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Los linfocitos T reguladores

(o linfocitos T supresores) son una subpoblacin especializada de linfocitos T que acta


suprimiendo la activacin del sistema inmunitario, manteniendo as la homeostasis de este sistema
y favoreciendo la tolerancia hacia autoantgenos. La existencia de una poblacin dedicada de
clulas T supresoras fue objeto de gran controversia entre los inmunlogos durante muchos aos.
A pesar de ello, recientes avances en la caracterizacin molecular de esta poblacin celular han
demostrado su existencia y su papel crtico en la respuesta inmune de vertebrados. El inters en los
Linfocitos T reguladores ha aumentado gracias a modelos experimentales en ratones que
demuestran como el potencial inmunosupresor de estas clulas podra aprovecharse para mejorar
la tolerancia de Trasplantes, en tratamientos contra enfermedades autoinmunes o en su eliminacin
especfica para potenciar inmunoterapias contra cncer.

Caractersticas fenotpicas de los linfocitos T reguladores


En general, todos los linfocitos T reguladores se caracterizan por expresar de forma constitutiva
las molculas CD3, CD4, CD25, CD28, y los receptores TCR, TLR, CTLA-4, GITR; adems, los
linfocitos T reguladores de humanos expresan FOXP3, considerado el marcado fenotpico ms
importante, solo este tipo celular presenta una expresin alta y sostenida del mismo, a pesar de
manifestarse tambin en otras poblaciones celulares.1

Origen y desarrollo
Los linfocitos T reguladores se generan, sobre todo, por el reconocimiento del antgeno propio en
el timo y por el reconocimiento de antgenos propios y extraos en los rganos linfticos
perifricos. En el proceso de ontogenia de los linfocitos T en el timo, algunos linfocitos T CD4+
autorreactivos que se encuentran con antgenos propios en el timo no son eliminados por seleccin
negativa, sino que se diferencian en linfocitos T reguladores especficos frente a estos antgenos
propios. Esta seleccin se lleva a cabo cuando interaccionan molculas del complejo de
histocompatibilidad de clase II (CMH clase II) unidas a pptido propio con el receptor de
linfocitos T (TCR). En el caso de los linfocitos T reguladores naturales, la expresin de FOXP3
depende de la unin de CD28 con sus ligandos CD80/CD86, proceso requerido para que estas
clulas no sean eliminadas por seleccin negativa; sin embargo, otros tipos de linfocitos T
reguladores (inducibles) no expresan FOXP3 hasta que son estimulados en la periferia del timo,
tanto por presentacin antignica como por factores como TGF-beta, IL-10, IFN-alfa y
estrgenos.23

Tipos
Los linfocitos T reguladores pueden ser:

Linfocitos T reguladores naturales (nTreg). Originados en el timo. Caracterizados por


poseer el fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3+ y la capacidad de suprimir las clulas T CD4+, las
clulas dendrticas, las clulas T CD8+, las clulas NK, los macrfagos, los linfocitos B,
los mastocitos, los basfilos, los eosinfilos y los osteoblastos. Adems, presentan alta
expresin de CD152 en la superficie.4
Linfocitos T reguladores inducibles (iTreg).Estas clulas no presentan un marcador
especfico, sin embargo, se ha sugerido el fenotipo CD4+ CD25+ FOXP3- como
caracterstico de esta poblacin.
Linfocitos Th3. Caracterizados por la produccin del factor de crecimiento transformante
beta (TFG-beta), dependiendo de esta para su diferenciacin. Por otra parte, expresan la
cadena alfa del receptor de la IL-2 como las clulas T reguladoras naturales.
Linfocitos Th1 Son un tipo de linfocitos T cooperadores dependientes de la interleucina
IL-10 para su diferenciacin, y algunas de sus propiedades reguladoras no expresan el
FOXP3. Tambin expresan CD152 en superficie.

Funcin
Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debe discriminar entre lo propio y lo no propio.
Cuando esta capacidad se pierde el sistema inmunitario comienza a destruir clulas y tejidos del
cuerpo que como resultado causan las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos T reguladores
suprimen efectivamente la activacin del sistema inmunitario protegiendo as contra la
autoreactividad. El rol crtico que los linfocitos T reguladores cumplen en el sistema inmunitario
se ve evidenciado en el grave sndrome autoinmune que resulta cuando hay una deficiencia
gentica en las clulas T reguladoras.

El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores cumplen su funcin


reguladora/supresora no ha sido bien caracterizado y es sujeto de intensa investigacin.
Experimentos in vitro han dado resultados contradictorios con respecto a el requerimiento de
contacto clula-a-clula para que la clula objetivo sea suprimida. Citoquinas inmunosupresoras
como TGF-beta e interleucina 10 (IL-10) estaran tambin implicadas en la funcin del linfocito T
regulador.

Una pregunta importante en el campo de la inmunologa es cmo la actividad inmunosupresora de


las clulas T reguladoras es modulada durante el curso de una respuesta inmune montada.
Mientras que la funcin inmunosupresora de los linfocitos T reguladores previenen el desarrollo
de enfermedades autoinmunes, esta funcin no sera deseable durante la respuesta inmune frente a
la infeccin con un microorganismo. Actuales hiptesis sugieren que cuando se enfrenta una
infeccin por un microorganismo la actividad de los linfocitos T reguladores podra estar regulada
en menos (regulacin negativa), ya sea directa o indirectamente, por otras clulas para facilitar la
eliminacin de la infeccin. Evidencias experimentales en modelos de ratn sugieren que algunos
patgenos podran haber evolucionado para manipular a los linfocitos T reguladores con el fin de
inmunosuprimir al husped y as potenciar su propia supervivencia. Por ejemplo, ha sido reportada
actividad de linfocitos T reguladores en el incremento de contextos severos infecciosos, como
infecciones por retrovirus y varias infecciones parasitarias incluidas Leishmania y malaria.

Mecanismos de accin

El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores cumplen su funcin no ha sido
bien caracterizado y es sujeto de intensa investigacin. Lo que s se conocen son los posibles
mecanismos bsicos mediante los cuales los linfocitos T reguladores llevan a cabo su funcin. En
otras propiedades, bloquean la activacin de linfocitos T y hacen a las clulas presentadoras de
antgeno menos eficientes. Se han establecido 4 posibles mecanismos de accin supresora
mediados por linfocitos T reguladores:
Supresin mediada por citocinas.Esta supresin ocurre por la secrecin de las citocinas
antiiflamatorias tales como IL-10 y TGF-beta, que actan directamente sobre la poblacin
de linfocitos T efectores, o bien tienen un efecto inhibidor sobre las clulas presentadoras
de antgeno (APCs), induciendo de esta manera una respuesta de tolerancia.
Efecto citoltico. Mediado por granzimas, las cuales producen activacin de la va de las
caspasas; y perforinas, que producen lisis osmtica. Mediante ambos mecanismos,
provocan la muerte del linfocito T efector.
Supresin mediada por competencia. Esta competencia se basa en la utilizacin de
factores de crecimiento (por ejemplo IL-2) tanto por los linfocitos T reguladores como por
las clulas efectoras, al no existir la posibilidad de proliferacin de estas ltimas, se acaba
induciendo la apoptosis de esta poblacin, as como la interferencia en sus mecanismos de
activacin.
Inhibicin de la maduracin y funcin de las clulas presentadoras de antgeno
(ACPs). Esta inhibicin se lleva a cabo a travs de la unin del TCR del linfocito T
regulador, con el MHC clase II de las clulas presentadoras de antgeno; y a travs de la
interaccin entre el receptor CTLA-4 del linfocito T regulador con las molculas
CD80/CD86 de las clulas presentadoras de antgeno. De esta forma, se induce una
respuesta que inhibe maduracin y funcionalidad de las clulas presentadoras de antgeno.5

Relacin con enfermedades y como tratamiento


Cncer

Docenas de estudios han tratado de vincular la frecuencia de linfocitos T reguladores en el


ambiente del tumor con la clnica, con resultados variados. Una mayora han indicado que una
densidad alta de linfocitos T reguladores en el tumor tiende a correlacionar de forma no
favorable con la clnica. Si los linfocitos T reguladores juegan un rol causal en el desarrollo de
cncer humano o la progresin no es algo que est probado. De hecho, la inhibicin o deplecin de
linfocitos T reguladores en modelos de cncer en ratn resulta en un aumento significativo de la
respuesta antitumoral y el control de la progresin del tumor.6

Linfocitos T reguladores como tratamiento en trasplantes

El objetivo sera dirigir la respuesta inmune del donante contra las propias clulas del paciente que
causan el rechazo, evitando la enfermedad injerto contra husped (EICH). En diversos estudios se
ha desarrollado la posibilidad de utilizar clulas T reguladoras que controlasen EICH y
favoreciesen el efecto injerto contra tumor (EICT). Mantener la actividad EICT y suprimir EICH
es el objetivo que se busca en los trasplantes. Est muy estudiado que los linfocitos T reguladores
CD4+ CD25+ procedentes del donante inhiben EICH despus de un trasplante alognico de
mdula sea (donante genticamente similar pero no idntico) a travs del complejo mayor de
histocompatibilidad. En concreto, se ha visto que en los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ del
husped suprimen la expansin temprana de clulas T aloreactivas (contra el trasplante), la
expresin de su receptor IL-2R y su capacidad para inducir EICH sin disminuir su funcin de
favorecer EICT, mediada por la lisis de la va de las perforinas. Los linfocitos T reguladores CD4+
CD25+ son clulas muy potentes que pueden separar EICH de la actividad EICT mediada por el
resto de linfocitos T convencionales del donante.7

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