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aines

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 Terapéutica Médica
Morales Cruz Thania Guadalupe AHM7

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) constituyen un grupo farmacológico, químicamente heterogéneo y ampliamente
utilizado, no solo en el tratamiento de patologías del aparato locomotor sino en muchas indicaciones terapéuticas. Constituyen uno
de los grupos terapéuticos con más principios activos y especialidades farmacéuticas en el mercado.

Inflamación:
Conjunto de eventos vasculares y del tejido conectivo por estímulos exógenos o noxas (físicos, químicos, mecánicos o biológicos) o
endógenos (interacciones Ag-Ac, isquemia), que es esencial, pero puede resultar perjudicial si se perpetúa sin una respuesta
reparadora aparente. Se caracteriza por:
o Eritema
o Edema Hipertermia local
o Hiperalgesia (aumento de la sensibilidad)
o Prurito o dolor
Los tres primeros son fenómenos vasculares puros producto de la gran vasodilatación con el consiguiente aflujo de sangre,
desencadenados por autacoides y otros mediadores. Los dos últimos son fenómenos nerviosos por estimulación de las terminales
libres. La inflamación puede ser aguda o crónica.
Fases de la Inflamación aguda:
o Fase aguda transitoria (catabólica): vasodilatación local con aumento de la permeabilidad capilar
o Fase subaguda o retardada (exudativa): infiltración de leucocitos y células fagocitarias.
o Fase proliferativa: tiende a la resolución o cronicidad con degeneración tisular y fibrosis. Los macrófagos detectan la noxa
(inmunidad inespecífica) y secretan los primeros mediadores solubles de la inflamación; los mastocitos son amplificadores al
producir y liberar autocoides; las células endoteliales, activadas, direccionan a las células blancas; leucocitos y plaquetas
participan en fagocitosis y reparación; terminales libres o nociceptores polimodales registran la sensación dolorosa y
mediante el reflejo anterógrado perpetúan y amplifican el fenómeno.

Eventos moleculares en la inflamación

o Activación endotelial: expresión rápida de moléculas de adhesión superficial estimulada por citoquinas. L- selectina (receptor
de la P- selectina leucocitaria, para que se fije al endotelio) y E-selectina (interactúa con glicoproteínas en la superficie
leucocitaria permitiendo su aplanamiento) además de ICAM-1 (interactúa con integrinas leucocitarias para su diapédesis).
o Estallido respiratorio: durante la fagocitosis, involucra la producción de radicales libres del oxígeno (RLO) por enzimas de
los neutrófilos que potencian la eliminación de la noxa. La NADPH oxidasa forma O2-, que por la superóxido dismutasa se
convierte en H2O2, que es unido por la mieloperoxidasa al Cl para dar Cl O-. También se forma radical OH. O2-y Cl O-
dañan proteínas y OH daña lípidos de membrana.
o Señalización inter e intracelular: se generan las respuestas inflamatorias por mediadores solubles: IL-1, TNF-a, GM-CSF,
IL-8, quimiocinas). Como resultado: fiebre, sueño, anorexia, movilización y activación leucocitaria, inducción de COX-2, FLA2,
LOX, aumento de la expresión de moléculas de adhesión, aumento de la síntesis hepática de proteínas de fase aguda,
estimulación de producción de otras citoquinas, proliferación de fibroblastos.
o Dolor: por estimulación local de las fibras de dolor, aumento de la sensibilidad y la excitabilidad de las neuronas centrales de
proyección en la médula por determinados mediadores: PGE2, PGF2a, bradiquinina, histamina, sustancia P, IL-1, IL-8,
TNF-a.
o Fiebre: dada por PGE2 producidas en el área preóptica del hipotálamo (en respuesta a citoquinas) que provocan un
aumento en el AMPc de neuronas de la zona aumentando el umbral térmico (AINES al inhibir su síntesis generan un
retorno al valor normal, sin dar hipotermia).

ANTII FLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs)

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Clasificación química

o AINEs básicos
o Derivados de la anilina: Paracetamol o acetamionfen
o Sulfonamidas: Nimesulida
o AINEs enólicos y cetónicos
o Alcalonas: Nabumetona
o Pirazolonas: Dipiridona
o Oxicamos: Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
o AINEs ácidos carboxílicos
o Derivados del ácido benzoico: Salicilatos (AAS, Diflunisal)
o Derivados del ácido antranílico: Floctafenina
o Derivados del ácido propiónico: Ibuprofeno, Naproxeno, Ketoprofeno, Clonixinato de lisina.
o Derivados del ácido acético:
▪ Derivados heteroalilacéticos: Diclofenaco, Ketorolaco
▪ Derivados Indólicos: Indometacina, Etodolaco.

Aspectos Farmacodinámicos y toxicológicos comunes de los AINEs

Mecanismo de acción:
Inhiben la COX, lo que sería responsable del efecto antiinflamatorio, pero no totalmente de los otros (hay elevada correlación entre
la potencia inhibitoria de COX in vitro y la potencia antiinflamatoria in vivo, además de que los requerimientos estructurales son
idénticos para ambos efectos).
La mayoría son inhibidores competitivos (reversibles) por lo que la duración de la acción dependerá del metabolismo del fármaco. El
AAS es un inhibidor irreversible (por acetilación del sitio activo) por lo que la duración depende de la velocidad de síntesis de nueva
enzima. Indometacina, fluribuprofeno y algunos compuestos halogenados como el ácido meclofenámico inicialmente como inhibidores
competitivos y luego producen inhibición irreversible tiempo dependiente.
Existen dos isoformas de la COX:
o COX 1: constitutiva, presente en estómago, endotelio y plaquetas.
o COX 2: inducida por mediadores inflamatorios, constitutiva en encéfalo y riñón.
Inhibidores selectivos COX-1 AAS a bajas dosis
Inhibidores no selectivos COX AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, tenoxicam, naproxeno,
ketoprofeno, ibuprofeno
Inhibidores preferenciales COX-2 Meloxicam, diclofenaco
Inhibidores específicos COX-2 Coxibicos

Duración del efecto: Depende de la dosis, de su T½ y del tipo de inhibición de COX. Dosis usuales producen un efecto cercano al
máximo, y dosis mayores sólo prolongan el efecto. A iguales T½, la duración de acción es mayor en aquella que produce una inhibición
irreversible. Si son inhibidores reversibles, con dosis que no superen las mínimas para obtener el máximo efecto, la duración es
aproximadamente proporcional al T½.

Acciones farmacológicas:
o Acción antiinflamatoria: al inhibir la síntesis de PG, que son mediadores inflamatorios (principalmente AINES ácidos). Los
AINES básicos (como el paracetamol) son analgésicos y antipiréticos, pero no tan antiinflamatorios.
o Acción analgésica: en dolores somáticos (por hiperalgesia debida a inflamación o drogas ácidas son las más eficaces; por
traumatismos o procesos degenerativos con escasa inflamación o derivados de anilina=drogas ácidas) y de los viscerales
sólo el menstrual. Mediados por PG. Como AINES y opiáceos actúan por distintos mecanismos, sus efectos se potencian.
o Acción antipirética: por inhibición de la síntesis de PG a nivel hipotalámico, que tienen efecto pirógeno. NO ejerce este
efecto en una hipertermia por otros mecanismos (ej. Intoxicación con atropina o salicilatos) ni con temperatura normal
(no produce hipotermia).

Efectos adversos:
o Tracto gastrointestinal: puede generar gastritis y úlceras. Por un mecanismo local si son AINES ácidos, y por un mecanismo
sistémico al inhibir la COX-1 estomacal, disminuyendo la producción de PG citoprotectoras (que estimulan la producción de
moco y la vasodilatación local que permite el barrido de la acidez).

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Los factores de riesgo son: eventos digestivos previos, uso concomitante de GC (interaccion medicamentosa, ver las demás en
farmacocinética), tiempos de tratamiento prolongados, edad, alcoholismo, y las características de la droga utilizada (los Coxíbicos
tienen selectividad COX-2, por lo que reducen el riesgo a este nivel pero aumentan el riesgo cardiovascular; a su vez, las PG
derivadas de la COX-2 pueden ser benéficas y ejercer importantes efectos protectores y antiinflamatorios en la mucosa colónica).
Influencia de la dosis: como con dosis usuales se alcanza el efecto máximo y dosis mayores sólo aumentan la duración el efecto, estas
también aumentan el riesgo.
Influencia de la vía de administración: la vía parenteral reduce el riesgo, lo que se explica por el atrapamiento iónico. Siendo drogas
ácidas, al distribuirse entre jugo gástrico y citosol de célula de la mucosa estomacal, su concentración será mayor en el último. Pero
si la distribución es entre plasma y citosol, la [droga] será algo menor en la célula. Y como con una misma dosis las concentraciones
en jugo gástrico son superiores a las de droga libre en plasma, se ve que estas serán menores en las células de la mucosa gástrica
si se utiliza la vía parenteral. Influencia de la forma farmacéutica: las de liberación prolongada, bombas osmóticas y preparados
con capa entérica liberan toda o casi toda la droga en intestino, protegiendo el estómago.
o Cardiovascular: salvo AAS, los aines no son cardioprotectores. Los Coxíbicos aumentan el riesgo de sufrir IAM y ACV,
porque al no inhibir la COX-1 plaquetaria no impiden la producción de TXA2 con la consecuente agregación y vasoconstricción,
a la vez que se inhibe la COX-2 que es inducida en procesos inflamatorios anulando los efectos vasodilatadores y
antiagregantes de sus productos.
o Renales: producen retención de Na+ y H2O. A su vez, en pacientes con antecedentes de patología renal, pueden disminuir
la función renal al inhibir la síntesis de PG que mantienen un correcto VFG. En condiciones de deshidratación se produce un
aumento de la concentración intrarrenal de ATII, que produce vasoconstricción y aumento de la síntesis de PG
vasodilatadoras (PGE2, PGI2); el balance entre ambos efectos es el mantenimiento del VFG con una pequeña disminución
del flujo sanguíneo renal. Al inhibir los AINES la síntesis de PG, pueden disminuir el VFG llevando incluso hasta a una
insuficiencia renal aguda. Pueden provocar también Nefropatía por consumo de analgésicos, producto de la hipoxia
prolongada de la médula renal por vasoconstricción o de la producción de metabolitos tóxicos a partir de los derivados de la
anilina por la actividad peroxidasa de la COX.
o Hepáticos: Hepatoxicidad en el caso del paracetamol.
o Niños: síndrome de Reye, que implica una hepatopatía junto con encefalopatía en niños con enfermedades virales que han
recibido AAS, por lo que el mismo está contraindicado en niños (se utiliza paracetamol).
o Embarazo: todo o nada en primeras tres semanas. Prolongan trabajo de parto, producen hemorragias post-parto y post-
alumbramiento, producen el cierre del conducto arterioso (que se mantiene abierto por las prostaglandinas).
o Fenómenos alérgicos y asma: al inhibir la COX, mayor cantidad de sustrato es desviado hacia la LOX, con producción
aumentada de Leucotrienos, que generan broncoconstricción (pacientes asmáticos pueden tener una crisis: asma sensible
a aspirina). Dipirona puede producir shock anafiláctico.
o Hematológicos: Dipirona puede dar anemia aplásica y agranulocitosis

Precauciones y contraindicaciones:
o AAS: niños y menores de 20 años → usar ibuprofeno, paracetamol, dipirona
o Embarazo
o Insuficiencia hepática
o Nefropatías
o HTA en tratamiento con diuréticos
o Asma
o Hipersensibilidad
o Hipotrombinemia, déficit de vit K

Aspectos farmacocinéticos comunes de los AINEs

o Absorción y biodisponibilidad: salvo excepciones, los AINES ácidos tienen elevada biodisponibilidad oral. Hay fenómeno de
atrapamiento iónico y se absorben más en intestino por una mayor superficie absortiva y disolución.
o Unión a proteínas plasmáticas: elevada fracción unida a albúmina. Aquí se dan interacciones importantes:
o Sulfonilureas: los AINES ácidos los desplazan de su unión a proteínas plasmáticas potenciando sus efectos
hipoglucemiantes.
o Anticoagulantes orales (warfarina): AINES ácidos los desplazan de su UPP, induciendo un estado pro hemorrágico
(si es AAS, también contribuye el efecto antiagregante).
o Metotrexato: lo desplazan de su UPP. Es un antineoplásico.

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 o Eliminación: AINES ácidos se eliminan principalmente por biotransformación hepática, y algunas pocas drogas se eliminan
activas por excreción renal. Tanto estas como los metabolitos inactivos se secretan por el mecanismo sodio dependiente de
secreción de ácidos del túbulo proximal. A este nivel hay otras interacciones:
o Hiperuricemia: por competición con la secreción tubular de ácido úrico. Salicilatos y fenilbutazona pueden inhibir, a
dosis altas, la reabsorción de ácido úrico provocando uricosuria.
o Metotrexato: además de competir por su UPP, también lo hacen por la eliminación renal; ambas interacciones
pueden llevar a una severa intoxicación.
o Tiazidas y diuréticos de asa (furosemida): como requieren secreción tubular para llegar a su sitio de acción, los
AINES ácidos, al competir por la misma, pueden provocar una disminución de la diuresis máxima horaria y un
aumento de la duración del efecto.
o Tiempo medio de eliminación: es variable, siendo la principal diferencia farmacocinética entre los AINES ácidos. La duración
de la acción de los que inhiben reversiblemente a la COX es proporcional a su T½.

Interacciones medicamentosas:
Además de las mencionadas a nivel de la UPP y eliminación, reducen la eficacia de antihipertensivos (por la inhibición y la síntesis de
PG vasodilatadoras), administrados con glucocorticoides aumentan la incidencia de lesiones gástricas (se deben administrar con
IBP). La suma de dos AINES aumenta el riesgo de lesiones gástricas, y el Ibuprofeno inhibe el efecto antiagregante del AAS
(porque compite por su unión a la COX, siendo inhibidor reversible

PRINCIPALES AINEs Y PRESENTACIONES COMERCIALES

Bibliografía:
o Analgesic Anti-inflamatory agents and antipyretics. En: Reynolds Jef d. Martindale The extra Pharmacopeia. London:
Royal Pharmaceutical Society; 2016: 1:102
o Problemas de uso de los antiinflamatorios no esteroideos en pacientes con patología crónica asociada. Inf Ter Sist Nac
Salud 2000, vol 24:85-91
o Cámara N, C., López P., Escudero J., et al. AINEs “clásicos” e inhibidores selectivos de la COX-2. Boletín
Farmacoterapéutico Castilla de la Mancha. Año 2000: vol 11- N°4.

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