Clase Nº 3 Segundos Mensajeros (continuación) Dra.
este caso se acopla a una proteína Gi estamos inhibiendo y si
Marianela Reyes
La Proteínas G tiene 3 sub unidades: alfa, beta y
gamma.
Señala la lámina: esto que está aquí es la
membrana, esto sería un receptor y este sería la proteína G.
habíamos dicho que los tipos de receptores, aquellos que
estaban unidos a la membrana acoplados a proteínas G,
habíamos hablado de los receptores acoplados a los canales
iónicos, receptores intracelulares y a nivel del núcleo y
habíamos dicho que lo más frecuente era que íbamos a
tener un receptor que iba estar acoplado a la proteína G.
Este sería el receptor, este sería el ligando o la
droga (inductor) que se une al receptor, para que ustedes
vean la similitud entre un receptor eso es como cuando
nosotros metemos la llave a una cerradura, muchas llaves
entran a la cerradura pero solo una sola llave es la que abre
la cerradura, si esa llave no tiene la conformación de la
cerradura no la va abrir, lo mismo sucede entre un receptor
y un ligando.
Cuando se une el ligando al receptor, se separa la
sub unidad alfa de la beta y la gamma y que se unía GDP.
Cuando el ligando se une al receptor va haber un cambio en
la estructura de la misma, pues de manera que la proteína G,
la sub unidad alfa pueda unirse al receptor, cuando
habíamos dicho que cuando eliminaba el GDP se transforma
en GTP y a su vez esa proteína G con la sub unidad alfa unida
al GTP que era lo que activaba, fíjense que cambia de
conformación para que esa proteína G comenzara esa
amplificación o la formación de enzimas que iban a permitir
la amplificación de la señal.
Imaginémonos este dibujo es una adenilato ciclasa,
la proteína G específicamente la sub unidad alfa se une a la
adenilato ciclasa para activar el sistema enzimático de la
adenilato ciclasa se forma AMPc que sería un segundo
mensajero y que venía dada por un fosfato. Una vez que se
separa el ligando del receptor la proteína G vuelve a su
estado original.
Si en dado caso tenemos esta proteína G pero en
vez de esta ser una adenilato ciclasa sea un GMP (un
guanilato ciclasa) estamos formando GMPc
Si esto en dado caso sería una proteína inhibitoria y
esto sería una adenilato ciclasa (cuando el ligando se une al
receptor y está acoplada a una proteína G inhibitoria) inhibo
la formación de AMPc. Si en este caso en vez de ser una
adenilato ciclasa es una guanilato ciclasa inhibo la formación
de GMPc. Y si el complejo sería droga-receptor-proteína Gq
el sistema enzimático que estoy activando es la fosfolipasa C.
A manera de repaso tenemos 3 proteínas G. cuando
en un examen o en un libro vean proteína Gs yo se que el
ligando se va unir al receptor acoplado a proteína Gs estoy
esperando una respuesta de estímulo, entonces me puede
activar una adenilato ciclasa o una guanilato ciclasa, si en
lo que se une una proteína Gq ya se sabe cuál es la enzima
que se va activar para formar el segundo mensajero que es
la fosfolipasa C para aumentar la cantidad de diacil glicerol y
di fosfato de inocitol.
Habíamos dicho que en el proceso intermedio entre
el acoplamiento de la droga con el receptor es la formación
de los segundos mensajeros donde observamos el efecto
biológico que sería modular la función celular y esa
modulación puede ser en inhibición o en activación.
Recordemos que en la célula vamos a modular funciones
conocidas para ella, no desconocidas. Cuando activamos una
proteína Gi vamos a tener una acción celular contraria a lo
que sería la de estímulo, por supuesto como esto es un
sistema enzimático debe haber una culminación por la
presencia de fosfodiesterasa que inactivan el AMPc, el GMPc
o la fosfolipasa C para acabar con el efecto de activación o
de inhibición.
SEGUNDOS MENSAJEROS
AMPc (MONOFOSFATO DE ADENOSINA CICLICO)
El AMPc ya ustedes saben que si estimulamos o si se
forma, proviene de la estimulación de la adenilato ciclasa
que es activada por la proteína G y cuando utilizamos
algunas drogas, ligandos o fármacos que van a ejercer acción
sobre esa enzima la adenilato ciclasa.
Existen fármacos que dependiendo de cuál es la
respuesta que yo quiero modular en esa célula voy a utilizar
ligandos que inhiban la adenilato ciclasa o que la activen.
Ese AMPc activa una protein cinasa y produce la
fosforilación de varias proteínas. La función del fosforilación
es la modificación de procesos celulares en relación al
ligando que se está uniendo a la proteína. Si tenemos una
droga que se une al receptor, activa la adenilato ciclasa me
va a producir el segundo mensajero que es el AMPc siempre
y cuando esté unido a una proteína Gs, pero si por el
contrario se une a una proteína inhibitoria lo que estamos
haciendo es una acción contraria se acopla a una proteína Gi
lo que estamos haciendo es una acción contraria a la
producida por una droga estimulante y el AMPc es
hidrolizado por una fosfodiesterasa que inactiva a ese AMPc
y todo vuelve a la normalidad.
Fíjense que es lo que ocurre como consecuencia
cuando una proteína se fosforila, específicamente el AMPc y
muchas veces vamos a ver mucha similitud cuando lo que se
activa es una GMPc.
Los fenómenos de fosforilación producen:
1. Despolarización e hiperpolarización de la
membrana.
2. Alteran el metabolismo.
3. Alteran la síntesis de neurotransmisores.
 4. Movimientos o modificaciones en cuando al
calcio intracelular: produce contracción o
relajación de la fibra muscular donde se presenta
ese cambio.
5. Modificación de la expresión de ciertos genes.
Otra respuesta que nosotros vamos a ver cuando se
forma ese segundo mensajero AMPc seria que regulan las
respuestas hormonales para movilizar la energía que está
almacenada, recuerden cuando se degrada carbohidrato a
nivel del hígado se produce pura energía. Una catecolamina
estimula los receptores beta adrenolinergicos nosotros
vamos a ver esa producción de energía por la degradación
de los carbohidratos que están presentes en el hígado o por
la degradación de los triglicéridos presentes en los lipocitos.
También interviene en la conservación de agua a
nivel de los riñones que es mediado por la vasopresina.
Mantiene la homeostasis del calcio regulada por la hormona
paratiroidea. Por lo tanto si interviene en los procesos de la
hemostasia del calcio voy aumentar la velocidad y la fuerza
de contracción del músculo cardiaco.
Si nosotros utilizamos los semejantes a estos
neurotransmisores, las catecolaminas, yo voy a tener una
estimulación y lo que voy a producir es movimiento del
calcio para alterar lo que es la velocidad y la fuerza de
contracción del músculo cardiaco.
Lámina: esto es la representación gráfica de lo que
sería la activación del sistema adenilato ciclasa- AMPc.
Fíjense, esto sería un ligando, este sería su receptor
acoplado a la proteína G, tenemos las 3 sub unidades, este
GDP se libera, se une la sub unidad alfa al GTP activa la
adenilato ciclasa por presencia del ATP produciéndose ese
segundo mensajero AMPc.
El AMPc regula muchas funciones a nivel de la célula
mediante la activación de una fosfodiesterasa. Participa en
el metabolismo energético, interviene en la división celular,
diferenciación celular, participa en algunas alteraciones a
nivel genético, en el transporte iónico, interviene también
en los canales iónicos, interviene en la contracción del
músculo liso.
GMPc (MONOFOSFATO DE GUANOSINA CICLICO)
Cuando se activa esta enzima por la familia guanilato
ciclasa, son muy pocas las células que tienen establecido
este tipo de señalización donde específicamente es a nivel
de la mucosa intestinal y a nivel del músculo liso vascular.
Fíjense que el AMPc lo encontramos en la mayoría de las
células, el GMPc va a ubicarse en la mucosa intestinal y a
nivel del músculo liso vascular.
¿Su mecanismo de traducción de señal? Muy
semejante a lo que sería el AMPc. Cuando utilizamos un
ligando o una droga que estimula la guanilato ciclasa el
segundo mensajero que se forma es el GMPc y termina
cuando es degradado por la enzima y por desfosforilación.
Si nosotros aumentamos la concentración de GMPc a
nivel del músculo liso vascular estamos ocasionando una
vasodilatación. Con respecto a las patologías clínicas está
explicado los fármacos que estimulan el GMPc son los
antihipertensivos.
Esta concentración de GMPc puede aumentar por
dos mecanismos usando dos guanilato ciclasas distintas:
1. en primer lugar ustedes se deben acordar del
péptido natriuretico auricular que es una hormona
peptidica que se transporta a nivel sanguíneo, si
nosotros cuando utilizamos los fármacos que
estimulan la guanilato ciclasa pueden aumentar las
concentraciones por este mecanismo activo (el
péptido natriuretico auricular) y esto hace que
secundariamente aumente el GMPc.
2. El otro mecanismo seria por la presencia de oxido
nítrico que se forma en el endotelio vascular que es
un potente vasodilatador, se fija una guanilato
ciclasa y la activa.
Si yo tengo una droga que activa la guanilato ciclasa
yo sé que tengo dos mecanismos más por el cual yo puedo
aumentar la guanilato ciclasa y aumenta las concentraciones
de GMPc. Existen drogas que me aumentan ese péptido
natriuretico auricular y existen drogas o fármacos que me
activan el oxido nítrico que se produce a nivel del endotelio
vascular con el fin de aumentar las concentraciones de
GMPc y producir mayor vasodilatación a nivel de la
musculatura lisa vascular.
El otro segundo mensajero seria el 1-4-5-trifosfato
de inocitol y diacil glicerol
Cuando utilizamos drogas o ligandos que se acoplan
a los receptores de la membrana la proteína que se acoplan
seria la proteína Gq. Hay un aumento de la concentración
del calcio a nivel intracelular el cual me va a producir
segundos mensajeros. Droga-receptor-acoplamiento
proteína Gq estimula a la fosfolipasa C el cual cataliza la
hidrólisis fíjense el principio de 4-5-difosfatidil inocitol y
posteriormente que se forma el Trifosfato de inocitol y el
diacil glicerol.
El IP3 activado se encarga de liberar calcio de
sistemas especializados como serian los retículos
endoplasmicos o específicamente de los calcisomas,
igualmente como así nosotros conseguimos GMPc de forma
abundante a nivel de la musculatura lisa vascular y a nivel
cerebral que es la encargada de la memoria. El S.N.C es rico
en ese sistema de señalización del IP3 donde vamos a
conseguir abundantes receptores que se acoplan a ese
Trifosfato de inocitol en cerebro, hipocampo y en la corteza
cerebral que participan en funciones cerebrales superiores
como la memoria, entonces vamos a tomar fármacos que
nos activen fosfolipasa C que me activen el Trifosfato de
inocitol para mantener esa memoria activa. Fíjense que
también participa en la recepción sensorial lo que sería el
sabor, el olfato y en los foto receptores.
 SI EN EL EXAMEN PREGUNTA CUAL ES EL SISTEMA
RICO EN EL SISTEMA DE SEÑALIZACIÓN DE 1-4-5 TRIFOSFATO
DE INOCITOL ES EN EL TEJIDO CEREBRAL ESPECIFICAMENTE
EN LA CORTEZA CEREBRAL Y EN EL HIPOCAMPO.
Cuando ocurre el acoplamiento droga-ligando-
receptor acoplado a una proteína Gq me activa el sistema de
la fosfolipasa C, forma segundos mensajeros diacil glicerol
para producir calcio, difosfatoglicerina.
Ese sistema de señalización interviene en la
secreción, activación y formación de plaquetas, regula la
expresión de genes, entre otras manifestaciones biológicas
visibles.
La mayoría de los segundos mensajeros implica
fosforilación, donde se darán todos los procesos que se
mencionaron en las clases pasadas. La fosforilación se
produce con el siguiente fin: al principio nosotros hablamos
de la función de los receptores que era transmitir la
información del medio externo al medio interno pero que
esa información iba ser amplificada por los segundos
mensajeros a expensas de la fosforilación que amplifica y
tiene una regulación peptidica. Amplifica de manera
cuadrosa lo que sería la señal reguladora inicial, decimos que
aun ocurre la fosforilación cuando queda registrado a nivel
de la célula o de la molécula un recuerdo y cuando ocurre la
desfosforilación toda esa información que ha pasado o que
se han visitado se borran por completo.
SEGUNDOS SEGUNDOS MENSAJEROS:
Ese es un nuevo concepto que es específico para
ciertas situaciones.
La Liberación de Calcio de los sistemas de
especialización bien sea Retículo Endoplasmico o de los
Calcisomas ocurre en 2 etapas: la primera etapa es la
liberación de Calcio cuando hay una activación de el sistema
Trifosfato- Adenocitoso y la segunda liberación de Calcio es
cuando se activan estos 2dos 2dos mensajeros, que por sus
siglas en ingles se denominan: Adenosina Difosfato Ribosa
Ciclasa, este sería un 2do 2do mensajero pero solamente va
a participar en la liberación masiva de Calcio.
¿Cuál es la característica especial?
Fíjense que lo primero que ocurre es la liberación
del Calcio a nivel Intracelular por la presencia del Trifosfato
de Inocitol, posteriormente, o sea, se tiene que dar primero
esta etapa, después se va a liberar mas Calcio por la
presencia o síntesis de estos 2dos 2dos mensajeros, la
Adenosina Difosfato Ribosa Ciclasa, ¿Donde la vamos a
encontrar? A nivel de las células Beta del Páncreas.
Si no ocurre la primera etapa que es la liberación
de Calcio por el Trifosfato de Inocitol, esos 2dos mensajitos
de liberación no se dan. Entonces fíjense ¿Donde participan
ellos? En la Secreción de las sustancias. Acoplamiento de
estímulos secretor de sustancias, Secreción de sustancias
tanto endocrinas como exocrinas, y participan también en la
liberación de algunos Neurotransmisores.
Cuando hablamos de Trifosfato de Inocitol. ¿De qué
estamos hablando? ¿A q nos referimos clínicamente? A la
Contracción del Musculo Liso. Fíjense que a nivel de Musculo
Liso nosotros tenemos receptores Alfa 1. Usamos un
fármaco que activa a esos receptores o estimulan esos
receptores Alfa 1 que están a nivel de la musculatura lisa de
los vasos sanguíneos, de piel, mucosa, vasos renales, ¿Que
estamos haciendo? ¿Cuál es el efecto q esperamos? Una
Vasoconstricción.
Clínicamente ¿Como se observa una
Vasoconstricción? Hipertensión, ¿Que mas? Estamos
hablando de que está en piel y mucosas y hay una
Vasoconstricción. Cuando hay una vasoconstricción a nivel
de los vasos lisos o de la musculatura lisa de los vasos que
están a nivel de piel y mucosas. ¿Clínicamente que
observamos? Palidez, frialdad.
Población y Sub-población de Receptores
Habíamos hablado que los receptores podían estar
en 2 estados: Activos e Inactivos.
Los Receptores Activos tenían mayor actividad por las drogas
Agonistas y los Receptores Inactivos por las drogas
Antagonistas.
Los Receptores que están Inactivos, va a llegar un
momento en el que ellos van a pasar a ser Activos. Cuando
los receptores activos son degradados por cualquier causa,
los q están Inactivos pasan a ser Activos y esos Inactivos,
serán denominados Receptores de Respuesta, también se le
han denominados receptores silenciosos que van a estar
ubicados a nivel de las células y algunos tejidos como todos
los Receptores.
Las funciones de esos Receptores Silenciosos van a
estar enmascaradas, estarán allí bajo perfil por la función
principal de la célula ¿Cuando se ponen en evidencia esos
receptores? Cuando la función principal de la Célula es
bloqueada o inhibida. ¿Qué ha hecho o q ha facilitado eso
desde el punto de vista clínico? Que las nuevas drogas que
se utilizan, bien sean antagonistas o agonistas sean más
específicos, Para ser acoplados a estos receptores.
La Integración Terapéutica, ¿Que es lo que permite?
que esos fármacos tengan mayor actividad y mayor
especificidad por esos distintos receptores, y que los efectos
secundarios sean menos notorios. Las nuevas drogas que se
están utilizando son precisamente para que puedan activar
esos receptores silenciosos.
Los Receptores son fármacos o moléculas con
mayor actividad, mucho más específicos. Desde el punto
de vista terapéutico, ¿Que es lo que permite? Menos efectos
secundarios o menos reacciones secundarias que las drogas
¿Están claros? Porque No van a discriminar esos subtipos de
receptores.
 Entonces habíamos dicho también que los
receptores eran macromoléculas porque estaban
compuestas por proteínas, y que por ser proteínas estas por
supuesto sufren un ciclo biológico determinado, hay
formación o hay metabolismo y hay catabolismo de los
receptores. Entonces Fíjense, la velocidad de recambio
entre lo que es metabolismo y catabolismo esta en
equilibrio. ¿Está en equilibrio Porque? A medida que se
están catabolizando los receptores por otro lado se están
formando subtipos y se están desintegrando los receptores
que están inactivos y que no sirven. ¿Donde se forman los
receptores? Recuerdan que yo les mencione que Los
receptores tienen una predeterminación genética, El
receptor una vez formado el sale y sabe cuál va a ser su
función, La síntesis de los receptores ocurre en el interior de
la célula a nivel del el retículo endoplasmico específicamente
a nivel de los polisomas es donde se encuentra la
determinación genética y está la presencia del ARN
mensajero.
Después de que esta molécula es sintetizada ellos
van a ser almacenados en el aparato de golgi. Por una teoría
de señal de membrana es que los receptores salen del
aparato de golgi y se expresan a nivel de la membrana.
CATABOLISMO O DEGRADACIÓN DE LOS RECEPTORES:
Ellos se agrupan en un principio o se introducen en
una molécula, introducen la vesícula donde en el sitio donde
se va unir el agonista hacia dentro, en este momento ese
proceso por algún motivo puede ser reversible, pero una vez
que se introducen o que se unen a los lisosomas que es para
producir su degradación ese mecanismo es irreversible.
Veamos a ver cuales serian las señales del
metabolismo:
1. cuando el receptor está envejecido, perdió su
función, la afinidad que tenia por el receptor.
2. cuando hay perdida de la unión sobre el agonista.
Son indicativos de que ese receptor debe ser
degradado y por lo tanto sintetizar más receptores.
La degradación acentuada la vamos a ver:
1. Procesos de denervación.
2. Unión de anticuerpos contra receptores, por
ejemplo en las enfermedades autoinmunes.
La densidad de los receptores está regulada por el
incremento o eliminación de un grupo de receptores.
Cuando hay modificación de la actividad, es decir cuando
está aumentada la degradación de los receptores, si a mí me
dicen que existe un equilibrio entre la síntesis y la
degradación, uno de los mecanismos compensatorios del
organismo seria aumentar el metabolismo de receptores.
DESENSIBILIZACIÓN DE LOS RECEPTORES E
HIPERSENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES
Desensibilización: Decimos que un receptor tiene
una desensibilidad cuando hay una pérdida de la respuesta
celular a la acción de esa droga o de ese ligando y es la
consecuencia de una excesiva o prolongación del fármaco
agonista sobre ese receptor. Esto es un mecanismo
compensatorio del organismo precisamente para evitar ese
estímulo excesivo. Por supuesto en algunos procesos
patológicos o cuando nosotros usamos cierta droga,
podemos predecir cuál es la acción y que podemos
encontrar. Por ejemplo cuando ese proceso de
desensibilización se desarrolla de forma rápida de una
tolerancia aguda o una taquifilaxia, cuando es de manera
más lenta estamos hablando de una tolerancia crónica,
aquel paciente que está acostumbrado a utilizar morfina de
forma aguda, llega un momento en que el paciente le dice
que no le hace nada que igual persiste el dolor, debido a que
esos receptores están desensibilizados.
Existen dos tipos de desensibilización:
1. Homóloga.
2. Heterologa.
Hipersensibilización: es cuando la respuesta de la
célula está aumentada por la acción de la droga y es como
resultado cuando hay una falta temporal de acción de la
droga sobre la célula. Cuando se utiliza de forma crónica un
antagonista vamos a impedir la acción del agonista
endógeno. Ejemplo: si tenemos un paciente con un
problema tiroideo (un hipertiroidismo) allí hay un gran
aumento de sustancias que hacen que el paciente siempre
este hiperactivo, debido al aumento de sustancias
endógenas sobre los receptores, en este paciente usamos
una droga que le bloquee la acción de ese agonista
endógeno por ejemplo un betabloqueante.
Cuando nosotros usamos un betabloqueante en un
paciente que estamos betabloqueando precisamente para
que la acción del agonista no esté. Si nosotros no hacemos
un destello de forma paulatina sino porque el paciente no
tuvo para comprarlo o se lo dejó de tomar y el paciente
refiere estar hiperactivo, pero si tenemos bloqueados esos
receptores con sustancias exógenas se supone que el ligando
endógeno va estar aumentado y ese receptor va estar
bloqueado a esa sustancia endógena entonces hay una
respuesta aumentada de la célula, por lo tanto hay una
mayor síntesis de receptores, hay una disminución de la
degradación de receptores o puede estar aumentada la
afinidad del receptor.