CAP 26: AGENTES ANALGESICOS –ANTIPERETICOS; FARMACOTERAPIA DE LA GOTA

Muchos de los antiinflamatorios no esteroideos tradicionales actúan mediante inhibicion de las enzimas
sintasas de prostaglandina G/H llamadas comúnmente ciclooxigenasas. Se piensa que la inhibición de la
ciclooxigenasa-2 COX-2 media en gran medida las acciones antipirética, analgésica y antiinflamatoria de los
antiinflamatorios no esteroideos tradicionales, en tanto que la inhibición simultanea de la ciclooxigenasa-1
COX-1, explicaría en gran medida los efectos adversos en las vías gastrointestinales. Los inhibidores
selectivos de la COX-2 son una subclase de AINES. La aspirina que acetila de manera irreversible la
ciclooxigenasa, junto con algunas subclases estructurales de AINES, incluidos derivados del acido acético
(indometacina), ácidos enolicos (peroxicam), todos los cuales compiten en forma irreversible con el acido
arquidonico (AA) (que sirve de sustrato) en el sitio activo de la COX-1 y la COX-2. El acetaminofen es un
antiinflamatorio muy débil; muestra eficacia como antipirético y analgésico en las dosis típicas que inhiben
de manera parcial la COX, pero parece tener menos efectos adversos gastrointestinales que los
antiinflamatorios no asteroideos tradicionales
 Inflamación: El proceso inflamatorio constituye la reacción a un estimulo nocivo. Puede ser
desencadenado por muy diversos agentes lesivos (como infecciones, anticuerpos o lesiones físicas). La
reacción inflamatoria clásica consiste en calor, dolor, rubor y tumefacción (hinchazón). Las respuestas
inflamatorias surgen en tres fases cronológicas precisas, cada una al parecer mediada por mecanismos
diferentes: 1) una fase aguda que se caracteriza por vasodilatacion local transitoria y mayor
permeabilidad capilar. 2) una fase subaguda tardía caracterizada por la infiltración de leucocitos y
células fagocíticas y 3) una fase proliferativa cronica en que hay degeneracion y fibrosis histicas. La
adherencia celular surge por reconocimiento de las glucoproteinas y carbohidratos en la superficie de
las cel circualntes por una mayor expresión de las moléculas de adherencia en las cel residentes. De ese
modo, la activacion endotelial culmina en la adherencia leucocitaria, conforme los glóbulos blancos
reconocen la selectina L y la P recien espresadas; otras interacciones importantes son la de la selectina
E expresada en endotelio con las glucoproteinas sialiladas de Lewis X y otros productos de este tipo en
la superficie leucocitaria y la ICAM-1 endotelial con las integrinas leucocitarias. Las
interacciones concertadas de varios tipos de mediadores solubles; entre ellos figuran el factor C5a dl
complemento, el factor activador plaquetario y el leucotrieno B4(LTB4), un eucosanoide. Todos ellos
actuan como agonistas quimiotacticos. Algunas citocinas tambien desempeñan funciones escenciales para
concertar el proceso inflamatorio, en particular IL-1 y el FNT. Se considera que IL-1 y FNT son los
principales mediadores de las respuestas biologicas al LPS. Son secretados por monolitos y macrofagos,
adipositos y otras celulas. En concertación mutua y con varias citocinas y factores del crecimiento
inducen la expresión genica y la síntesis de proteinas en celulas diversas, para mediar y estimular la
inflamación. Otras citocinas y factores del crecimiento (IL-2, Il-6, IL-8 y el
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos GM-CSF) contribuyen a las
manisfestaciones de la reaccion inflamatoria. Otras citocinas y factores de crecimiento
antagonizan los efectos que inician la resolucion d al inflamación como el factor de transformación del
crecimiento beta, que actua, al inhibir los monolitos y el interferon IFN- y que posee actividad
mielosupresora e inhibe la sisntesis de colageno y al producción de calgenasa por los macrofagos.
La histamina es uno de los principales estimuladores de la inflamación. Se cuenta con varios antagonistas
del receptor histaminicoH1, pero son utliles solo para tratar fenómenos vascualres en la fase transitoria
temprana de la inflamación. Tambien la bradicidina, la 5-hidroxitriptamina intervienen como mediadores
de la inflamación, pero sus antagonistas mejoran y palacan solo algunos tipos de areaccion inflamatoria.
Los antagonistas del receptor leucotrienico poseen acciones antiinflamatorias y se han aprobado para el
tratamiento del asma. El factor activador plaquetario PAF, consituye un mediador importante de
la inflamcion. La administración de prostaglandina E2 o prostaciclina PGI2 origina eritrema e
incremento del flujo de sangre local. Esos efectos pueden persistir hasta 10h con PGE2 e incluyen la
capacidad de antagonizar los efectos vasoconstrictores de sustancias como noradrenalina y angiotensina
 II. En la especia humana la PGE1 no se produce en cantidades importantes in vivo. Salvo en
circunstancias raras como la deficiencia de acidos grasos esenciales.
 Artritis reumatoide: Se trata de una enfermedad autoinmune que resulta mas biend e la activacion de
linfocitos T, la cual da origen a citocinas derivadas de ellos, como IL-1 y FNTalfa. Tambien se advierte la
activacion de linfocitos B y de la respuesta humoral, si bien granparte de los anticuerpos generados
pertenecen a l a clase IgG de especificidad desconocida, cuya producción puede ser desencadenada por
la activacion policlonal de linfocitos B y no como respuesta a un antigeno especifico.
 Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID): Todos los compuestos de esta categoría, que incluyen la
clase de inhibidores selectivos de la COX-2, poseen propiedades antiinflamatorias, analgesicas y
antipireticas. Muchos de ellos son acidos organicos.
o Mecanismo de accion: Los AINES en concentraciones altas, también aminoran la producción de
radicales superoxido, inducen la apoptosis, inhiben la expresión de moléculas de adherencia,
disminuyen el nivel de sintasa de oxido nítrico, disminuyen la cantidad de citocinas pro
inflamatorias, modifican la actividad de linfocitos y alteran otras funciones de la membrana
celular.
o Inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los AINES: Estos fármacos inhiben la síntesis
de prostaglandinas. La primera enzima en la vía de síntesis de dichos intermediarios es la sintasa
de prostaglandina G/H, llamada también ciclooxigenasa o COX, enzima que transforma el acido
arquidonico (AA) en los productos intermediarios inestables PGG2 y PGH2, y que culmina en la
producción de tromboxano A2 (TXA2) y diversas prostaglandinas. La Cox-1 es
predominantemente una isoforma constitutiva que aparece en casi todas las celulas y tejidos
normales, en tanto que las citocinas y los mediadores de la inflamcion que acompañan a esta
ultima inducen la producción de COX-2. Sin embargo la CoX-2 tambien se expresa en forma
consitutiva en algunas zonas de riñones y encefalo y su actividad es inducida en las celulas
endoteliales por fuerzas de cizallamiento laminar. Como dato importante, la isoforma
constitutiva dominante en las celulas del epitelio gastrico es COX-1, pero no COX-2, y constituye
la principal fuente para laformacion de prostaglandinas citoprotectoras. La aspirina,
por un mecanismo covalente, modifica a la COX-1 y la COX-2 e inhibre de manera irreversible la
actividad de la ciclooxigenasa. La duracin del efecto de los AINES diferentes de la aspirina, que
inhiben de manera competitiva los sitios activos de las enzimas COX, depende de manera mas
directa de la evolucion cronologica de la bioeliminacion del fármaco. Las consecuencias de la
inhibición de la COX-1 plaquetaria duran toda la vida de la plaqueta.Por tal motivo, la inhibición
de la formación de TXA2 que depende de la COX-1 plaquetaria, es acumulativa con las dosis
repetitivas de aspirina y dicha formación tarda de 8 a 12 dias en recuperarse después de
interrumpir el consumo de acido acetilsalicilico.
o Dolor: en general los AINES se clasifican como analgesicos leves. Es probable que el dolor que
acompaña a la inflamación y a la lesion histica derive de la estimulacion local del fibras del dolor,
incrementado por sensibilidad a el (hiperalgesia) en parte a causa de una mayor excitabilidad de
las neuronas centrales de la medual espinal. Al parecer la bradicidina liberada del cininogeno
plasmatica y las citocinas como FNT alfa, IL-1 e IL-8 tienen especial participación en el
desencadenamiento del dolor en la inflamación. Dichos agentes liberan prostaglandinas y
probablemente otros mediadores que fomentan la hiperalgesia.
o Fiebre: El hipotalamo regual el nivel del termostato. La fiebre puede reflejar infeccion o ser
consecuencia de lesion histica, inflamación, rechazo de injerto o un cancer. Todos estos
trastornos estimulan la formación de citocinas tales como IL-1 beta, IL-6, interferones y TNF-
alfa. Las citocinas intensifican la sisntesis de PGE2 en organos periventriculares en la region
hipotalamica preoptica y en su proximidad; a su vez, la PGE2 incrementa los niveles de
monofosfato de adenosina (AMPc) y activa al hipotalamo para que eleve la temperatura corporal
al promover un aumento de la generacion de calor y disminución de su perdida.
 o Efectos terapeuticos: a pesar de que su eficacia maxima es menor que la de los opioides, los
AINES no generan los efectos adversos de estos ultimos en el SNC, como lo son depresion
respiratoria y la aparicion de dependencia fisica. Los AINES no cambian la percepción de las
modalidades sensoriales, salvo las del dolor. El dolor cronico consecutivo a cirugía o el generado
por inflamación, se controla en forma particularmente satisfactoria con AINES, en tanto que el
originado por una viscera hueca por lo comun no se alivia. Una excepcion seria el dolor menstrual.
Los AINEs han tenido importante aplicación en el ser humano como antiinflamatorios en el
tratamiento de trastornos reumaticos como la artritis reumatoide y la osteoartritis. En
treminos generales, producen unicamente alivio sintomatico del dolor y la inflamación que
acompañan a la enfermedad, no detienen el avance de la lesion histopatologica y no se
consideran antirreumaticos que modifiquen la evolucion anormal.
o Otros usos clinicos/ Mastocitosis generalizada: en personas con este trastorno clinico se ha
observado que la prostaglandina D2 liberada en grandes cantidades de las celulas cebadas
constituye el principal mediador de accesos graves de vasodilatacion e hipotension; dicho efecto
de la PGD2 es resistente a la accion de los antihistaminicos.
o Síndrome de Bartter: Presenta alcalosis metabolica hipocloremica hipopotasemica, con PA normal
e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Los síntomas principales son fatiga, debilidad
muscular, diarrea y deshidratación. La COX-2 renal es inducida y aumenta la biosíntesis de
PGE2. La administración de indometacina en combinación con replecion de potasio produce
reduccion de las alteraciones bioquímicas y de los síntomas.
o Quimioprevencion del cancer: El uso frecuente de aspirina conlleva una disminución de hasta 50%
en el riesgo de cancer de colon.
o Tolerabilidad de la niacina: Las dosis altas de niacina (acido nicotínico) disminuyen eficazmente
los niveles sericos de colesterol y los de lipoproteínas de baja densisdad LDL, pero incrementan
los de lipoproteínas de lata densidad HDL. Sin embargo, dicho producto no es bien tolerado
porque induce hiperemia intensa; tal incremento circulatorio es mediado por la liberación de
prostaglandinaD2 de la piel, y puede ser inhibido con la administración de aspirina.
o Efectos adversos GI: consisten en anorexia, nausea, dispepsia, dolor abdominal, diarrea, anemia,
hemorragia de las vias GI, perforación etc.
o Estudiar cuadro 26-2 pag683. Efectos adversos frecuentes y compartidos de los AINES.
 Interacciones medicamentosas: Muchos pacientes combinan tNSAID o inhibidores de la COX-2 con
dosis pequeñas “cardioprotectoras” de aspirina. Los estudios epidemiologicos sugieren que dicha
combinación intensifica en grado notable la posibilidad de reacciones adversas en la vias
gastrointestinales, en comparación con cualesquiera de las clases de NSAID solas. Dada la
presencia de hiperpotasemia, la combinación de NSAID e inhibidores de la ACE tambien origina
notablemente bradicardia que culmina en sincope, en particular en ancianos, y en individuos con
hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatia isquemica. Los NSAID pueden incrementar la frecuencia o
la gravedad de las ulceras en las vias GI si se combinan con corticoesteroides, y agravan el riesgo de
hemorragia en personas que reciben tambien warfarina.
 Farmacocinética y farmacodinamica: Gran parte de los AINES se absorben de manera rapida y completa
en las vias GI y alcanzan concentraciones maximas en 1 a 4 h. La aspirina comienza a acetilar plaquetas a
los pocos minutos de llegar a la circulación perisistemica. La presencia de alimentos retrasa la absorción
sin modificar la concentración maxima. Casi todos los AINEs se ligan fuertemente a proteinas (95 a99%)
y experimentan metabolismo en el higado y excrecion por los riñones. No se recomienda el uso de
AINES en casos de hepatopatia o nefropatia avanzadas, por sus efectos famacodinamicos adversos.
Muchos AINES metabolizados por las subenzimas de citocromo P450 del higado estan sometidos a
variación circadiana en sus fases de eliminación metabolica; sin embargo, no se aha dilucidado la
trascendencia de tal observación.
 Otras consideraciones clinicas en la selección de fármacos: Por lo menos tres inhibidores selectivos de
COX-2 (rofecoxib, valdecoxib y celecoxib)conllevan un mayor riesgo de infarto al miocardio y accidente
 cerebrovascular. Algunos AINES, como el meloxicam y el diclofenaco se asemejan al celecoxib en su
selectividad. Si se escogen los inhibidores de la COX-2 habra que utilizar la minima dosis
posible y por el lapso mas breve y sera mejor no administrarlos a personas con riesgo de desarrollar
enfermedad cardiovascular o predispuestas a trombosis. Un aspecto final importante por considerar
en la selección de AINES es el costo del tratamiento, en particular por el hecho de que dichos agentes
suelen utilizarse por largo tiempo.
 Salicilatos: Como la apirina. Pede tener efectos toxicos sobre todo en niños. La aspirina es un ester de
acido acetico. Por lo general los salicilatos actuan gracias a su contenido de acido salicilico,
aunque algunos de los efectos peculiares de la aspirina se debe a su capcidad de acetilar proteinas. Las
sustituciones en los grupos carboxilo o hidroxilo cambian la potencia o capacidad toxica de los
salicilatos. En el ser humano pueden utilizarse un derivado difluorofenilo, que es el diflunisal.
o Propiedades farmacologicas a dosis terapeuticas:
o Analgesia: Los tipos de dolor que suelen aliviar los salicilatos son los de poca intensidad,
originados en estructuras integumentarias y no en visceras, particularmente cefalalgia, mialgia y
artralgia.
o Antipiresis: los salicilatos por lo general contrarrestan con rapidez y eficacia los aumentos de la
temperatura corporal. En dosis toxicas los salicilatos tienen un efecto piretico que ocasiona
sudacion, lo cual intensifica la deshidratación que ocurre en la intoxicación con compuestos de
este tipo.
o Respiración: Los salicilatos incrementan el consumo de O2 y la producción de CO2
(particularmente del músculo estriado), en dosis terapeuticas completas; estos efectos son
consecuencia del desacoplamiento de la fosforilacion oxidativa. La mayor producción de CO2
estimula la respiración (mas bien por aumento de su profundidad y una leve aceleración).
o Equilibrio acidobasico y electrolitico y efectos renales: En dosis terapeuticas, los salicilatos
ocasionan cambios netos en el equilibrio acidobasico y el perfil de electrolitos. La alcalosis
respiratoria, que es el fenómeno inicial, es compensada por el incremento de la excrecion de
bicabonato por los riñones y conlleva una mayor excrecion de sodio y potasio; de esa manera,
disminuyen los niveles de bicarbonato en plasma y el PH sanguineo vuelve a sus cifras normales.
Los salicilatos producen retencion de sodio y agua, y tambien una disminución aguda de la funcion
renal en personas en insufiencia cardica congestiva, con alguna nefropatia o hipovolemia.
o Efectos en el aparato cardiovascular: Se utilizan ampliamente dosis pequeñas de espirina (menos
de 100 mg/dia). Por sus efectos, cardioprotectores. Se observa tendencia a la dilatación de los
vasos perifericos, por el efecto directo en el músculo liso vascular. Los salicilatos en dosis altas
pueden originar edema pulmonar no cardiogeno, ante todo en ancianos que los toman
regularmente y por largo tiempo.
o Efectos gastrointestinales: La ingestión de salicilatos puede ocasionar molestias epigastricas,
nausea y vomito. Dichos productos tembien generan a veces ulceras gastricas, exacerbación se
síntomas ulceropepticos (pirosis y dispepsia), hemorragia gastrointestinal y gastritis erosiva.
Tales efectos se observan predomiantemente con los salicilatos acetilados (como la aspirina).
La ingestión diaria de 4 a 5 G de aspirina, como dosis antiinflamtorias, produce en promedio una
perdida de 3 a 8 ml/dia de sangre en las heces, en comparación con aproximadamente 0.6 ml/dia
en personas no tratadas con ella.
o Efectos en el higado: Los salicilatos ocasionan a veces lesion hepatica, con mayor frecuencia en
personas que los reciben en dosis altas y que pueden originar concentraciones plasmaticas
mayores de 150 microg/ml. Como se señalo, hay abundantes pruebas de que los salicilatos con un
factor importante en la lesion grave del higado y la encefalopatia que se observa en el síndrome
de Reye.
o Efectos uricosuricos: los efectos de los salicilatos en la excrecion de acido urico dependen en
gran medida de sus dosis. Las dosis pequeñas 1 o 2 g/dia pueden disminuir la excrecion de acido
urico e incrementar las concentraciones plasmaticas de dicho metabolito; las dosis intermedias 2
o 3 G/dia, por lo comun no alteran la excrecion de este acido; dosis altas mas de 5 g/dia, inducen
uricosuria y menores niveles de urato en plasma.
o Efectos en la sangre: en personas sanas la ingestión de aspirina prolonga el tiempo de
hemorragia. Tal efecto es producto de la acetilacion irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria
que ocasiona disminucuion de la formación de TXA2, hasta que a partir de los precursores
megacariociticos se producen suficientes plaquetas nuevas no modificadas. Es importante
que no consuman aspirina las personas con déficit hepatico grave, hipoprotrombinemia,
deficiencia de vitamina K o hemofilia, porque la inhibición de la hemostasia por las plaquetas
puede culminar en hemorragia. En general, los salicilatos no alteran el
numero de leucocitos ni de palquetas, el valor de hematocrito, ni el contenido de hemoglobina.
Sin embargo, dosis de 3 a 4g/dia disminuyen en grado extraordinario las concentraciones de
hierro plasmatico y acortan la vida util de los eritrocitos. La aspirina puede originar hemolisis
leve en personas con deficiencia de deshidrogenada de glucosa-6-fosfato.
o Efectos en trastornos reumaticos, inflamatorios e inmunitarios en el metabolismo del tejido
conectivo: Los salicilatos suprimen los signos clinicos e incluso reducen el trastorno histologico
en la fiebre reumatica aguda, pero no modifican las lesiones histicas consecutivas, como las
lesiones del corazon ni la afección de otras visceras. Ademas de su efecto en la biosíntesis de
prostaglandinas, el mecanismo de accion de los salicilatos en enfermedades reumaticas incluye
tambien efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en tejidos de mesenquima y
conectivos. Los salicilatos tambien influyen en el metabolismo del tejido conectivo, un efecto
que puede intervenir en su accion antiinflamatoria. Por ejemplo, afectan la composición, la
biosíntesis y el metabolismo de los mucopolisacaridos en la sustancia fundamental de tejido
conectivo, que protege contra la diseminación de infecciones e inflamación.
o Efectos en el metabolismo: Fosforilacion oxidativa: el desacoplamiento de la fosforialacion
oxidativa por parte de los salicilatos es semejante al inducido por el 2,4-dinitrofenol. Otras
consecuencias son el incremento de la captación de oxigeno y la producción de CO2 inducidas por
salicilato, el agotamiento del glucogeno hepatico y el efecto piretico de osistoxicas de
salicilatos. Las dosis toxicas de estos medicamentos disminuyen el metabolismo aerobico e
incrementan la producción de acidos organicos potentes. Metabolismo de los
carbohidratos: Las dosis altas de salicilatos producen hiperglucemia y glucosuria y hacer que
disminuyan las reservas de glucogeno en el higado y en el músculo, hasta niveles minimos.
o Efectos en el sistema endocrino: La administración prolongada de salicilatos disminuye la
captación y la eliminación de yodo por el tiroides. Pero aumentan el consumo de oxigeno y la
rapidez con que desaparecen la tiroxina y la triyodotironina de la circulación. Por medio de
desplazamiento competitivo
o Salicilato y embarazo: No hay pruebas de que las dosis terapeuticas moderadas de salicilatos
lesionen al feto humano; sin embargo, los hijos de mujeres que ingirieron salicilatos por largo
tiempo pueden presentar un peso natal notablemente bajo. Si la mujer los consume en el tercer
trimestre del embarazo tambien se observa un incremento en las cifras de mortalidad perinatal,
de anemia, de hemorragia pre y post parto, prolongación de la gestacion y partos complicados por
ese motivo, es mejor no usarlos en esos lapsos.
o Efectos irritantes locales: el acido salicilico irrita fuertmente la piel y las mucosas y destruye
celulas epiteliales. La accion queratolitica del acido libre se utiliza para tratar verrugas,
callosidades, infecciones micoticas y algunos tipos de dermatitis eccematosa.
 o Farmacocinética: absorción: Se absorven con rapidez PO, en parte en el estomago pero
principalmente en la porcion superior del intestino delgado. La rapidez de absorción dpende de
muchos factores, particularmente los indices de desintegración y disolución de los comprimidos
administrados, el PH en la superficie de la mucosa y el tiempo de vaciamiento gastrico. Los
salciilatos se absorben por difusión pasiva. A pesar de que los salicilatos muestran mayor
ionizacion conforme aumenta el PH, dicho incremento del PH intensifica tambien la solubilidad de
los salicilatos y con ello la disolución de los comprimidos. El acido salicilico se absorbe
rapidamente de la piel intacta, en particular cuando se aplica en la forma de linimentos o
pomadas oleosos. Distribución: Después de su absorción, los salicilatos
se distribuyen en todos los tejidos corporales y liquidos trascelulares, en particular mediante
procesos pasivos que dependen del PH. Los fármacos en cuestion cruzan fácilmente la barrera
placentaria. Biotransformación y excrecion: Los
salicilatos son biotransformados en muchos tejidos, aunque este fenómeno ocurre
primordialmente en estructuras como el reticulo endoplasmico y las mitocondrias del higado. Los
tres productos metabolicos principales son el acido salicilurico (conjugado de glicina); el
glucoronido de eter o fenolito y el glucuronido de ester o acilo. Ademas una fraccion pequeña se
oxida hasta la forma de acido gentisico o de los acidos 2,3,-dihidroxibenzoico y 2,3,5-
trihidroxibenzoico; tambien se forma acido gentisurico, que es el conjugado glinico del acido
gentisico. Los salicilatos se excretan por la orina en forma de acido salicilico libre (10%),
acido salicilurico (75%), los glucoronidos fenolito (10%) y acilico (5%) y el acido gentisico (menos
del 1%). La semivida plasmatica de la aspirina es de unos 20 min, y en el caso de los salicilatos,
de 2 a 3h en las dosis antiplaquetarias; el tiempo aumenta a 12h con las dosis antiinflamatorias
usuales. La semivida de los salicilatos puede llegar a 15 a 30h con dosis teraperuticas altas o en
aquellos casos de intoxicación.
o Relacion entre la concentración plasmatica de salicilatos y los efectos terapeuticos y adversos y
reacciones toxicas comunes: Para obener efectos antiinflamatorios optimos en sujetos con
enfermedades reumaticas se necesitan concentraciones plasmaticas de salicilatos de 150 a 300
microg/ml. La hiperventilacion por lo comun aparece con concentraciones superiores a los 350
microg/ml, y tambien surgen otros signos de intoxicación como acidosis, con concentraciones que
rebasan los 460 microg/ml. El zumbido de oidos puede ser un signo fiable de que se ha
excedido la concentración plasmatica aceptable en personas con audición normal.
o Aplicaciones terapeuticas: no creo que entren en el parcial, pero si quieren ver de que se trata
leanlo del, libro es de la pag 690-692. Realmente tiene pocos datos importantes.
 Derivados del paraaminofenol: ACETAMINOFEN: El acetaminofen (paracetamol, N-acetil-p-aminofenol)
es el metabolito activo de la fenacetina, el analgesico derivado del alquitran. El acetaminofen puede
utilizarse eficazmente en vez de aspirina como agente analgesico-antipiretico; sin embargo, son muchos
mas debiles sus efectos antiinflamtorios. Pero no constituye un sustitutivo idoneo de la aspirina no de
otros AINES en trastornos inflamatorios cronicos como la artritis reumatoide. Es pequeña su incidencia
de efectos adversos gastrointestinales. Sin embargo en dosis excesivas y a muy breve plazo puede
originar daño intenso del higado.
o Propiedades farmacologicas: El acetaminofen genera efectos analgesicos y antipireticos
similares a los de la aspirina. Sin embargo, como se señalo, sus efectos antiinflamatorios son muy
debiles y se piensa que en general tiene poca capacidad para inhibir la accion de la COX si
existen altas concentraciones de peróxidos, como se detectan en los sitios de inflamación. Sin
duda, la dosis de 1000 mg/dia, que es la de uso mas frecuente, inhibe aproximadamente 50% de
la actividad de la COX-1 y la COX-2. Se ha sugerido que la inhibición de la COX puede ser
desproporcionadamente intensa en el encefalo, lo cual explicaria su eficacia antipiretica. Las
dosis terapeuticas unicas o repetidas de acetaminofen no ejercen efecto alguno en los aparatos
cardiovascualr o respiratorio, en las plaquetas, ni en la coagulación.
 No aparecen cambios acidobasicos ni efectos uricosuricos, ni el medicamento origina irritacion,
erosion o hemorragia gastrica, como suele observarse después de la administración de
salicilatos.
o Farmacocinética y metabolismo: Por via oral, el acetaminofen muestra excelente
biodisponibilidad. A 30 a 60 min de ingerido surgen las concetraciones maximas en plasma, donde
la semivida es de 2 h después de dosis terapeuticas. Su union a las proteinas plasmaticas es
variable, pero menor que la de otros AINES; solamente 20 a 50% se liga en las concentraciones
que se observan en la intoxicación aguda. Entre 90 y 100% del medicamento se recupera en la
orina antes de 24h de la primera dosis terapeutica, predominantemente despued de conjugacion
por el higado, con acido glucoronico (60%), acido dulfurico (35%) o cisterna alrededor del 3%.
La capacidad de glucoronidacion del medicamento es menor en niños que en adultos. Una
proporcion pequeña del acetaminofen experimenta N-hidroxilacion por accion de CYP hasta
formar N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un producto intermediario fuertemente
reactivo; dicho metabolito reacciona normalmente con los grupos sulfihidrilo en el glutation
(GSH) y lo torna inocuo.
o Usos terapeuticos: La dosis usal del acetaminofen PO es de 325 a 1000mg (650mg por via
rectal); y la cantidad total al dia no debe exceder de 4000mg (2000mg/dia en los alcoholicos
cronicos. La dosis diaria mas comun es de 1000 mg, que según los estudio sepidemiologicos
conlleva una menor frecuencia de efectos adversos gastrointestinales que las dosis terapeuticas
de AINES. Las dosis unicas para niños varian de 40 a 480mg, según su edad y peso; en un lapso
de 24 h no deben administrarse mas de cinco dosis. Tambien pueden utilizarse 10 mg por
kilogramo.
o Efectos toxicos y adversos frecuentes: Pueden darse erupciones y otras reacciones alergicas.
Solo en ocasiones ha originado neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia. El efecto adverso
agudo mas grave en las sobredosis de acetaminofen es la necrosis hepatica, que puede ser fatal.
Tambien se observan a veces necrosis tubular renal y como hiperglucemico. Todo por la
conversión de acetaminofen en un metabolito toxico NAPQI. En la sobredosis de acetaminofen
se agotan los niveles de GSH en los hepatocitos. El metabolito NAPQI fuertemente reactivo se
liga en forma covalente con las macromoléculas celulares, lo que origina disfuncion de los
sistemas enzimaticos y desorganización estructural y metabolica.
o Efectos toxicos en el higado: En los adultos, estos efectos toxicos surgen después de la toma de
una dosis de 10 a 15g de acetaminofen; dosis de 20 a 25g o mas pueden ser letales. Los
trastornos que hay inducción de CYP (como el consumo inmoderado de alcohol) o agotamiento de
GSH (como el ayuno o mal nutricion) agravan el riesgo de que surja lesion hepatica, como se ha
corroborado (aunque pocas veces) con dosis dentro de los limites terapeuticos. Los signos
clinicos de daño hepatico, que surgen netre 2 y 4 dias después de ingestión de dosis toxicas,
consisten en dolor subcostal derecho, hepatomegalia dolorosa al atacto, ictericia y cuagulopatia.
Se observan a veces disfuncion o insuficiencia renal franca.
o Tratamiento de la sobredosis de acetaminofen: Si se administra carbono vegetal activado en las
primeras horas de haberse ingerido el medicamento, al absorción del fármaco disminuye 50 a
90%; este es el metodo preferente de descontaminacion gastrica. En general, no se recomienda
el lavado de estomago. La N-acetilcisteina (NAC), tiene el efecto de destoxicar NAPQI.
Tambien repone las reservas de GSH y puede conjugarse directamente con NAPQI al servir
como sustitutivo de GSH. Entre las reacciones adversas del NAC estan erupcion, nausea, vomito,
diarrea y en raras ocasiones reacciones anafilactoides.
 Derivados del acido acetico: INDOMETACINA: Es un inhibidor no selectivo de la COX. Es un derivado
indolico metilado.
o Propiedades farmacologicas: El fármaco que estudiamos es un notable antiinflamatorio y posee
propiedades antipireticas-analgesicas similares a las de los salicilatos. Es un inhibidor de la
ciclooxigenasa, mas potente que la aspirina, pero la intolerancia en seres humanos suele limitar
su empleo y reducirlo a la administración por lapsos breves. Tambien hay pruebas de que actua a
nivel del SNC y periferico. La indometacina tambien inhibe la movilidad de los polimorfonucleares
y disminuye la biosíntesis de mucopolisacaridos. Puede tener tambien un efecto vasoconstrictor
directo, independientemente de la ciclooxigenasa.
o Farmacoinetica y metabolismo: La indometacina muestra excelente biodisponibilidad PO. Después
de ingerida, se alvcanzan concentraciones maximas en 1 o2h. Se liga en 90% a las proteinas
plasmaticas y tejidos. Entre 10 y 20% del producto se excreta sin cambios en la orina, en
parte por secrecion tubular. La mayor parte se transforma en metabolitos inactivos, como los
que resultan de la O-desmetilacion (aproximadamente la mitad), la conjugacion con acido
glucoronico (aproximadamente 10%) y la N-desacilacion. Los matebolitos libres y conjugados se
eliminan en orina, bilis y heces. La semivida en plasma es variable, pero dado el ciclado
enterohepatico, dura unas 2.5h.
o Usos terapeuticos: La indometacina muestra eficacia para aliviar el dolor espontaneo y a la
palpacion y la hinchazon de articulaciones, mejorar la potencia de prension y acortar la duracion
de la rigidez matinal. Se calcula que es unas 20 veces mas potente que la aspirina. La
indometacina, si se tolera, suele ser mas eficaz que la aspirina en el tratamiento de la
espondilitis anquilosante y de la osteoartritis. Es muy eficaz para tratar la gota aguda, pero no
es uricosurico. Entre las contraindicaciones para utilizar el antiinflamatorio estan
insuficiencia renal, enterocolitis, trombocitopenia o hiperbilirrubinemia.
o Efectos adversos comunes: Un porcentaje muy alto de personas (35 a 50%) que reciben
indometacina en las dosis terapeuticas adecuadas muestran síntomas adversos y cerca de 20%
debe interrumpir su uso por esa causa. Muchos de tales efectos dependen de la dosis. Las
molestias gastrointestinales son frecuentes. Surge a veces diarrea y puede llevar a lesiones
ulcerosas de los intestinos. Una contraindicacion para el uso de indometacina es la enfermedad
ulceropeptica primaria. Se han señalado casos de pancreatitis aguda y tambien en raras
ocasiones casos de hepatitis que pueden ser fatales. Algunos efectos a nivel SNC son: cefalalgia
frontal intensa que aparece en 25 a 50%, mareos, vertigos, obnibulacion leve y confusion
psiquica. Tambien se han señalado convulsiones y en casos de depresion, psicosis, alucinaciones
graves y suicidios. Las reacciones hematopoyeticas comprenden neutropenia, trombocitopenia y,
en ocasiones, anemia aplastica. Ocurren tambien trastornos transitorios de la funcion
plaquetaria durante el lapso en que se usa indometacina.
 DICLOFENACO: Un analago del diclofenaco, el lumiracoxib, es inhibidor selectivo de la COX-2.
o Propiedades farmacologicas: Este fármaco posee actividades analgesica, antipiretica y
antiinflamatoria. Su potencia contra COX-2 es sustancialmente mayor que la de la indometacina,
el naproxen y otros antiinflamtorios no esteroideos tradicionales. La selectividad del diclofenaco
por la COX-2 se asemeja a la de colecoxib. Por consiguiente, la incidencia de efectos adversos
graves en las vias gastrointestinales no difiere entre los dos compuestos.
o Farmacocinética: El diclofenaco se absorbe rapidamente, con una fijación a proteinas extensa y
una semivida breve. Se advierte un notable efecto de “primer paso”, al grado que solo la mitad
del diclofenaco tiene accion generalizada. En administración oral, el medicamento se acumula en
el liquido sinivial lo cual podria explicar por que dura mucho mas su efecto terapeutico que su
semivida plasmatica. Un miembro de la subfamilia CYP2C lo metaboliza en el higado hasta 4-
hidroxidiclofenaco, que es el metabolito principal, y a sus formas hidroxiladas; después de
glucoronidacion y sulfatacion, los metabolitos se excretan por la orina (65%)y por la bilis (35%).
 o Usos terapeuticos: El diclofenaco ha sido aprobadopara usarse en el tratamiento sintomatico a
largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante. El fármaco
tambien es util tambien para tratar por breve tiempo el dolor agudo del aparato locomotor, el
dolor posoperatorio y la dismenorrea.
o Efectos adversos comunes: El diclofenaco tiene efectos adversos (peculiarmente
gastrointestinales) en 20% de los enfermos aproximadamente, y en 2% de estos se interrumpe
su administración a cuasa de tales efectos. En 5 a 15% de los pacientes hay incremento pequeño
de nivel de transaminasas hepaticas en el plasma. En SNC: erupciones, reacciones alergicas,
retencion de liquido y edema y en raras ocasiones deficiencia de la funcion renal. Se recomienda
no usarlo en niños, mujeres que amamantan ni embarazadas. El diclofenaco interfiere en el
efecto antiplaquetario de la aspirina. El diclofenaco no es una alternativa idonea para usar en
vez de algun inhibidor selectivo de la COX-2 en personas en riesgo de desarrollar alguna
enfermedad cardiovascualr o cerebrovascular.
 Derivados del acido propionico: Se utilizan en el tratamiento sintomatico de artritis reumatoide,
osteoartritis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda; tambien se les utiliza como analgesicos
en tendinitis y bursitis agudas y en la dismenorrea primaria. Al igual que ocurre con otros
antiinflamatorios no esteroideos, los derivados del acido propionico pueden interferir en la accion de los
agentes antihipertensores y diureticos, agravar el riesgo de hemorragia en su coadministracion con
Warfarina, e incrementar el riesgo de supresión de medula osea con el metotrexato. Se ha demostrado
que el ibuprofen interfiere en los efectos antiplaquetarios de la aspirina. Ademas, los derivados del
acido propionico pueden interactuar con otros fármacos, por una mayor avidez por la albúmina. Sin
embargo, no se ha demostrado que alteren la famacocinetica de los agentes hipoglucemiantes orales ni
de la Warfarina.
o IBUPROFEN: El ibuprofen se distribuye en comprimidos que contienen 200 a 800 mg; solamente
los de 200 mg se obtienen sin receta. Para tratar artritis reumatoide y la osteoartritis cabe
utilizar dosis de hasta 800 mg cuatro veces aldia, pero cantidades menores suelen ser
adecuadas. La dosis usual contra el dolor leve o moderado, como el de la disminorrea primaria, es
de 400 mg cada 4 a 6h, según se necesite.
 Farmacocinética: El ibuprofen se absorbe rapidamente, se fija con avidez a proteinas y
pasa por una fase de metabolismo en el higado (90% del producto se maetaboliza en sus
derivados hidroxilado o carboxilado) y los metabolitos se excretan por los riñones. La
semivida es de unas 2 h. Cruzan fácilmente la placenta.
 Efectos adversos comunes: Se considera que el ibuprofen es mejor tolerado que la
aspirina y la indometacina y se ha utilizado en personas con el antecedente de
intolerancia gastrointestinal a otros antiinflamatorios no esteroideos. Sin embargo, 5 a
15% de los pacientes muestran los efectos adversos en dichas vias. Otros efectos
menos frecuentes son: trombocitopenia, erupciones, cefalalgia, mareos, vision borrosay,
en algunos casos, ambliopia toxica, retencion de liquidos y edema. El fármaco se utiliza
a veces en embarazadas, sin embargo, hay preocupación por posibles efectos durante el
tercer trimestre, en particular el retraso del parto. Se piensa que la excrecion por la
leche materna es minima, de tal forma que dicho antiinflamtorio tambien se puede
utilizar con cautela en mujeres que amamanten.
 Acidos enolicos (oxicamicos): Los derivados oxicamicos son acidos enolicos que inhiben la COX-1 y la
COX-2 y poseen actividad antiinflamatoria, analgesica y antipiretica. En terminos generales, son
inhibidores no selectivos de la COX, aunque un miembro el (meloxicam) mostro selectividad modesta con
la COX-2. Una ventaja de estos medicamentos es su larga semivida lo que permite administrarlos solo
una vez al dia.
o Piroxicam: el piroxicam resulta eficaz como antiinflamatorio, inhibe la activacion de
neutrofilosm funcion al parecer independiente de su capacidad de inhibir la ciclooxigenasa, por
esta razon se hanplanteado otras formas posibles de accion antiinflamatoria, como son inhibición
de la proteoglucanasa y de la colagenasa en el cartílago. Cerca de 20% de los pacientes
experimenta efectos adversos con el piroxicam y 5% abandona su suso por esos efectos.
 Famacocinetica y metabolismo: El piroxicam se absrbe en forma completa por via oral, y
pasa por la recirculación enterohepatica; en cuestion de 2 a 4 h se alcanzan las
concentraciones maximas en el plasma. La prescencia de alimento retrasa la absorción.
Han sido variables las cifras de semivida en plasma, que en promedio es de unas 50
horas. Se liga extensamente a proteinas (99%). Menos del 5% del fármaco se excreta
por la orina sin modificar. La principal transformación metabolica en la especie humana
es la hidroxilacion del anillo piridilo mediada por CYP )predominantemente por una
isoenzima de la subfamilia CYP2C), y dicho metabolito inactivo y su conjugado glucorinido
explican en promedio 60% del medicamento que se excreta por la orina y las heces.
 Usos terapeuticos: Para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. No
es muy util para obtener analgesia inmediata, pero se le ha utilizado en la gota aguda.
 NSAID con selectividad por ciclooxigenasa 2:
o Farmacocinética: Gran parte de los coxibicos tienen amplia distribución en todo el cuerpo. El
celecoxib es particualarmente lipofilo, de modo que se acumula en la grasa y es trasnportado
fácilmente al SNC. El lumiracoxib es mas acido que sus congeneres, lo cual puede facilitar su
acumulación en sitios de inflamación. A pesar de estas diferencias sutiles, todos los coxibicos
logran sufiente concentración en el encefalo para ejercer un efecto analgesico central y
disminuir la formación de prostaglandinas en articulaciones inflamadas. El lumiracoxib y el
etoricoxib las concentraciones maximas se alcanzan aproximadamente 1 hora después de su
consumo, en comparación con 2 a 4 horas de los demas agentes. Todos los coxibicos se ligan
extensamente a proteinas (en 90% etoricoxib y rofecoxib y los demas en 97 a 99%). Las cifras
publicadas de semivida de estos fármacos son variables (2 a 6 h en el caso de lumiracoxib; 6 a 12
el celecoxib; 15 a 18 h el valdecoxib y 20 a 26 h el etoricoxib).
o Interacciones medicamentosas: los miembros de la familia coxib son metabolizados pro diversas
enzimas CYP, incluidas CYP3A, CYP2C9, CYP2D6 y CYP1A2. El rofecoxib difiere un poco en
cuanto a que la primera etapa de su metabolismo es catalizada por las reductasas citosolicas. El
celecoxib, valdecoxib y el profarmaco parecoxib son metabolizados predominantemente por
CYP2D6, que metaboliza alrededor de 20% de todos los medicamentos. A diferencia de los
tNSAID, no cabe esperar que los inhibidores especificos de la COX-2 incrementen
farmacodinamicamente el riego de hemorragia con Warfarina. Sin embargo, el rofecoxib y el
valdecoxib pueden influir la biotrasformacion y eliminación de la Warfarina y elevan los indices
de la accion medicamentosa, como los tiempos de protrombina, con lo cual agravarian el riesgo de
hemorragia. Los inhibidores especificos de la COX-2, a semejanza de los tNSAID, pueden
limitar la eficacia de algunas clases de antihipertensores. Como ocurre con todos los NSAID, el
empleo de los coxibicos debe ser cauto en individuos con hiperaldosteronismo secundario,
causado por descompensacion hepatica, cadiaca o renal.
o Uso clinico: Celecoxib, rofecoxib y valdecoxib, obtuvieron la aprobación de la FDA, según las
investigaciones estos producen alivio del dolor consecutivo a la extracción de piezas dentarias y
brindan alivio de la inflamación en la osteoartritis y la artritis reumatoide, con una eficacia
dependiente de la dosis.
o CELECOXIB: A su 2 a 4 h después de su consumo se alcanzan los niveles plasmaticos maximos.
La mayor parte del producto se elimina en la forma de acido carboxilico y metabolitos de
glucoronido, en la orina y las heces. La semivida de eliminación es de unas 11h. Las
concentraciones plasmaticas aumentan aproximadamente 40 a 180% en individuos con disfuncion
leve y moderada de higado, respectivamente, y hay que disminuir las dosis por lo menos 50% en
sujetos con defiencia hepatica moderada. El celecoxib se metaboliza predominantemente por
CYP2D9. A pesar de no ser un sustrato, tambien el celecoxib es inhibidor de CYP2D9.
 Propiedades farmacologicas, efectos adversos y usos terapeuticos: Hay uan integración
mecanicista del riesgo de trombosis, hipertensión y aterogenesis acelerada. Es
importante no usar los coxibicos en individuos propensos a presentar enfermedades
cardiovascualres o cerebrovascualares. Los inhibidores selectivos de COX-2 no
interactuan para evitar el efecto antiplaquetario de la spirina, pero en la actualidad se
considera que, en comparación con los tNSAID solos, pierden sus ventajas en el aparato
gastrointestinal cuando se usan junto con aspirina. Esta aprobado para tratar la
osteoartritis y la artritis reumatoide.
o VALDECOXIB: EL VALDECOXIB SE AVSORBE CON GRAN RAPIDEZ (1 a 2 h), pero al
presencia de alimento en el estomago retrasa la obtención de concentraciones sericas maximas.
En el higado se metaboliza extensamente por las enzimas CYP3A4. Los metabolitos de
valdecoxib se excretan por la orina. Su semivida es de 7 a 8 h, pero el lapso puede prolongarse
considerablemente en los ancianos o personas con defiencias hepaticas y, en consecuncia el
fármaco se acumula.
A semejanza de otros NSAID, el valdecoxib puedeincrementar la presion arterial en personas
predispuestas. Sin embargo, el valdecoxib ha originado un incremento en el riesgo
cardiovascualr, en dos estudios de pacientes que se someterian a cirugía de injerto de
derivación. El valdecoxib incrementa el riesgo de infarto al miocardio y accidente
cerebrovascular y de preferencia deberia evitarse en personas predispuestas.