Clase #10. Farmacología I.

Continuación de Biotransformación – Oxidación No microsomal.

Prof. Tibisay Pacheco.
Miércoles 2 de Junio.

Ayer estuvimos conversando sobre la otra fase de la farmacocinética, en relación con

la biotransformación. Comprende más que todo un proceso bioquímico, de lo que
sucedía y modificaba la estructura del fármaco, y que el fármaco era importante para
que muchísimas sustancias pudieran eliminarse. Estuvimos hablando de dos tipos de
biotransformación, ¿Cuáles son los dos tipos de biotransformación? Hablábamos de una
pre-sistémica o de primer paso, y de una sistémica y cuando hablábamos ya del órgano
como tal hablábamos o si diferenciábamos microsomal de la no microsomal.

La microsomal como su nombre lo indica pues sucede en el microsoma,

generalmente el más importante es el microsoma hepático, y hay una serie de enzimas
que se encargan allí del proceso de oxido-reducción, dentro de las más importantes, las
mencionábamos ayer, era conformada por el sistema P450.

Dentro de los procesos de oxidación o dentro de las reacciones de fase uno,

reacciones de oxido-reducción e hidrólisis, hay varios procesos que no suceden en el
microsoma pero que igualmente tienen importancia, para muchísimos fármacos, para
sustancias endógenas, y cuando se alteran puede causar patologías. Cuando hablamos de
reacciones no microsomales generalmente suceden a nivel de la mitocondria, y pueden
sucederse también en órganos bien importantes como por ejemplo a nivel plasmático, a
nivel del intestino, y un ejemplo claro de oxidación no microsomal es la que sufren
algunas catecolaminas, que lo vamos a ver ya para la segunda unidad como la
adrenalina, la noradrenalina, la dopamina entre otros.

Oxidación es una producción de metabólitos de la fase uno, la biotransformación de

fase uno que no sucede a nivel del microsoma, pero que igual tiene importancia su
conocimiento para su aplicación clínica. Acá tenemos el esquema de la
biotransformación del alcohol etílico. Este sistema de biotransformación del alcohol
etílico, se caracterizar por dos enzimas que van formando parte del metabolismo, dentro
de las cuales tenemos dos la alcoholdeshidrogenasa que actúa primero y posteriormente
la aldehídodeshidrogenasa. El alcohol etílico, sufre proceso de biotransformación por
dos enzimas la alcoholdeshidrogenasa actúa más rápido, en relación con las otras
enzimas, y permite la formación de aldehído que muchas veces se acumula por que la
enzima que se encarga de pasar el aldehído a ácido acético, que es la
aldehídodeshidrogenasa actúa un poquito más lento.

Cuando ingerimos alcohol, dependiendo por supuesto de la cantidad de alcohol

ingerido, este proceso que ocurre principalmente a nivel del tejido hepático, se lleva a
cabo, si la cantidad de alcohol ingerido es muy abundante vamos a ver que existe una
acumulación de aldehído, que es el responsable de que cuando ingerimos alcohol, ¿qué
pasa a la mañana siguiente? Dolor de cabeza, náuseas, vómitos, ¿Cómo se conoce eso
vulgarmente? El ratón. Entonces el aldehído es responsable de esta sintomatología,
porque la anhidrodeshidrogenasa que es la otra enzima encargada del metabolismo
actúa un poquito más lento en relación con el aldehído, para formar el ácido acético que
es la sustancia que finalmente se puede eliminar del organismo, y podemos eliminar el
alcohol de nuestro sistema. ¿Qué sucede cuando hay una ingesta aguda de alcohol? Y
hay una acumulación bien importante de aldehído, entre otras cosas los efectos del
aldehído a nivel del Sistema Nervioso Central, pero puede producir pérdida transitoria
del conocimiento, y nos va a llegar el paciente intoxicado por el alcohol, tanto de sexo
masculino como de sexo femenino, a la emergencia y ¿Qué tratamiento les ponen
ustedes? Hidratación y vitamina B6 que es Benadón. Lo que hace el Benadón es un
cofactor de la anhidrodeshidrogenasa y hace que ella actúe más rápido para que este
aldehído que está acumulado a nivel del organismo, pues facilmente pase a ácido
acético y podamos eliminarlo, entonces de allí la importancia que nosotros conozcamos
esa ruta para el tratamiento de los pacientes con un paciente con intoxicación etílica y lo
que se hace en algunas terapias, para los pacientes que tengan alcoholismo como una
enfermedad y quieran dejar el hábito alcohólico, pues existen algunos fármacos que lo
que hacen es inhibir la anhidrodeshidrogenasa, y se acumula muchísimo aldehído,
cuando el paciente ingiere este fármaco e ingiere simultáneamente alcohol, lo que hace
es potenciar los efectos de esa resaca, y la idea es que cree aversión al alcohol. Es una
de las terapias, por supuesto que la principal es la psicológica.

Entonces tenemos la oxidación microsomal y tenemos ejemplos de oxidaciones no

microsomales o de reacciones no microsomales y acá tenemos una comparación de
ambos sistemas , ambas son reacciones eminentemente enzimáticas, Microsomal es en
la cara interna del microsoma, la no microsomal predominantemente en la mitocondria
y una característica bien relevante es que las reacciones de oxidación microsomal puede
ser objeto de inclusión o de inhibición por algunas drogas, sobre todo cuando
administramos varios fármacos que tiene oxidaciones microsomales y eso puede
modificar el metabolismo de una droga e influir en su vida media y en el efecto
farmacológico.
En el caso de la oxidación no microsomal estas enzimas pueden ser bloqueadas ,
como es el caso por ejemplo de los fármacos que les refería para dejar el alcohol, pero
no pueden ser inhibidas o no pueden ser inducidas desde el punto de vista genético para
el proceso de biotransformación.
Dentro de la reacción de biotransformacion de fase 1, también tenemos otros que son
hidrolasa de oxido microsomica, esta enzima está muy relacionada con el sistema p450,
porque cuando se producen metabolitos de esta fase 1, del sistema p450, se forman unos
metabolitos que son muy reactivos, ¿Qué quiere decir que son muy reactivos? Que
tienen cargas muchas veces negativas y pueden reaccionar con las membranas
plasmáticas de la célula y pueden destruirla, o pueden ocasionar daño celular, de manera
tal que esta enzima está muy relacionada con la oxidación microsomal va a encargarse
de hidrolizar los metabolitos que van a ser generados en esa oxidación microsomal y
volverlos metabolitos inactivos que quizás sean más fáciles de eliminar o que inclusive
los prepara para unas reacciones de fase II.
Otras reacciones de fase I o de hidrólisis están caracterizadas por hidrolasas o
peptidasas que están principalmente a nivel de los tejidos periféricos y a nivel
plasmático y se va a encargar del metabolismo o de la hidrólisis de péptidos y
polipeptidos, lo cual muchas veces altera la biodisponibilidad de algunos productos
farmacológicos que tienen origen proteico.
Las reacciones de fase II son reacciones sintéticas o de conjugación, simplemente
porque una sustancia endógena se va a unir covalentemente al fármaco que puede venir
directamente sin modificaciones previas o un metabolito que viene de fase 1; Es decir,
ayer conversamos que los fármacos pueden sufrir dentro de su metabolismo, reacciones
de fase 1, se hidrolizan y luego pasan a conjugarse o directamente el fármaco sufre
conjugación sin necesidad de pasar por una fase 1.
En las reacciones de conjugación o sinteticas de fase 2, generalmente ocurre en el
citosol aunque hay algunas excepciones. Necesitamos entonces una enzima que
generalmente es una transferasa y el compuesto endógeno que es la sustancia por la cual
se va a unir el fármaco o el metabolito en caso de que sea un fármaco metabolizado.
Este compuesto endógeno puede ser aminoácidos, puede ser producto del glutatión,
puede ser acido glucoronico, productos provenientes del acetil coA, y van a formar
entonces un compuesto conjugado que es más fácil de eliminar porque por ejemplo
nosotros lo podemos reabsorber a nivel de los túbulos renales y por supuesto va a
generar metabolismo que la mayoría de las veces son inactivos desde el punto de vista
farmacológico.
Unas de las principales reacciones de conjugación o de fase II son las reacciones de
gluconoridacion, en los cuales el flujo de la gluconoriltransferasa se va a encargar de
encargar de transferir acido gluconorido con el fármaco en cuestión y por un enlace
covalente con este fármaco productos de mas fácil eliminación a nivel renal o a nivel de
las heces.
¿Cuáles fármacos o cuales sustancias generalmente son objeto de gluconoridación?
Alcoholes, aromaticos, alifáticos, ácidos carboxílicos y compuestos con aminas.
Cuando nosotros vemos el proceso de gluconoridacion nosotros vamos a ver que no
solamente los fármacos que nosotros administramos al paciente o esas sustancias que
están en los alimentos que ingerimos van a sufrir biotransformacion por reacciones de
fase II , sino que también hay una serie de sustancias que están conjugadas por ejemplo
la bilirrubina , por eso que la bilirrubina parte de ella van a estar conjugadas, esteroides,
acidos biliares , aminas liposolubles lo cual depende de la gluconoridacion para poder
eliminarlo.
En el caso de la bilirrubina por ejemplo sabemos que hay una porción importante de
ella que esta conjugada para nosotros poder eliminarla vía gastrointestinal. En algunas
situaciones clínicas nosotros vamos a ver que si un fármaco es metabolizado por
reacciones de fase dos puede de alguna manera competir en términos bioquímicos por la
bilirrubina y vamos a tener que puede en un momento dado aumentar los niveles de
bilirrubina en plasma porque el fármaco que estamos administrando se metaboliza por
esta vía de manera que podemos tener hiperbilirrubinemia lo cual puede ser peligroso en
neonatos si son prematuros

Y después de suceder principalmente en el tejido hepático, pero también en intestino,

en riñones y a nivel de la piel; otra expresión de conjugación, las reacciones de
sulfacion, la enzima es una sulfatransferasa y son reacciones que ocurren evidentemente
en el citoplasma, la acetilación por la enzima N- acetiltransferasa de las cuales estas dos
andal 1 y andal 2 son las mas importantes, va a generar compuestos menos
hidrosolubles, muchas veces hay compuestos que pueden ser tóxicos y la capacidad que
tengamos de producir acetilaciones está relacionado a veces genéticamente, a veces hay
predisposición genética a tener reacciones de fase donde hay acetilación deficiente lo
cual puede influir en efectos adversos a algunas drogas en particular que sufren
acetilación por esta vía que lo vamos a estar viendo progresivamente.
El sistema de glutatión, es un tripeptido que tiene la capacidad de acuerdo a su estado
reducido u oxidado en esta oxidación de protegerá la célula de muchos compuestos que
son dañinos para la membrana, por ejemplo el glutatión que es muy importante que se
mantenga el glutatión reducido en el eritrocito que es una célula que depende muy
específicamente de este sistema para mantener la integridad de la célula y podemos ver
que hay reacciones o fármacos que son metabolizados por fase 2, y que sufren
conjugaciones con este tripeptido, lo cual va a favorecer su eliminación y evitamos que
muchos compuestos reactivos que se generan durante la biotransformacion puedan
dañar a la célula.
Teniendo como ejemplo, ya habíamos comentado de la aspirina (ac. acetilsalicilico)
habíamos conversado sobre algunas propiedades sobre la fase de absorción, etc.; es un
fármaco que sufre metabolismo tanto de fase 1 como de fase 2; las reacciones de fase 1
son reacciones de hidrólisis y oxidoreducción, se forma en un principio el
acidosalicilico y posteriormente hay un proceso de conjugación con acido glucorolio
que es una reacción de fase 2 lo cual pues permite que se forme un fármaco mucho más
fácil de eliminar porque no podemos reabsorberlo.
(En este cuadro simplemente hay un resumen de las reacciones de fase 2 que
podemos ver: glucolonidacion, sulfatación, acetilación; quizás las mas importantes y las
enzimas que participan en cada uno de los procesos).
Cuando nosotros vemos toda la parte farmacocinética, que existe una cinética tanto
para la parte de absorción, ya en este caso estamos hablando de la parte metabólica, que
es la etapa ya la cual se metaboliza la droga, también lo vamos a ver en eliminación.
Tenemos que hay fármacos dependiendo de sus características, los fármacos que se
pueden metabolizar por una cinética de primer orden, lo que quiere decir que hay una
fracción constante de fármaco que se metaboliza por unidad de tiempo, es decir, si
nosotros decimos que el 75% del fármaco se esta metabolizando por horas, es esta
fracción constante independientemente de la dosis que reciba, y cuando hablamos de
orden 0, ya estamos hablando de procesos que se saturan que es una cantidad constante
por tiempo y en el caso de la aspirina cuando la administramos a dosis bajo (mg) la tasa
de metabolismo es de primer orden, pero a dosis muy alta la tasa de metabolismo
adquiere una característica de orden 0 y esta es una particularidad del acido
acetilsalicilico.
Van a existir muchísimos factores que influyen en la tasa de biotransformacion de
una droga, los cuales van a depender de características propias del individuo o del
paciente o que pueden depender de las características de la droga, de la vía de
administración, de la administración, de alguna patología en particular o de algunas
alteraciones que puedan existir en este individuo.
Vamos revisar cuáles son esas características o cuáles son esos factores que
dependen del individuo o de la droga y que pueden modificar la biotransformacion:
- Algunas enfermedades que pueden generar modificaciones a nivel del hígado,
factores ambientales como los relacionados con la alimentación, la edad, sexo y los
factores genéticos que son bien relevantes para determinar la biotransformacion de
algunas drogas en particular.
- Dependiendo de la droga, vamos a ver lo que se llama la interacción
farmacológica y aquí dentro de la interacción farmacológica nosotros vamos a ver que
debemos estar pendientes cuando una droga tiene la capacidad de inducir o de inhibir
el sistema niclosomal porque puede modificar el metabolismo de otras drogas; por
ejemplo: si nosotros tenemos una droga como las de sulesepina que induce el
metabolismo o induce la síntesis de enzimas del sistema microsomal, todos los
fármacos que son metabolizados por ese sistema pueden estar alterada su
biotransformacion y podemos tener efectos subterapeuticos o efectos dependiendo
de si se induce o si se inhibe,

Todas estas sustancias farmacológicas pueden hacer inducción o inhibición del

citocromo 3450 pero también podemos tener algunas sustancias que a veces están en la
alimentación que pueden inducir el metabolismo de algunas drogas.
Algunas sustancias que están en la alimentación que pueden inducir el metabolismo
de algunas drogas o inhibirlo, y entonces muchas veces estamos dándole al paciente la
dosis adecuada y podemos ver una respuesta que no es la esperada o que tenemos
efectos adversos con una dosis aparentemente terapéutica y eso es porque quizás no
estamos tomando en cuenta la posibilidad de que alguna segunda droga pueda estar
haciendo interacción.
En el caso de la inhibición estamos hablando de algunas drogas que de alguna
manera pueden impedir que el sistema C450 o la superfamilia de esta enzimas
metabolicen una droga en particular, hay una inhibición del metabolismo por este
sistema, si yo tengo una droga que espero que tenga una vida media de 12 horas, por
ejemplo y que se sintetice a nivel de higado por el sistema microsomal y hay alguna
sustancia exógena o hay alguna droga simultáneamente administrada que inhibe la
síntesis de estas enzimas, por supuesto, este fármaco que debe metabolizarse no está
sufriendo la biotransformación al ritmo esperado. La concentración plasmática de este
fármaco va a aumentar porque no está siendo biotransformado, y vamos a tener 2
alternativas, o un efecto farmacológico mayor de lo esperado, o un efecto toxico; hasta
ambas cosas inclusive.
Entonces, siempre debemos saber si un fármaco tiene la capacidad de inhibir el
sistema C450, si lo hace debemos estar pendiente de no administrarlo con una sustancia
que dependa de sistema para biotransformarse porque invariablemente va a aumentar la
concentración de esa droga, y al aumentar la concentración plasmática corremos el
riesgo de toxicidad o de efectos adversos en este fármaco.
La inhibición puede ser por competencia de 2 o más sustratos, o por el mismo sitio
activo de la enzima encargada del sistema o de esa biotransformación en particular.
La inhibición puede ser irreversible, y generalmente está implicado el sistema C450,
uno de los ejemplos, o de las drogas más relacionada con la inhibición del sistema C450
es la cimetidina, es un bloqueador H2 utilizado en enfermedad ulcero-péptica; otra
droga es el ketoconazol.
Lo otro que podemos tener a nivel del sistema C450 es la inducción, son drogas que
tienen la capacidad de aumentar la síntesis de las enzimas del sistema. Si hay, en algún
momento determinado, mas enzimas del sistema C450, todos los fármacos que el
paciente reciba, que sufran metabolismo por estas drogas, van a tener una tasa de
metabolismo mayor, porque hay, a través de una droga que induce la síntesis de estas
enzimas, una mayor proporción enzimática, una mayor tasa de biotransformacion y un
mayor aumento del metabolismo; por supuesto, va a influir en una menor concentración
del fármaco que yo necesito para ejercer el efecto farmacológico.
Muchísimas veces tenemos un paciente el cual quizás está recibiendo un fármaco que
quizás produce inducción del sistema C450, le administramos la dosis terapéutica, sin
embargo no logramos el efecto, simplemente porque a la larga va a haber una menor
concentración plasmática del fármaco porque hay una tasa del metabolismo aumentada.
Por ejemplo, el consumo crónico de alcohol, puede producir un efecto inductor de
sistema C450, de manera tal en los pacientes con alcoholismo podemos tener una menor
respuesta terapéutica a ciertos fármacos y podemos tener respuestas subterapéuticas. Se
produce inducción por ejemplo del fenobarbital, droga anticonvulsiva; la caromaxepina,
tiene la particularidad de hacer autoinducción, de manera que cuando algunos pacientes
empiezan a recibir alguno de estos fármacos, por ejemplo la caromaxiepina a una dosis
estándar, llega un momento que la misma dosis no ejerce el efecto esperado porque la
misma droga induce el sistema enzimático, se metaboliza más rápido la
carbomaxiepina, hay menos concentración plasmática de esta droga y el efecto
anticonvulsivo, con el tiempo, quizás sea menor; de manera tal que debemos vigilar de
cerca a este paciente, pues pueden llegar a convulsionar.
Las variaciones genéticas están relacionadas con la parte enzimática, hay grupos
genéticos que tienen variación de las enzimas del sistema P450, de manera tal que la
enzima no actúa o esta deficiente y entonces tendremos alteraciones en el metabolismo
de esta droga, el cual es metabolizada por ese sistema. Puede ser que no exista una
actividad completa de la enzima, puede ser que este disminuida su actividad, o por el
contrario podemos tener intensificación de la actividad enzimática. Entonces podemos
tener pacientes con la actividad metabólica disminuida o aumentada. Generalmente la
herencia es autonómica recesiva.
Dentro de los grupos genéticos que mejor se han caracterizado, que tienen influencia
genética dentro de la tasa del metabolismo, incluye esta isoenzima en particular del
sistema P450, y podemos ver que exista una deficiencia enzimática, y todos los
fármacos que son metabolizados por esta isoforma pueden tener deficiencias en la
biotransformacion.

De acuerdo a esto existen o pueden existir cuatro grupos de pacientes y tienen

deficientes en su forma el citocroma P450 relacionada. Pueden ser Metabolizadores
deficientes, pueden ser intermedios, expertos o ultrarrápidos, ¿que significa esto desde
el punto de vista farmacológico? Por ejemplo hay una droga en particular que la
isoniacida que se usa en pacientes con tuberculosis y específicamente usa el
metabolismo por este sistema, si yo le administro la dosis exacta de isoniacida a un
paciente que metabolizador deficiente, ¿que consecuencias v a tener desde el punto de
vista farmacológico? Un paciente que genéticamente tiene alteraciones en la isoforma
que metaboliza la isoniacida (Clínicamente el paciente es un metabolizador deficiente
de la isoniacida), se va a tener como resultado que la tasa de metabolismo se dobla lo
esperado o de lo que tu pudieras esperar de un paciente que no tenga esta deficiencia
genética, la concentración plasmática va aumentar y puedo tener efectos adversos en
este paciente, el efecto adverso más frecuente en este caso es neuropatías, el paciente va
a llegar con calambres, con sensación de hormigueos y muchas veces abandonan el
tratamiento, por el contrario si tenemos un paciente metabolizador ultrarrápido y le
administramos la dosis de isoniacida, tenemos el efecto contrario, no va a tener
concentraciones adecuadas en plasma y tenemos el riesgo de que el paciente haga
resistencia porque estamos administrando una droga que no tiene concentraciones
plasmáticas adecuadas para inhibir el crecimiento del mycobacterium tuberculosis,
entonces podríamos tener dificultades con este paciente, porque prácticamente es como
una dosis terapéutica.

Hay algunas patologías que de entrada me pueden condicionar alteraciones

metabólicas a una gran cantidad de fármacos, entonces tenemos que saber si un fármaco
es metabolizado en plasma, si es metabolizado en riñón, si es metabolizado en el
hígado; porque si nosotros tenemos un paciente con hepatitis viral o alcohólica o con
una enfermedad fibrosa como la cirrosis o un cáncer hepático, este paciente va a tener
deficiencia no solo del metabolismos sino también de otras actividades que se realizan
en el hígado, pero lo que nos concierne es que si tenemos un paciente con una
enfermedad hepática y le vamos a administrar un antibiótico que se metaboliza en el
hígado no lo debemos administrar porque debemos entonces vigilar que la
concentración plasmática va aumentar o si no nos queda alternativa, más que usar esa
sustancia, tenemos que modificar la dosis, no la podemos administrar a la dosis habitual
sino que debemos disminuir las dosis o disminuir los intervalos o disminuir ambas cosas
y estar pendiente de la función del hígado, que peor es suspender el fármaco. Se afectan
principalmente las isoformas del citocroma P-450, también las reacciones en fase dos y
por supuesto disminuye en forma global el metabolismo de los fármacos.
En relación con el individuo o dentro de los efectos que están relacionados con
la edad, nosotros vemos que por ejemplo en los extremos de la vida debemos tener
muchos cuidados, en los niños sobre todo en los neonatos, sobre todo si son prematuros,
de por si hay una deficiencia en los sistemas de biotransformación, tanto de fase uno
como de fase dos, en las reacciones de fase uno porque las enzimas están inmaduras y
en las reacciones de fase dos estas tardan hasta los dos meses aproximadamente, sobre
todo las drogas de conjugación con ácido glucoronico de manera que podemos tener
complicaciones con ese paciente si le administramos un fármaco que sufre este tipo de
metabolismo. En los pacientes ancianos, a medida que vamos envejeciendo se van
alterando sobre todo las reacciones de fase uno, las reacciones dependientes del sistema
enzimático microsomal y podemos tener alteraciones en la biotransformacion de
reacciones de fase uno en el anciano.
En cuanto al embarazo en general o haciendo alusión a la parte del sexo como
género, quizás no existe una diferencia estadísticamente significativa entre hombres y
mujeres para el metabolismo del fármaco, lo que sí se sabe es que en el embarazo, sobre
todo en el último trimestre, también en el segundo pero más en el último, hay inducción
enzimática, de manera que hay una tasa más alta de metabolismo de muchas drogas. En
los neonatos prematuros hay efectos específicamente en la modulación enzimática y hay
una menor tasa de conjugación con ácido glucoronico, en estos pacientes si nosotros le
administramos un fármaco que sufren metabolismo por reacciones de fase dos, nosotros
vamos a tener que van a existir alteraciones neurológicas que incluso pueden poner en
riesgo la vida del neonato, el cloranfenicol por ejemplo es un fármaco (antibiótico) que
debe ser conjugado con ácido glucoronico para poder ser eliminado del organismo, si
nosotros tenemos un paciente que tiene deficiencia por inmadurez del sistema de
transformación de fase dos, no hay una correcta biotransformación del cloranfenicol,
aumenta su concentración y vamos tener efectos adversos en este paciente.