a los medicamentos se

revisarán aquí, comenzando con una categorización de los diferentes tipos de reacciones
adversas a los medicamentos. Una discusión detallada de la patogénesis de la
hipersensibilidad a los medicamentos y un enfoque para el diagnóstico y manejo de estas
condiciones se encuentran por separado. (Consulte "Alergia a medicamentos: patogenia" y
"Un enfoque para el paciente con alergia a medicamentos" ).
CATEGORÍAS DE REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS
Una reacción adversa a un medicamento es un término general que se refiere a cualquier

reacción adversa a un medicamento. Las reacciones adversas a los medicamentos se
pueden dividir en dos tipos, tipo A y tipo B ( tabla 1).
Las reacciones de tipo A - reacciones de tipo A constituyen del 85 al 90 por ciento de todas
las reacciones adversas a los medicamentos. Éstos pueden afectar a cualquier individuo, con
una dosis y exposición suficientes, y son predecibles a partir de las propiedades
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farmacológicas conocidas de un fármaco. Los ejemplos de reacciones de tipo A incluyen

diarrea en respuesta a antibióticos, gastritis en asociación con el uso prolongado de
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o nefrotoxicidad por aminoglucósidos.
Reacciones de tipo B - las reacciones de tipo B representan las reacciones de

hipersensibilidad. Constituyen del 10 al 15 por ciento de las reacciones adversas a los
medicamentos, ocurren en un subgrupo susceptible de pacientes y tienen signos y síntomas
que son diferentes de las acciones farmacológicas del medicamento. La gran mayoría de las
reacciones de hipersensibilidad están mediadas por mecanismos inmunológicos y / o
inflamatorios. Además, hay reacciones, denominadas reacciones idiosincrásicas a
medicamentos y reacciones de sensibilidad exagerada, que se presentan con síntomas que
no involucran al sistema inmunológico ni a las células inflamatorias.
● Las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos (DHR) son el resultado de la

estimulación de las células inmunitarias o inflamatorias por parte del medicamento.
Representan alrededor del 6 al 10 por ciento de todas las reacciones adversas a los
medicamentos, pero hasta el 10 por ciento de las reacciones fatales [ 1 ]. Las reacciones
de hipersensibilidad son el tema central de esta revisión.
● Reacciones idiosincrásicas a fármacos y sensibilidad exagerada : las reacciones

idiosincrásicas a fármacos son cualitativamente distintas de las toxicidades
farmacológicas conocidas del fármaco. Estas reacciones pueden surgir de diferencias
genéticas en el paciente, como la primaquina que causa anemia hemolítica no
inmunitaria en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa o
toxicidad por azatioprina que se desarrolla en pacientes con deficiencia de tiopurina
metiltransferasa (TPMT) [ 2-4 ]. Otros pacientes experimentan una sensibilidad
exagerada a dosis bajas y en ocasiones subterapéuticas. Un ejemplo sería el individuo
que desarrolla tinnitus en respuesta a una dosis única de aspirina.. Esto supuestamente
refleja un metabolismo de fármacos alterado o una mayor sensibilidad de los órganos
terminales. (Ver "Anemia hemolítica inducida por fármacos" ).
Definición de reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos : las DHR pueden

definirse como reacciones resultantes de la estimulación no deseada y no deseada de las
células inmunitarias o inflamatorias por un medicamento.
CLASIFICACIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS
La hipersensibilidad al fármaco se puede subdividir según el tiempo de aparición de los

síntomas, el modo de acción del fármaco sobre las células inmunitarias / inflamatorias o el
mecanismo inmunológico. En la práctica, una reacción de hipersensibilidad a un fármaco
(DHR) a menudo se define mediante un enfoque combinado, que considera el tiempo de

aparición, el posible modo de acción (mecanismo de estimulación inmunitaria) y la

fisiopatología resultante.
Es importante diferenciar entre las DHR provocadas por moléculas pequeñas utilizadas
como medicamentos y las DHR inducidas por proteínas grandes utilizadas como
medicamentos (p. Ej., Anticuerpos monoclonales), porque los modos de acción y las
reacciones adversas resultantes difieren sustancialmente [ 5 ].
Basado en el momento de aparición de los síntomas : la Organización Mundial de

Alergias (WAO) ha recomendado dividir las reacciones inmunológicas a los medicamentos en
reacciones inmediatas (es decir, inicio dentro de una hora de exposición) y reacciones tardías
(inicio después de una hora), según el momento de aparición. de síntomas [ 6 ].
Inmediato : la distinción WAO entre reacciones farmacológicas inmediatas y retardadas

tiene como objetivo distinguir las reacciones tipo I mediadas por IgE de otros tipos. Las
reacciones de tipo I clásicamente comienzan dentro de una hora después de la primera
dosis administrada. Sin embargo, algunas reacciones mediadas por IgE aparecen después
de una hora, particularmente si el fármaco se administró por vía oral y con alimentos, lo que
ralentiza la absorción. Sin embargo, este período de una hora identifica la mayoría de las
reacciones mediadas por IgE, que conllevan el riesgo de anafilaxia si el paciente se vuelve a
exponer.
Demoradas : las reacciones que aparecen después de una hora se clasifican como
tardías, aunque la mayoría de las reacciones tardías comienzan después de seis horas y, por
lo general, después de días de tratamiento. Por ejemplo, las reacciones retardadas a la
amoxicilina comienzan clásicamente entre el día 7 y el 10 de tratamiento, e incluso pueden
comenzar de uno a tres días después de la interrupción del tratamiento. Estas reacciones
pueden ser causadas por varios mecanismos diferentes, pero no están mediadas por IgE.
Las reacciones inmunológicas de los tipos II, III y IV se consideran todas reacciones
retardadas.
Algunas reacciones tardías comienzan después de semanas de tratamiento continuo. Uno

de estos trastornos es el "exantema farmacológico con eosinofilia y síntomas sistémicos"
(DRESS), que es una reacción farmacológica sistémica que comienza entre 1 y 12 semanas
después de un tratamiento continuo [ 7 ]. Esta reacción, que también se denomina
"síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos" (DiHS), se caracteriza por fiebre,
erupción cutánea y afectación de múltiples órganos, y puede o no estar asociada con
eosinofilia y linfocitosis. El hígado (hepatitis) y el corazón (miocarditis por hipersensibilidad)
pueden verse afectados. Estas reacciones pueden persistir durante semanas o meses,
incluso después de suspender el medicamento. (Consulte "Reacciones de tipo IV" más abajo
y "Etiología y patogenia de la miocarditis", sección sobre "Miocarditis por hipersensibilidad".

Según el modo de acción : los medicamentos, que son compuestos moleculares

pequeños, a menudo con un tamaño <1000 Daltons, pueden interactuar con el sistema
inmunológico e inflamatorio de diferentes maneras:
Alergia a medicamentos / reacciones inmunes : la mayoría de los medicamentos son

sustancias químicas que son demasiado pequeñas para provocar respuestas inmunitarias.
Sin embargo, algunos fármacos tienen o adquieren la capacidad de unirse covalentemente a
proteínas, que pueden transformar una autoproteína en un nuevo antígeno (proteína
hapteno o complejo hapteno-péptido). Dichos complejos hapteno-proteína actúan como
antígenos clásicos y, por lo tanto, provocan reacciones inmunes a la proteína / péptido
modificado con hapteno, que pueden estar mediadas por IgE, IgG o por linfocitos. Estas
reacciones pueden dar lugar a muchos cuadros clínicos diferentes de alergia a fármacos (p.
Ej., Dermatitis de contacto al 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (DNCB), anafilaxia a penicilina
mediada por IgE). Los diferentes tipos de reacciones farmacológicas inmunológicas se
describen a continuación. (Consulte 'Basado en el mecanismo inmunológico' a
continuación).
Interacción farmacológica con receptores inmunes (reacciones pi) : una parte
sustancial de la DHR inmunomediada se debe a una actividad "fuera del objetivo" de un
fármaco sobre las proteínas receptoras inmunitarias, como las proteínas HLA y los
receptores de células T (TCR). Estas interacciones se denominan "interacción farmacológica
con receptores inmunes" o reacciones pi. Los estímulos inmunitarios mediados por Pi no son
el resultado de que el fármaco actúe como un nuevo antígeno. Más bien, el fármaco forma
un enlace fuerte y no covalente directamente con el receptor inmune en las células
presentadoras de antígeno (HLA) o en las células T (TCR), lo que lleva a la estimulación de las
células T [ 8]. La estimulación puede ser directa, si se une a TCR, o indirecta, si el fármaco se
une a la proteína HLA y, por lo tanto, provoca una reacción de células T dirigida al complejo
HLA-proteína-péptido modificado por el fármaco. Por tanto, en todas las reacciones pi, los
síntomas clínicos se deben a la activación de las células T y los efectos de esa activación
sobre las células implicadas. El cuadro clínico puede ser erupción maculopapular, SJS / TEN,
DRESS, hepatitis, etc. Dado que las reacciones pi son interacciones farmacológicas típicas de
fármaco-receptor, dependen de la dosis hasta cierto punto.
Si el fármaco se une preferentemente a una determinada proteína HLA (p. Ej., Abacavir a
HLA-B * 57: 01), las reacciones afectan de forma desproporcionada o exclusiva a los
individuos con estos alelos [ 9 ]. Esto explica el enlace HLA de algunas DHR y significa que
ciertas formas de DHR mediadas por pi son predecibles. Ejemplos bien investigados de
reacciones pi ocurren con reacciones de hipersensibilidad a abacavir, carbamazepina ,
alopurinol , dapsona y flucloxacilina. Se recomienda la prueba de HLA en pacientes antes de
administrar abacavir y carbamazepina en poblaciones en las que existe una prevalencia
significativa del genotipo. Las recomendaciones específicas de detección se discuten con
más detalle por separado. (Ver"Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos" a

continuación y "Medicamentos anticonvulsivos: mecanismo de acción, farmacología y
efectos adversos", sección sobre "Carbamazepina" ).
Pseudoalergia : otra forma heterogénea de reacción adversa a un fármaco es la

intolerancia al fármaco o la pseudoalergia [ 10,11 ]. Las reacciones pseudoalérgicas se
asemejan a las reacciones inmunológicas a los medicamentos, pero carecen de evidencia de
participación específica del sistema inmunológico (IgE, IgG o linfocitos T específicamente
activados) ( Tabla 2). El patomecanismo de estas reacciones sólo se comprende
parcialmente [ 12 ]. Los signos y síntomas de la mayoría de las reacciones pseudoalérgicas
son similares a las reacciones alérgicas (inmediatas) mediadas por IgE. Ambos aparecen
rápidamente (en minutos) y ambos pueden involucrar urticaria, angioedema o anafilaxia
debido a la desgranulación de los mastocitos. En la pseudoalergia debida a los AINE, hay
activación de mastocitos e inflamación eosinofílica. Las reacciones pseudoalérgicas a los
AINE se revisan con más detalle por separado. (Consulte "AINE (incluida la aspirina):
reacciones alérgicas y pseudoalérgicas" .)
Basado en el mecanismo inmunológico : históricamente, las reacciones inmunológicas,

ya sean causadas por fármacos, infecciones o procesos autoinmunes, se han dividido en
cuatro categorías (I a IV) según el sistema de Gell y Coombs ( Tabla 3):
● Tipo I: de inicio inmediato y mediado por IgE y mastocitos y / o basófilos.
● Tipo II: de inicio retardado y causado por la destrucción celular mediada por anticuerpos
(generalmente IgG).
● Tipo III: de aparición retardada y causada por IgG: depósito de inmunocomplejos

farmacológicos y activación del complemento.
● Tipo IV: inicio tardío y mediado por células T. Es de destacar que esta clasificación se
estableció antes de que fuera técnicamente posible un análisis detallado de los
subconjuntos y funciones de las células T. A medida que se desarrollaron nuevas
herramientas inmunológicas, las reacciones de tipo IV se subdividieron en tipos IVa, IVb,
IVc y IVd ( Figura 1) [ 13 ]. (Consulte 'Subcategorías de tipo IV' a continuación).
Los medicamentos causan reacciones de los tipos I y IV con mucha más frecuencia que los
de los tipos II y III, que generalmente siguen a una terapia prolongada con dosis más altas.
La mayoría de los medicamentos causan un solo tipo, aunque ciertos medicamentos, como
la penicilina, pueden inducir los cuatro tipos.
TIPOS DE REACCIONES INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS

Reacciones de tipo I - reacciones de tipo I requieren la presencia de IgE específica de

drogas. Una pequeña minoría de pacientes forma IgE específica del fármaco tras la
exposición a un medicamento, mientras que la mayoría ni siquiera lo hace con un
tratamiento prolongado.
Una vez formada, la IgE específica del fármaco ocupa receptores de superficie en mastocitos
y basófilos en todo el cuerpo. Si se vuelve a encontrar el fármaco, éste (o su metabolito)
puede unirse a estas moléculas de IgE, provocando el entrecruzamiento de los receptores y
la activación de las células, lo que da lugar a síntomas. Las reacciones mediadas por IgE
dependen de la dosis, aunque esto puede no ser clínicamente evidente porque incluso en
dosis muy bajas pueden causar síntomas sistémicos graves.
Características clínicas : los signos y síntomas de las reacciones de tipo I son
directamente atribuibles a los mediadores vasoactivos liberados por los mastocitos y los
basófilos. Los signos y síntomas más comunes son erupción de urticaria ( Foto 1 y
imagen 2); prurito; rubor angioedema de la cara, las extremidades o los tejidos laríngeos
(que provoca opresión en la garganta con estridor o, en raras ocasiones, asfixia); sibilancias
síntomas gastrointestinales; y / o hipotensión.
La anafilaxia es la presentación más grave de una reacción farmacológica mediada por IgE.
La triptasa e histamina de mastocitos pueden estar elevadas en la circulación durante las
primeras horas después de la anafilaxia, y la detección de estos mediadores implica a
mastocitos y basófilos en la reacción, lo que respalda el diagnóstico de anafilaxia. (Consulte
"Anafilaxia: tratamiento de emergencia" y "Pruebas de laboratorio para respaldar el
diagnóstico clínico de anafilaxia" ).
La presencia de urticaria es útil para identificar reacciones mediadas por IgE, porque la
roncha y el brote clásicos son signos característicos de la desgranulación de los mastocitos.
Sin embargo, otros hallazgos cutáneos en las reacciones farmacológicas pueden simular la
urticaria y puede ser difícil discernir si una erupción fue realmente urticaria basándose
únicamente en la historia. Muchas reacciones tardías involucran un exantema pruriginoso o
erupción que causa hinchazón difusa de la piel, y los pacientes afectados informarán áreas
de piel elevadas y con picazón. Sin embargo, estos exantemas edematosos de aparición
tardía NO son erupciones de urticaria. Además, generalmente no son peligrosos, siempre
que la piel no se ampolle ni se desprenda y no haya signos de inflamación de órganos. Las
reacciones que involucran erupción e inflamación de órganos se analizan a continuación. En
cambio, Las erupciones de urticaria pueden alterarse en apariencia o suprimirse con
tratamientos antihistamínicos en curso, de modo que en estos pacientes la ausencia de
urticaria no debe tomarse como evidencia contra la anafilaxia. (Ver'Reacciones de tipo IV' a
continuación).

No se observan fiebre ni elevaciones de la proteína C reactiva en suero con las reacciones

mediadas por IgE. La ausencia de estas características puede ayudar a distinguir las
reacciones mediadas por IgE de algunas otras reacciones adversas a los medicamentos.
Momento : el momento de aparición de las reacciones de tipo I es rápido, pero varía con
el entorno clínico y la presentación. Las reacciones mediadas por IgE ocurren rápidamente
después de la última dosis administrada, lo que subyace a la designación de inmediato de la
Organización Mundial de Alergias (WAO). El tiempo de aparición depende de la vía de
administración; Los medicamentos administrados por vía intravenosa pueden causar
síntomas en segundos o minutos, mientras que el mismo medicamento administrado por
vía oral puede causar síntomas en 3 a 30 minutos si se toma con el estómago vacío, y en 10
a 60 minutos si se toma con alimentos.
● Las reacciones anafilácticas mediadas por IgE NO deben comenzar varios días después
de un ciclo de terapia, si la exposición del paciente al fármaco ha sido continua. Sin
embargo, si se saltan varias dosis, los síntomas pueden aparecer cuando se reanude el
medicamento.
● La urticaria que aparece minutos u horas después de la ingesta del fármaco también se
puede observar en reacciones "pseudoalérgicas". (Consulte 'Reacciones
pseudoalérgicas' a continuación).
● Las erupciones cutáneas de urticaria aisladas pueden ocurrir tarde durante la terapia
continua:
• La aparición tardía de erupciones de urticaria con fármacos alergénicos conocidos

como los antibióticos betalactámicos puede reflejar el tiempo necesario para
respuestas de IgE significativas (similar a las reacciones tardías de la enfermedad
del suero).
• La urticaria que aparece una o dos semanas después del tratamiento y acompañada
de artralgias y fiebre sugiere enfermedad del suero. (Consulte 'Reacciones
pseudoalérgicas' a continuación y 'Enfermedad del suero' a continuación).
• Las erupciones de urticaria, que a menudo aparecen días después del inicio del
tratamiento, a veces también tienen características maculopapulares. Estos
exantemas de urticaria ocurren típicamente con medicamentos que rara vez causan
alergia aguda (p. Ej., Antibióticos macrólidos) y es poco probable que estén
mediados por IgE. Las células T también pueden estar involucradas, aunque se
desconoce la patogenia.
Fármacos implicados Comúnmente- - Los fármacos más comúnmente implicados en

reacciones de tipo I incluyen los siguientes:
● Fármacos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas). (Consulte "Alergia a la penicilina:

reacciones inmediatas" ).
● Agentes bloqueadores neuromusculares. (Ver "Anafilaxia perioperatoria:

manifestaciones clínicas, etiología y tratamiento" ).
● Quinolonas: los antibióticos quinolonas han sido implicados como una causa común de
reacciones de hipersensibilidad en Europa, pero con menos frecuencia en los Estados
Unidos, por lo que puede haber variaciones geográficas importantes que se harán más
evidentes con el tiempo [ 14 ]. Sólo algunas de estas reacciones están mediadas por IgE
[ 15,16 ]. (Consulte "Reacciones de hipersensibilidad a las fluoroquinolonas" ).
● Agentes quimioterapéuticos que contienen platino, como carboplatino y oxaliplatino .

(Consulte "Reacciones a la infusión a la quimioterapia sistémica" ).
● Proteínas extrañas, incluidos anticuerpos quiméricos, como cetuximab y rituximab . La

frecuencia con la que estos agentes causan anafilaxia también puede variar según la
ubicación geográfica (p. Ej., La anafilaxia inducida por cetuximab se informó
inicialmente sobre todo en el sur de los Estados Unidos). (Consulte "Reacciones
relacionadas con la infusión a anticuerpos monoclonales terapéuticos utilizados para la
terapia del cáncer" ).
Exposición previa al fármaco sospechoso : las reacciones mediadas por IgE

generalmente requieren una exposición previa al fármaco en cuestión. Sin embargo, la
ausencia de una exposición previa conocida no excluye una reacción mediada por IgE,
porque la sensibilización puede haber ocurrido por la exposición a un compuesto de
reacción cruzada, aunque el paciente no mostró signos de alergia al producto sensibilizante.
Los siguientes ejemplos ilustran este fenómeno:
● Se cree que un porcentaje significativo de pacientes que experimentan anafilaxia tras la

primera exposición a agentes bloqueadores neuromusculares se han sensibilizado
previamente mediante el uso de diversos cosméticos, productos personales y remedios
para la tos de venta libre (p. Ej., Folcodina en Noruega) que contienen grupos de amonio
terciario y cuaternario [ 17-19 ]. Los grupos de amonio compartidos por todos estos
agentes son altamente inmunorreactivos y pueden inducir anticuerpos IgE con
reactividad cruzada. (Ver "Anafilaxia perioperatoria: manifestaciones clínicas, etiología y
tratamiento" ).
● Algunos pacientes desarrollan anafilaxia a cetuximab y parecen haber sido previamente

sensibilizados a los oligosacáridos presentes en el fármaco [ 20 ]. Los mismos
oligosacáridos se encuentran en varias proteínas de mamíferos no primates, como la
carne de res, cerdo y cordero. La fuente de la sensibilización original aún es incierta,
aunque se han implicado picaduras de ciertas especies de garrapatas. (Consulte "Alergia

a las carnes", sección sobre 'Alfa-gal' y "Reacciones relacionadas con la infusión a
anticuerpos monoclonales terapéuticos utilizados para la terapia del cáncer", sección
sobre 'Cetuximab' ).
Reacciones de tipo II - reacciones de tipo II son poco comunes e implican la destrucción
celular mediada por anticuerpos. Las reacciones de tipo II pueden surgir cuando los
medicamentos se unen a las superficies de ciertos tipos de células y actúan como antígenos.
La unión posterior de anticuerpos a la superficie celular da como resultado que las células
sean el objetivo de la eliminación por parte de los macrófagos. Las reacciones de tipo II
pueden implicar la activación del complemento, pero esto es variable.
Las manifestaciones clínicas requieren la presencia de títulos altos de anticuerpos IgG

específicos del fármaco (o rara vez IgM) preformados, que solo son producidos por un
pequeño porcentaje de personas y, por lo general, en el contexto de una exposición al
fármaco a dosis altas, a largo plazo o recurrente. Los factores que predisponen a los
individuos a formar estos anticuerpos no se comprenden completamente.
Características clínicas y momento : las reacciones a los medicamentos de tipo II

generalmente se presentan como anemia hemolítica, trombocitopenia o neutropenia, ya
que estos son los tipos de células que se ven afectados con mayor frecuencia.
La presentación clínica puede variar ampliamente en gravedad; los pacientes pueden estar
asintomáticos o presentar una enfermedad fulminante. Los síntomas suelen aparecer al
menos cinco a ocho días después de la exposición, pero pueden comenzar después de
períodos de tratamiento mucho más prolongados. Los síntomas pueden comenzar en
cuestión de horas si se suspende el fármaco causante y luego se reinicia.
Presentaciones específicas - manifestaciones específicas dependen del tipo de célula

implicada:
● Anemia hemolítica inducida por fármacos: la anemia hemolítica puede presentarse

con disnea, diversos grados de fatiga, palidez, ictericia, orina oscura, esplenomegalia o
signos y síntomas del estado hiperdinámico, como pulsos saltantes, palpitaciones y
rugidos en los oídos. "
Los fármacos implicados con mayor frecuencia en la anemia hemolítica son las
cefalosporinas, las penicilinas, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la
quinina-quinidina. La evaluación y el diagnóstico de la anemia hemolítica inducida por
fármacos se analizan con mayor detalle por separado. (Ver "Diagnóstico de anemia
hemolítica en adultos" ).

● Trombocitopenia inducida por fármacos: la trombocitopenia generalmente se

presenta con hemorragia petequial en la piel y la mucosa bucal y trombocitopenia
aislada, a menudo grave (es decir, <20 000 / microL) en un paciente que toma uno o
varios medicamentos. Puede haber esplenomegalia y hepatomegalia debido al
secuestro de plaquetas en estos órganos.
Los fármacos implicados en la trombocitopenia incluyen heparina, abciximab , quinina y

quinidina , sulfonamidas, vancomicina , compuestos de oro, antibióticos betalactámicos,
carbamazepina , AINE y otros. Esta evaluación y diagnóstico de este trastorno se revisan
en otra parte. (Consulte "Trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos" ).
● Neutropenia o agranulocitosis inducida por medicamentos: la neutropenia o

agranulocitosis severa debido a reacciones medicamentosas de tipo II se presenta días
o semanas después de comenzar el medicamento, a menudo con síntomas de infección
agudos y clínicamente evidentes, como fiebre, estomatitis, faringitis, neumonía o sepsis.
La repetición o la administración posterior inadvertida se asocia con una pronta
recurrencia, incluso con dosis bajas.
Los fármacos culpables incluyen propiltiouracilo (PTU), el fármaco antipalúdico

amodiaquina y uno de sus metabolitos principales, mono-desetilamodiaquina y
flecainida . La evaluación y el diagnóstico de este trastorno se presentan por separado.
(Consulte "Neutropenia y agranulocitosis inducidas por fármacos" ).
Tipo III reacciones - reacciones de tipo III están mediadas por complejos antígeno-
anticuerpo y por lo general se presentan como la enfermedad del suero, vasculitis, o la
fiebre de drogas. Estas reacciones son poco frecuentes y, por lo general, se observan en el
contexto de la administración prolongada de dosis altas de fármacos, similares a las
reacciones de tipo II.
En una reacción de tipo III, se cree que el fármaco (incluidos los biológicos) actúa como un
antígeno soluble. En esta capacidad, el fármaco se une a la IgG específica del fármaco,
formando pequeños complejos inmunitarios que pueden activar el complemento y
precipitar en varios tejidos, incluidos los vasos sanguíneos, las articulaciones y los
glomérulos renales. Estos inmunocomplejos se unen a los receptores Fc-IgG de las células
inflamatorias y / o activan el complemento y se produce una respuesta inflamatoria. La
reexposición a dosis similares o más altas del mismo fármaco puede provocar una
recurrencia más rápida y grave.
Tiempo : los signos y síntomas tardan una o más semanas en aparecer después de la
exposición al fármaco, ya que se necesitan cantidades significativas de anticuerpos para
generar síntomas relacionados con los complejos antígeno-anticuerpo.
https://www-uptodate-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/contents/drug-hypersensitivity-classification-and-clinical-features/print?search=drug hyp… 10/42

Presentación clínica : las reacciones de tipo III pueden adoptar varias formas:
Enfermedad del suero - enfermedad del suero clásico consiste en fiebre, urticaria o
purpuric, artralgias y / o aguda glomerulonefritis. Alternativamente, solo una o dos de estas
características pueden ser evidentes. Otros hallazgos incluyen linfadenopatía, niveles bajos
de complemento sérico y velocidad de sedimentación globular elevada. La enfermedad del
suero es una complicación de varias antitoxinas, incluidas las de la rabia, el botulismo y los
venenos. (Ver "Enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del suero" ).
Vasculitis : la vasculitis por hipersensibilidad inducida por fármacos se presenta

típicamente como púrpura palpable y / o petequias, fiebre, urticaria, artralgias,
linfadenopatía, velocidad de sedimentación globular elevada y niveles bajos de
complemento. Las lesiones purpúricas suelen afectar a las extremidades inferiores. Con
poca frecuencia, otros órganos están afectados, como el tracto gastrointestinal o los
riñones. Los culpables más comunes son las penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas
(incluidos la mayoría de los diuréticos de asa y de tipo tiazida), fenitoína y alopurinol .
(Consulte "Introducción a la vasculitis cutánea de vasos pequeños" ).
Reacción de Arthus : una reacción de Arthus es una reacción de hipersensibilidad

localizada de tipo III en la que los complejos anticuerpo-antígeno que fijan el complemento
se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos pequeños, lo que provoca inflamación
aguda, infiltración de neutrófilos y necrosis cutánea localizada. Las reacciones de Arthus se
describieron inicialmente en animales de laboratorio hiperinmunizados. No se ha
demostrado de manera concluyente si las reacciones locales significativas a las dosis de
refuerzo de las vacunas modernas son verdaderas reacciones de Arthus. Por lo general,
estas reacciones se presentan como hinchazón local dolorosa y eritema que comienzan en
unas pocas horas y generalmente alcanzan su punto máximo a las 24 horas en los lugares
de las inyecciones de refuerzo de una vacuna. Este tipo de reacción se ha notificado con las
vacunas contra el tétanos, la difteria y la hepatitis B [ 21-23 ].
Tipo IV reacciones - reacciones de Tipo IV no están mediadas por anticuerpos, en

contraste con los otros tres tipos anteriores. Las reacciones medicamentosas de tipo IV
implican la activación y expansión de las células T, lo que requiere tiempo (normalmente
muchas horas o días después de la exposición al antígeno), de ahí el nombre de
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH). En algunos casos, también están involucrados
otros tipos de células (p. Ej., Macrófagos, eosinófilos o neutrófilos). Las reacciones de tipo IV
pueden tomar muchas formas diferentes, que varían en importancia desde incómodas hasta
potencialmente mortales.
Momento de reacciones de tipo IV - reacciones de tipo IV son típicamente retrasó en el

inicio por al menos 48 a 72 horas y, a veces por día a semanas después de la exposición al
fármaco culpable. Tras la reexposición, los síntomas pueden aparecer en 24 horas. El tiempo
hasta la aparición de los síntomas de las reacciones depende en parte de la cantidad de

células T activadas por el fármaco. Estas respuestas son policlonales y los síntomas aparecen
rápidamente si el fármaco estimula un gran número de diferentes clones de células T. Por el
contrario, un fármaco que activa solo unos pocos clones puede no causar síntomas clínicos
hasta que estas células T hayan proliferado durante varias semanas.
Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica (SJS / TEN) y erupción por

fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos / síndrome de hipersensibilidad inducida por
fármacos (DRESS / DiHS), la más peligrosa de las reacciones de hipersensibilidad retardada a
fármacos, a menudo aparecen después de semanas de tratamiento sin complicaciones ,
momento en el que los pacientes desarrollan repentinamente signos y síntomas de una
reacción inmune fulminante. Esta presentación es el resultado de la expansión incontrolada
de las células T oligoclonales que han sido estimuladas masivamente por el fármaco, que
recuerda a la estimulación similar a un superantígeno [ 24 ]. (Ver "Síndrome de Stevens-
Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico",
sección sobre "Evolución clínica" ).
Subcategorías de tipo IV : las células T pueden orquestar diferentes formas de

inflamación según las citocinas producidas y los otros tipos de células que se ven
involucradas, lo que lleva a las subcategorías de los tipos IVa a IVd ( Figura 1) [ 13 ]. Estas
subcategorías se analizan en detalle por separado. (Consulte "Alergia a medicamentos:
patogenia" ).
Presentaciones clínicas : las reacciones que involucran a las células T tienen hallazgos
cutáneos prominentes, porque la piel es un depósito de una enorme cantidad de células T [
25 ]. Muchas células T cutáneas son células efectoras de memoria preparadas, que
reaccionan rápidamente si los agentes inmunogénicos penetran en la barrera cutánea o se
difunden a la piel desde la circulación [ 26 ].
Los patrones reconocidos de afectación cutánea incluyen los siguientes:
La dermatitis de contacto - dermatitis de contacto es una reacción a los fármacos de

aplicación tópica, que se caracteriza por eritema y edema con vesículas o ampollas que a
menudo la rotura, dejando una corteza [ 27 ]. La dermatitis de contacto subaguda y crónica
se caracteriza por liquenificación, eritema y descamación ( imagen 3). (Consulte
"Dermatitis de contacto en niños" y "Alérgenos comunes en la dermatitis de contacto
alérgica" ).
Maculopapulares erupciones (incluyendo morbiliformes) - erupciones

maculopapulares son una de las formas más comunes de reacciones a fármacos retardadas
y pueden surgir de tipo IV reacciones inmunológicas, así como de otros mecanismos (
imagen 4). A menudo se les llama "erupciones", un término que incluye exantemas con

grados variables de infiltraciones celulares y, por lo tanto, componente papular

("maculopapular"). (Ver "Erupción medicamentosa exantematosa (maculopapular)" .)
SDRIFE : " Exantema simétrico intertriginoso y de flexión relacionado con las
drogas" (SDRIFE), anteriormente llamado síndrome del babuino, es una erupción
medicamentosa distintiva que generalmente se desarrolla dentro de unas pocas horas o
días después de la exposición al fármaco y se presenta con un eritema demarcado en forma
de V en el glúteo. / áreas perianal o inguinal / perigenital, a menudo con participación de al
menos otra área de flexión, como las axilas, los codos o las rodillas ( imagen 5). (Ver
"Erupción medicamentosa exantematosa (maculopapular)", sección sobre "Localización
intertriginosa y flexural" ).
Algunas formas de SDRIFE pueden estar relacionadas con inflamaciones neurofílicas, como
la pustulosis exantemática generalizada aguda (AGEP). (Ver 'Pustulosis exantemática aguda
generalizada' a continuación).
Pustulosis exantemática aguda generalizada : la AGEP es un tipo raro de reacción

caracterizada por pústulas superficiales, que generalmente aparecen dentro de las 24 horas
posteriores a la administración del fármaco culpable ( imagen 6 y imagen 7). Los
fármacos antimicrobianos ( amoxicilina ), los antipalúdicos y los bloqueadores de los canales
de calcio son los desencadenantes más frecuentes de los AGEP. Este trastorno se analiza con
más detalle por separado. (Ver "Pustulosis exantemática aguda generalizada (PEGA)" ).
Fiebre medicamentosa - La fiebre puede ser el único síntoma o el síntoma más
prominente de hipersensibilidad a fármacos, acompañado en una minoría de casos de
erupción cutánea o nonurticarial otros órganos. Los medicamentos implicados en causar
fiebre medicamentosa incluyen azatioprina , sulfasalazina , minociclina , trimetoprim-
sulfametoxazol , sirolimus y tacrolimus . Los pacientes con infección activa por VIH o fibrosis
quística parecen tener un riesgo particular, con tasas más altas de fiebre medicamentosa
que los medicamentos antirretrovirales y piperacilina-tazobactam , respectivamente [ 28 ].
(Ver "Fiebre de las drogas" ).
Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica : las dermatitis

ampollosas graves, como SJS y TEN, son reacciones potencialmente mortales caracterizadas
por fiebre y lesiones mucocutáneas que conducen a necrosis y desprendimiento de la
epidermis ( imagen 8 y imagen 9 y imagen 10). (Ver "Síndrome de Stevens-Johnson y
necrólisis epidérmica tóxica: patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico" y "Síndrome
de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: tratamiento, pronóstico y secuelas a largo
plazo" ).
Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos : el DiHS, también llamado

DRESS, es una reacción grave de hipersensibilidad a los fármacos que implica erupción

cutánea, fiebre (38 a 40 ° C) y fallo multiorgánico. El hígado, los riñones, el corazón y / o los
pulmones son los más afectados en DiHS / DRESS. Se discute brevemente aquí y se revisa
con más detalle en otra parte. (Consulte "Reacción a medicamentos con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DRESS)" ).
Hay un debate en curso sobre el nombre más exacto para este síndrome, ya que solo
alrededor del 70 por ciento de los casos muestran eosinofilia periférica (p. Ej., Los causados
por abacavir o lamotrigina generalmente no lo hacen). La presencia de linfocitos atípicos
(CD8 + activado) es un hallazgo más consistente, que puede persistir durante meses
después de la abstinencia del fármaco.
Los fármacos que han sido implicados en causar DRESS / DiHS incluyen varios antiepilépticos
(incluyendo carbamazepina , fenitoína , lamotrigina y fenobarbital ), minociclina , alopurinol ,
dapsona , abacavir y nevirapina .
Asociaciones HLA - Algunos DIHS / reacciones DRESS ocurren más frecuentemente
en pacientes con ciertas antígeno humano de leucocitos (HLA) tipos, ya que los fármacos se
ha demostrado que se unen a la cierta HLA-alelo en sí predominantemente (por ejemplo,
alopurinol / oxipurinol a la HLA-B * 58:01) o exclusivamente ( abacavir y HLA-B * 57: 01) [ 29 ],
un fenómeno que también se observa en SJS y TEN. Los ejemplos específicos incluyen:
● DiHS / DRESS y SJS / TEN a alopurinol se asocia con HLA-B * 58: 01 [ 30 ]. Esta asociación
B * 58: 01 es menos estricta en los caucásicos (aproximadamente el 60 por ciento), en
quienes también están involucrados otros alelos en SJS / TEN debido al alopurinol [ 31 ].
● DiHS / DRESS, y en algunos casos SJS / TEN, a carbamazepina afecta

desproporcionadamente a varios grupos.
• Pacientes chinos Han con HLA-B15: 02 [ 32 ], así como pacientes tailandeses,

malasios e indios con este mismo alelo [ 33-35 ].
• Pacientes japoneses y europeos con HLA-A * 31: 01 [ 36,37 ].
● DiHS / DRESS a abacavir ocurre exclusivamente en pacientes con HLA-B * 57: 01; las
reacciones más leves a este fármaco no están asociadas con un determinado alelo HLA.
● El síndrome de hipersensibilidad a la dapsona afecta de manera desproporcionada a los

pacientes chinos con HLA-B * 13: 01 [ 38 ].
Una vez que se ha identificado que un paciente tiene un perfil de HLA de alto riesgo,
también se debe advertir a los familiares de ese paciente que eviten el medicamento
relevante, ya que se ha observado la aparición familiar de tales reacciones de
hipersensibilidad. Se han formulado recomendaciones para la detección de alelos
específicos en los pacientes antes de la administración de carbamazepina , oxcarbazepina ,
abacavir y alopurinol [ 39 ]. (Ver "Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica

tóxica: patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Tipos de HLA' y
"Reacción de hipersensibilidad a abacavir", sección sobre 'Detección previa a la exposición a
abacavir' y"Medicamentos anticonvulsivos: mecanismo de acción, farmacología y efectos
adversos", sección sobre 'Carbamazepina' y "Medicamentos anticonvulsivos: mecanismo de
acción, farmacología y efectos adversos", sección sobre 'Oxcarbazepina' ).
Afectación de un solo órgano : en ocasiones, con hipersensibilidad mediada por

células T, la afectación de órganos se produce en ausencia de hallazgos cutáneos o los
hallazgos cutáneos son menores y se pasan por alto. Las presentaciones incluyen hepatitis
aislada inducida por fármacos, nefritis intersticial aislada y neumonitis aislada. Por ejemplo,
la flucloxacilina, así como el fármaco combinado amoxicilina-clavulanato de potasio, pueden
provocar hepatitis colestásica, mientras que el alopurinol puede provocar nefritis [ 40 ] y el
abacavir y la nitrofurantoína pueden provocar neumonitis. La identificación de esta
presentación como alergia a medicamentos puede ser un desafío. Estos trastornos se
comentan en otra parte. (Ver"Fármacos y el hígado: metabolismo y mecanismos de lesión",
sección sobre " Lesión hepática inmunomediada" y "Lesión hepática inducida por fármacos"
y "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de nefritis intersticial aguda", sección sobre
"Fármacos" y "Inducida por nitrofurantoína lesión pulmonar " .)
Asociación con infecciones virales : existe un mayor riesgo de varias reacciones
alérgicas a medicamentos de tipo IV (que van desde un exantema simple hasta SJS / TEN)
durante infecciones virales generalizadas y exacerbaciones de enfermedades autoinmunes,
trastornos en los que la reactividad de las células T aumenta por la activación Células T, altos
niveles de citocinas y una mayor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) y moléculas coestimuladoras.
Las infecciones virales que predisponen a los pacientes a reacciones a ciertos medicamentos
son las siguientes:
● Virus de Epstein Barr (con amoxicilina ). (Consulte "Manifestaciones clínicas y

tratamiento de la infección por el virus de Epstein-Barr" ).
● Citomegalovirus (con antibióticos) [ 41 ]. (Ver "Epidemiología, manifestaciones clínicas y

tratamiento de la infección por citomegalovirus en adultos inmunocompetentes",
sección sobre 'Mononucleosis por CMV' ).
● Virus del herpes humano 6 (con anticonvulsivos y otros agentes). (Ver "Infección por
herpesvirus humano 6 en niños: manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento" ).
● Infección por VIH (con trimetoprim-sulfametoxazol y otros agentes). (Consulte "Fiebre y

erupción cutánea en pacientes con VIH", sección "Reacciones a medicamentos" ).

● En los niños pequeños, el tratamiento con amoxicilina (y en menor medida con otros
antibióticos) a menudo provoca reacciones exantematosas. La mayoría de estos niños
toleran el mismo fármaco si se les vuelve a administrar más tarde [ 42 ]. Es probable que
las infecciones virales sistémicas también estén facilitando estas reacciones, aunque
esto no se ha demostrado de manera concluyente. Es poco probable que los rinovirus,
que solo causan infecciones locales de la nasofaringe y del tracto respiratorio, tengan
este efecto porque no estimulan el sistema inmunológico en el mismo grado. (Ver
"Alergia a la penicilina: reacciones de hipersensibilidad retardada", sección sobre
"Relación con infecciones virales" ).
Impacto de la dosis y la duración del tratamiento : la dosis parece desempeñar un

papel importante en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad retardada. La mayoría
de las reacciones de hipersensibilidad retardada al fármaco se producen a fármacos que se
administran en dosis diarias de 100 a 1000 mg. El alopurinol y la lamotrigina son dos
ejemplos [ 43-45 ]. Por el contrario, los fármacos que se administran en dosis inferiores a 10
mg al día rara vez están implicados en reacciones de hipersensibilidad retardada.
En la hipersensibilidad al alopurinol , existen datos clínicos e in vitro que sugieren que la

dosis inicial también puede ser relevante para desarrollar hipersensibilidad [ 43 , 44 ]. Por
tanto, para fármacos como el alopurinol o la lamotrigina , las dosis iniciales más bajas
pueden reducir la incidencia de hipersensibilidad. (Ver "Terapia farmacológica de reducción
de uratos y tratamiento de tofos en pacientes con gota", sección sobre 'Alopurinol' ).
La duración del tratamiento también parece ser un factor, ya que más de 10 días de
gemifloxacino causaron un exantema maculopapular en casi un tercio de las mujeres en un
estudio, mientras que esto fue raro con tres días de tratamiento [ 16 ]. (Ver "Reacciones de
hipersensibilidad a las fluoroquinolonas", sección sobre "Exantema maculopapular tardío" ).
Otros tipos de reacciones inmunológicas : dos tipos adicionales de reacciones

farmacológicas inmunológicas que no se pueden clasificar fácilmente dentro del sistema de
Gell y Coombs son la autoinmunidad inducida por fármacos y la erupción farmacológica fija.
Autoinmunidad inducida por fármacos : los fármacos pueden inducir enfermedades

autoinmunes [ 46 ]. A pesar de un escrutinio intensivo, la patogenia de estas reacciones no
se ha dilucidado, aunque el hallazgo de que la unión del fármaco a las moléculas de HLA
puede inducir cambios en los péptidos presentados ha abierto nuevas vías de investigación [
29,47 ]. Sin embargo, aún no se ha establecido un vínculo definitivo entre estos hallazgos y
las enfermedades autoinmunes inducidas por fármacos.
● El ejemplo más conocido es una enfermedad similar al lupus, que puede desarrollarse
después de la exposición a procainamida , fenitoína , isoniazida , sulfasalazina ,

amiodarona , minociclina y penicilamina [ 46,48-50 ]. (Ver "Lupus inducido por fármacos"

).
● La penicilamina también puede causar un trastorno similar al pénfigo. (Consulte

"Patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico de pénfigo", sección sobre
"Exposición a fármacos" ).
● La dermatosis ampollosa por IgA se ha asociado con la vancomicina ( imagen 11) y

varios otros fármacos, incluidos ceftriaxona , ciprofloxacina y metronidazol . (Ver
"Dermatosis ampollosa por IgA lineal" ).
Exantema fijo medicamentoso - fijo erupción de drogas es una reacción relativamente
común, que se caracteriza por placas eritematosas y edematosas con un centro grisáceo o
bullas Frank. Las lesiones reaparecen exactamente en los mismos sitios (por lo general,
labios y lengua, genitales, cara y áreas acrales) con la reexposición al fármaco ( imagen 12
y imagen 13). Estos sitios desarrollan pigmentación posinflamatoria. Puede producirse
una erupción farmacológica fija en respuesta a las sulfonamidas, los anticoagulantes y
muchos otros fármacos [ 51 ]. Se desconoce el mecanismo, aunque las células T que residen
en la piel producen interferón gamma [ 52,53 ]. (Ver "Erupción medicamentosa fija" ).
REACCIONES PSEUDOALÉRGICAS
Las reacciones pseudoalérgicas a fármacos son reacciones adversas a fármacos con signos y
síntomas que imitan las alergias inmunológicas a fármacos, pero en las que no se han
demostrado mecanismos inmunológicos ( Tabla 2). Son un subconjunto de la reacción de
hipersensibilidad a fármacos (DHR) de tipo B y también se denominan "reacciones de
hipersensibilidad no inmunitaria" [ 6 ]. (Consulte 'Categorías de reacciones adversas a
medicamentos' más arriba).
Las reacciones pseudoalérgicas son difíciles de distinguir clínicamente porque son similares
o idénticas en presentación a las reacciones alérgicas verdaderas. Algunas reacciones
pseudoalérgicas surgen de la activación directa (más que inmunológica) de las células
inmunes e inflamatorias, por lo que los pasos finales en la patogénesis y las características
clínicas resultantes son indistinguibles de los de las reacciones alérgicas. Los mecanismos
completos subyacentes a la mayoría de ellos no se conocen y pueden diferir entre sí (
Tabla 2).
Un solo receptor, conocido como MRGPRX2 (Miembro X2 del receptor acoplado a proteína G
relacionado con Mas) en humanos y Mrgprb2 (Miembro B2 del receptor acoplado a proteína
G relacionado con Mas) en ratones, resultó ser crucial para el mástil directo independiente
de IgE. estimulación celular [ 12 ]. Se sabe que los antibióticos fluoroquinolónicos y los

agentes bloqueadores neuromusculares (NMBA) se unen a este receptor y causan

reacciones sistémicas, no alérgicas (pseudoalérgicas, anafilactoides) a través de este
mecanismo. Algunos de los fármacos que se enumeran a continuación (fármacos culpables
habituales) pueden actuar a través de este mecanismo. Actualmente no está claro por qué
solo algunos pacientes desarrollan síntomas pseudoalérgicos.
Es importante destacar que el diagnóstico, el pronóstico y la prevención de la pseudoalergia

pueden ser diferentes de las verdaderas reacciones alérgicas. En particular, las reacciones
pseudoalérgicas no se diagnostican con pruebas de alergia cutáneas o in vitro y no
empeoran con la exposición repetida. (Consulte 'Drogas culpables comunes' a continuación).
Reacciones que se asemejan a la anafilaxia : las reacciones idiosincrásicas que imitan las
reacciones alérgicas de tipo I mediadas por IgE se encuentran entre las más importantes de
comprender para los médicos. Al igual que las reacciones mediadas por IgE, la activación no
inmunológica de mastocitos y basófilos produce la liberación de mediadores vasoactivos.
Estas reacciones pseudoalérgicas varían en severidad de leve a fatal. En consecuencia, la
anafilaxia aguda no inmunológica debe tratarse de la misma manera que la anafilaxia
inmunológica.
Las reacciones no inmunológicas que se asemejan a la anafilaxia a menudo se denominan

"anafilactoides". Desafortunadamente, el término anafilactoide se ha malinterpretado
ampliamente en el sentido de que significa una reacción similar a la anafilaxia pero menos
grave, y ha llevado al tratamiento insuficiente de pacientes con anafilaxia no inmunológica.
Por lo tanto, ahora se desaconseja el término anafilactoide y se prefiere el concepto de
anafilaxia no inmunológica. Los médicos deben comprender que todas las formas de
anafilaxia son potencialmente mortales. (Consulte "Anafilaxia: tratamiento de emergencia" ).
No está claro cómo ciertos medicamentos provocan estas reacciones. Algunos pacientes
afectados tienen dermografismo subyacente y parecen tener una "inestabilidad" de sus
mastocitos, que ya se degranulan bajo presión o por exposición a varias moléculas
pequeñas.
Medicamentos culpables comunes : los medicamentos que pueden causar anafilaxia

no inmunológica se enumeran a continuación y los síndromes clínicos asociados con cada
uno se revisan por separado:
● Agentes de contraste radiológico (consulte "Diagnóstico y tratamiento de una reacción

aguda a un agente de contraste radiológico" )
● Opiáceos (consulte "Anafilaxia perioperatoria: manifestaciones clínicas, etiología y

tratamiento", sección sobre "Opioides" )

● Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) (consulte "AINE (incluida la

aspirina): reacciones alérgicas y pseudoalérgicas" )
● Vancomicina (ver "Hipersensibilidad a la vancomicina" )
● Agentes anestésicos locales (consulte "Reacciones alérgicas a los anestésicos locales" )
● Agentes quimioterapéuticos (ver "Reacciones a la infusión a la quimioterapia sistémica" )
● Anticuerpos monoclonales y otras terapias biológicas utilizadas en la terapia del cáncer

(consulte "Reacciones relacionadas con la infusión a anticuerpos monoclonales
terapéuticos utilizados para la terapia del cáncer" )
INFORMACION PARA PACIENTES
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● Tema básico (consulte "Educación del paciente: alergia a los medicamentos (conceptos
básicos)" )
RESUMEN
● Las reacciones adversas a los medicamentos pueden dividirse ampliamente en tipos A y

B( tabla 1). El tipo A representa la mayoría de las reacciones, puede afectar a
cualquier individuo y es predecible a partir de las propiedades farmacológicas conocidas
de un fármaco. Las reacciones de tipo B son menos frecuentes, ocurren en pacientes
susceptibles y, por lo general, no se pueden predecir a partir de las propiedades

farmacológicas conocidas de un fármaco. (Consulte 'Categorías de reacciones adversas

a medicamentos' más arriba).
● Las reacciones inmunológicas a los medicamentos, o reacciones alérgicas a los

medicamentos, son un subconjunto de las reacciones de tipo B. (Consulte 'Categorías de
reacciones adversas a medicamentos' más arriba).
● Las reacciones inmunológicas a fármacos se pueden dividir en cuatro categorías según

el sistema de Gell y Coombs ( Tabla 3). Los tipos I y IV son mucho más comunes en la
práctica clínica que los tipos II y III (consulte 'Clasificación de hipersensibilidad a
fármacos' más arriba):
• Tipo I: de inicio inmediato y mediado por IgE y mastocitos / basófilos.
• Tipo II: de inicio retardado y causado por la destrucción celular mediada por
anticuerpos (generalmente IgG).
• Tipo III: de aparición retardada y causada por IgG: depósito de inmunocomplejos

farmacológicos y activación del complemento.
• Tipo IV: inicio tardío y mediado por células T. Las reacciones de tipo IV se subdividen
en tipos IVa, IVb, IVc y IVd, dependiendo de los otros tipos de células involucradas (
Figura 1).
● Clínicamente, los diferentes tipos de reacciones tienen signos y síntomas característicos,

y el momento de aparición de los síntomas también puede ser útil para distinguir un
tipo de otro. Sin embargo, existe una superposición clínica significativa entre ellos. (Ver
'Reacciones de Tipo I' arriba y 'Reacciones de Tipo II' arriba y 'Reacciones de Tipo III'
arriba y 'Reacciones de Tipo IV' arriba).
● La autoinmunidad inducida por fármacos y la erupción farmacológica fija son otros tipos
de reacciones farmacológicas inmunológicas que no se clasifican fácilmente en la
clasificación de Gell y Coombs. (Consulte 'Otros tipos de reacciones inmunológicas' más
arriba).
● Las reacciones seudoalérgicas a fármacos son un subconjunto de reacciones a fármacos

de tipo B (hipersensibilidad) con signos y síntomas que imitan las alergias
inmunológicas a fármacos, pero no son inmunológicos. Las reacciones pseudoalérgicas
son especialmente difíciles de distinguir clínicamente porque pueden ser similares o
idénticas en presentación a las reacciones alérgicas verdaderas. Sin embargo, el
diagnóstico, pronóstico y prevención de reacciones pseudoalérgicas son diferentes.
(Consulte 'Reacciones pseudoalérgicas' más arriba).

GRÁFICOS
Clasificación de reacciones adversas a medicamentos
Reacción a la droga Ejemplos de
Tipo A: reacciones que ocurren en la mayoría de los pacientes normales, con una dosis suficiente y una duración de la
terapia: común y predecible
Sobredosis Insuficiencia hepática (acetaminofén)

Acidosis metabólica (aspirina)
Efectos secundarios Náuseas, dolor de cabeza (con metilxantinas)

Candidiasis oral o vaginal (con glucocorticoides)
Nefrotoxicidad (con aminoglucósidos)
Efectos secundarios o indirectos Diarrea por alteración de las bacterias gastrointestinales después de los
antibióticos
Fototoxicidad (con doxiciclina o diuréticos tiazídicos)
Interacciones con la drogas Antibióticos macrólidos que aumentan los niveles sanguíneos de teofilina,
digoxina o estatinas
Tipo B: reacciones de hipersensibilidad a fármacos restringidas a un pequeño subconjunto de la población general:

raras y en su mayoría impredecibles
Intolerancia* Acúfenos después de una sola tableta de aspirina

¶
Idiosincrasia (farmacogenética) Deficiencia de G6PD: anemia hemolítica después de fármacos antioxidantes (p.
Ej., Dapsona) Δ
Deficiencia de TPMT: toxicidad durante la terapia con azatioprina Δ
Reacción pseudoalérgica (con AINE)
Reacciones inmunológicas a Anafilaxia por antibióticos betalactámicos

medicamentos (alergia) Fotoalergia con quinidina
Trombocitopenia inmunomediada (con heparina)
Enfermedad del suero (con preparados antivenenos)
Vasculitis (con fenitoína)
Síndrome de Stevens-Johnson (con trimetoprim-sulfametoxazol)
Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos (con alopurinol en
individuos HLA-B * 58: 01) Δ
GI: gastrointestinal; G6PD: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; TPMT: tiopurina metiltransferasa; AINE: fármacos antiinflamatorios
no esteroideos.
* Efectos secundarios a dosis subterapéuticas.
¶ Efecto del fármaco no atribuible a propiedades farmacológicas conocidas del fármaco y no mediado inmunológicamente.
Δ Este es un ejemplo de una reacción de tipo B que es predecible.
Modificado con permiso de: Celik G, Pichler WJ, Adkinson NF Jr. Drug Allergy. En: Middleton's Allergy Principles & Practice, 7ª ed, Adkinson
NF, et al (Ed), Mosby Elsevier, Filadelfia 2009. p.1205-1226. Ilustración utilizada con permiso de Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Gráfico 51797 Versión 11.0

Ejemplos comunes de reacciones pseudoalérgicas a medicamentos
Droga Reacción (es) clínica (es) Presunto mecanismo
Aspirina y otros AINE Exacerbaciones de rinitis, asma (en pacientes Inhibición de la producción de prostaglandinas
con enfermedad respiratoria exacerbada por y mejora de la producción de leucotrienos.
aspirina)
Urticaria / angioedema (NOTA: La urticaria
también puede resultar de una reacción alérgica
mediada por IgE de tipo I)
Opiáceos Prurito, urticaria Estimulación directa de mastocitos y / o

basófilos que provocan la liberación de
mediadores.
Vancomicina Enrojecimiento durante la infusión Estimulación directa de mastocitos a través de

MRGPRX2, provocando la liberación de
mediadores.
Medios de Anafilaxia, shock (NOTA: algunos pueden ser Mecanismo desconocido

radiocontraste reacciones alérgicas mediadas por IgE de tipo I)
Ciprofloxacina Urticaria (la mayoría de reacciones) Estimulación directa de mastocitos a través de

MRGPRX2, provocando la liberación de
mediadores.
Anestésicos locales Síncope Reflejo vasovagal
Protamina Hipotensión, hipertensión pulmonar Mecanismo desconocido
Colina Prurito, urticaria Mecanismo desconocido
Isoniazida Hepatitis Mecanismo desconocido
AINE: antiinflamatorios no esteroideos: IgE: inmunoglobulina E; MRGPRX2: miembro X2 del receptor acoplado a proteína
relacionado con Mas.
Modificado con permiso de: Celik G, Pichler WJ, Adkinson NF Jr. Drug Allergy. En: Middleton's Allergy Principles & Practice, 7ª ed, Adkinson
NF, et al (Ed), Mosby Elsevier, Filadelfia 2009. p.1205-1226. Ilustración utilizada con permiso de Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

Clasificación de Gell y Coombs de reacciones inmunológicas a fármacos
Características
Tipo Descripción Mecanismo
clínicas
I Hipersensibilidad de La exposición a antígenos provoca la activación Anafilaxia

Reacción inmediata tipo inmediato de mastocitos y basófilos mediada por IgE, con Angioedema
(dentro de una hora) mediada por IgE liberación de sustancias vasoactivas, como
Broncoespasmo
histamina, prostaglandinas y leucotrienos.
Urticaria (ronchas)
Hipotension
II Citotoxicidad Un antígeno o hapteno que está íntimamente Anemia hemolítica

dependiente de asociado con una célula se une al anticuerpo, lo Trombocitopenia
anticuerpos que lleva a una lesión celular o tisular.
Neutropenia
III Enfermedad por El daño es causado por la formación o Enfermedad del suero
complejos inmunes deposición de complejos antígeno-anticuerpo Reacción de Arthus
en vasos o tejidos. El depósito de
inmunocomplejos provoca la activación del
complemento y / o el reclutamiento de
neutrófilos mediante la interacción de los
inmunocomplejos con los receptores Fc IgG.
IV Hipersensibilidad La exposición al antígeno activa las células T, Dermatitis de

retardada o mediada que luego median la lesión tisular. Dependiendo contacto
por células del tipo de activación de las células T y de las Algunas reacciones
otras células efectoras reclutadas, se pueden morbiliformes
diferenciar diferentes subtipos (es decir, tipos
Dermatosis
IVa a IVd).
exfoliativas graves (p.
Ej., SJS / TEN)
AGEP
VESTIDO / DiHS
Nefritis intersticial
Hepatitis inducida por
fármacos
Otras presentaciones
IgE: inmunoglobulina E; Fc IgG: porción Fc de inmunoglobulina G; SJS / TEN: síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica
tóxica; AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS / DiHS: erupción por medicamentos con eosinofilia y síntomas
sistémicos / síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos.
Adaptado de: Weiss ME, Adkinson NF. Reacciones de hipersensibilidad inmediata a la penicilina y antibióticos relacionados. Clin Allergy
1988; 18: 515.

Reacciones de hipersensibilidad mediadas por células T (tipos IVa a IVd de Gell y

Coombs)
IFN-gamma: interferón-gamma; TNF-alfa: factor de necrosis tumoral alfa; Th1: T helper tipo 1; IL: interleucina; Th2: T helper
tipo 2; CTL: linfocito citotóxico; GM-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; PMN: célula
polimorfonuclear; PEGA: pustulosis exantemática aguda generalizada.
Reproducido con autorización de: Celik G, Pichler WJ, Adkinson NF Jr. Drug Allergy. En: Middleton's Allergy Principles & Practice, 7ª
ed, Adkinson NF, et al (Ed), Mosby Elsevier, Filadelfia 2009. p.1205-1226. Ilustración utilizada con el permiso de Elsevier Inc. Todos los
derechos reservados.

Erupción urticaria por fármacos
Reproducido con permiso de: Goodheart HP. Guía fotográfica de Goodheart sobre los trastornos
cutáneos comunes, segunda edición. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Copyright ©
2003 Lippincott Williams & Wilkins.

Urticaria
La urticaria se caracteriza por lesiones circunscritas, elevadas, eritematosas y

extremadamente pruriginosas. Por lo general, aparecen en un área, se resuelven en el
transcurso de varias horas y luego reaparecen en otra parte. Las lesiones individuales
pueden agrandarse y desarrollar una palidez central antes de desaparecer.
Cortesía de Andrew Samel, MD.

Dermatitis alérgica de contacto.
La dermatitis alérgica de contacto se caracteriza por una dermatitis papular

eritematosa con márgenes indistintos, distribuida en áreas de exposición.
Cortesía de James C Shaw, MD.

Erupción medicamentosa exantematosa (morbiliforme)
Los exantemas inducidos por fármacos, como esta erupción morbiliforme, a menudo
comienzan en áreas dependientes y se generalizan.
Cortesía de Andrew Samel, MD.

Exantema simétrico intertriginoso y flexural relacionado con

fármacos (SDRIFE)
Eritema marcadamente delimitado en el área glútea / perianal en un paciente con

SDRIFE. Nótese la participación de los pliegues poplíteos.

Pustulosis exantemática aguda generalizada (PEGA)
Pústulas confluentes no foliculares superpuestas sobre eritema edematoso en una

mujer de 46 años con PEAA. Una biopsia de piel mostró pústulas intracorneales con
numerosos neutrófilos e infiltración neutrofílica de la epidermis y dermis superior.
Copyright © Vincent CB Lin, MD, Dermatlas; http://www.dermatlas.org.

Detalle de la pustulosis exantemática aguda generalizada

(PEGA)
Las pústulas no foliculares, del tamaño de una cabeza de alfiler, sobre un fondo de
eritema edematoso, son características de los AGEP.
Cortesía de Werner J Pichler, MD.

Necrólisis epidérmica tóxica (TEN)
Generalmente causada por fármacos, la NET muestra eritema generalizado y

vesiculación confluente, lo que lleva a desprendimiento de la piel. Los pacientes
afectados tienen riesgo de deshidratación hipernatrémica y sepsis.
Cortesía de Lee T Nesbitt, Jr. La piel y la infección: un atlas de color y texto, Sanders CV, Nesbitt LT
Jr (Eds), Williams & Wilkins, Baltimore, 1995.
http://www.lww.com

Cambios cutáneos del síndrome de Stevens-Johnson (SJS)
Erupción generalizada de lesiones que inicialmente tenían una apariencia de diana,

pero luego se volvieron confluentes, brillantemente eritematosas y ampollosas. El
paciente presentaba una extensa afectación de las mucosas y traqueobronquitis.
Reproducido con autorización de: Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. En:
Colour Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology: Common and Serious Diseases, 3ª edición,
Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, et al (Eds), McGraw-Hill, Nueva York 1997. Copyright © 1997
McGraw-Hill.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
Hay múltiples erosiones y costras en los labios de este paciente con SSJ.
Reproducido con permiso de: www.visualdx.com . Copyright VisualDx. Reservados todos los
derechos.

Lesiones cutáneas por hipersensibilidad a la vancomicina
Fotografías de máculas eritematosas, vesículas, ampollas tensas y erosiones en la mano

izquierda (A) y ampollas tensas y erosiones en la superficie dorsal de los pies (B) en un hombre
de 63 años con erupciones cutáneas tras la administración de vancomicina.
Reproducido con autorización de: Clin Infect Dis 2004; 38: 398. Copyright © 2004 University of Chicago Press.

Erupción medicamentosa fija
Erupción medicamentosa fija. Se produjo una lesión ovalada en el mismo sitio en el

que se había producido anteriormente. En ambos episodios, la erupción apareció
después de que este paciente ingiriera un antibiótico de sulfonamida. Nótese la
ampolla erosionada en el centro de la lesión.
Reproducido con permiso de: Goodheart HP. Guía fotográfica de Goodheart sobre trastornos
cutáneos comunes, segunda edición, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia 2003. Copyright ©

Erupción medicamentosa fija
Erupción medicamentosa fija. En este paciente que estaba tomando minociclina se

produjo una erosión ovalada en el glande del pene. Según el paciente, apareció una
lesión idéntica cuando se le administró previamente minociclina.
Reproducido con permiso de: Goodheart HP. Guía fotográfica de Goodheart sobre los trastornos
cutáneos comunes, segunda edición. Filadelfia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Copyright ©

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16/5/2021 Drug hypersensitivity: Classification and clinical features - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Hipersensibilidad a fármacos: clasificación y

Las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (DHR) incluyen reacciones alérgicas,

La clasificación y las características clínicas de la hipersensibilidad a los medicamentos se

CATEGORÍAS DE REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

Una reacción adversa a un medicamento es un término general que se refiere a cualquier

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Reacciones de tipo B - las reacciones de tipo B representan las reacciones de

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Definición de reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos : las DHR pueden

CLASIFICACIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A FÁRMACOS

La hipersensibilidad al fármaco se puede subdividir según el tiempo de aparición de los

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aparición, el posible modo de acción (mecanismo de estimulación inmunitaria) y la

Basado en el momento de aparición de los síntomas : la Organización Mundial de

Inmediato : la distinción WAO entre reacciones farmacológicas inmediatas y retardadas

Algunas reacciones tardías comienzan después de semanas de tratamiento continuo. Uno

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Según el modo de acción : los medicamentos, que son compuestos moleculares

Alergia a medicamentos / reacciones inmunes : la mayoría de los medicamentos son

más detalle por separado. (Ver"Síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos" a

Pseudoalergia : otra forma heterogénea de reacción adversa a un fármaco es la

Basado en el mecanismo inmunológico : históricamente, las reacciones inmunológicas,

● Tipo I: de inicio inmediato y mediado por IgE y mastocitos y / o basófilos.

● Tipo III: de aparición retardada y causada por IgG: depósito de inmunocomplejos

TIPOS DE REACCIONES INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS

https://www-uptodate-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/contents/drug-hypersensitivity-classification-and-clinical-features/print?search=drug hype… 5/42

Reacciones de tipo I - reacciones de tipo I requieren la presencia de IgE específica de

https://www-uptodate-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/contents/drug-hypersensitivity-classification-and-clinical-features/print?search=drug hype… 6/42

No se observan fiebre ni elevaciones de la proteína C reactiva en suero con las reacciones

• La aparición tardía de erupciones de urticaria con fármacos alergénicos conocidos

Fármacos implicados Comúnmente- - Los fármacos más comúnmente implicados en

● Fármacos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas). (Consulte "Alergia a la penicilina:

● Agentes bloqueadores neuromusculares. (Ver "Anafilaxia perioperatoria:

● Agentes quimioterapéuticos que contienen platino, como carboplatino y oxaliplatino .

● Proteínas extrañas, incluidos anticuerpos quiméricos, como cetuximab y rituximab . La

Exposición previa al fármaco sospechoso : las reacciones mediadas por IgE

Los siguientes ejemplos ilustran este fenómeno:

● Se cree que un porcentaje significativo de pacientes que experimentan anafilaxia tras la

● Algunos pacientes desarrollan anafilaxia a cetuximab y parecen haber sido previamente

aunque se han implicado picaduras de ciertas especies de garrapatas. (Consulte "Alergia

Las manifestaciones clínicas requieren la presencia de títulos altos de anticuerpos IgG

Características clínicas y momento : las reacciones a los medicamentos de tipo II

Presentaciones específicas - manifestaciones específicas dependen del tipo de célula

● Anemia hemolítica inducida por fármacos: la anemia hemolítica puede presentarse

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● Trombocitopenia inducida por fármacos: la trombocitopenia generalmente se

Los fármacos implicados en la trombocitopenia incluyen heparina, abciximab , quinina y

● Neutropenia o agranulocitosis inducida por medicamentos: la neutropenia o

Los fármacos culpables incluyen propiltiouracilo (PTU), el fármaco antipalúdico

https://www-uptodate-com.bibliotecavirtual.udla.edu.ec/contents/drug-hypersensitivity-classification-and-clinical-features/print?search=drug hyp… 10/42

Vasculitis : la vasculitis por hipersensibilidad inducida por fármacos se presenta

Reacción de Arthus : una reacción de Arthus es una reacción de hipersensibilidad

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Síndrome de Stevens-Johnson / necrólisis epidérmica tóxica (SJS / TEN) y erupción por

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