AINES + Opioides

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)
Clase de la Dra Elizabeth Moreira
DOLOR
Experiencia emocional y sensorial desagradable asociada a una lesión tisular real o potencial, o
descrita por el paciente como relacionada con dicha lesión. Es un signo de enfermedad y es el
principal motivo de consulta. La función del sistema de percepción es proteger al cuerpo y conservar la
homeostasis; realiza esa función al detectar, localizar e identificar elementos nocivos para los tejido. La
percepción del dolor en respuesta al daño tisular o inflamación se denomina nocicepción
Nocicepción: secuencia de eventos electroquímicos que se desarrollan entre el sitio del daño
tisular y el cerebro (traducción, transmisión, modulación y percepción); involucra la
estimulación de nervios específicos sensibles al dolor NOCICEPTORES.
Los clínicos enfocan el dolor desde perspectivas diferentes, evaluando el grado y tipo de dolor está
experimentando el paciente. No existen pruebas específicas para confirmar su presencia, es
fundamental la descripción del paciente. Se debe de considerar el dolor en el contexto de su duración,
fuente (o localización percibida) y modo de transmisión. En función a su localización y características
se distinguen 3 grupos de nociceptores: cutáneos (más estudiados por su accesibilidad),
musculares-articulares y viscerales. Los nociceptores menos sensibles son los somáticos profundos
(hueso)
El dolor fisiológico es un mecanismo esencial que alerta la presencia de estímulos nocivos en el

entorno, ej: pinchazo de una aguja. Todos los seres vivos deben ser capaces de reaccionar a
estímulos nocivos. Los nociceptores son receptores sensibles al daño, actúan como transductores y
conducen impulsos nerviosos a través de pequeñas fibras Aδ (rápidas, mielinizadas) para el dolor
agudo, y fibras c (lentas, amielínicas) para el dolor crónico, hacia el sistema nervioso central
En función de la duración el dolor se clasifica en:
 Dolor Agudo: Su causa es conocida, es predecible y sensible al tratamiento. Modulado por

fibras Aδ. Su duración es menor a 6 meses. Se acompaña de respuestas autonómicas como
aumento de presión arterial, flujo sanguíneo y frecuencia respiratoria (influye el estrés)
 Dolor crónico: No responde bien a tratamiento, difícil de revertir. Intervienen las fibras C y se
produce por causa de un dolor agudo no resuelto o es de carácter inflamatorio crónico. Su
duración es igual o mayor de 6 meses ; es discapacitante y produce fatiga
Los mecanismos neurofisiológicos involucrados en el dolor son la transducción; es el proceso por el

cual el estímulo nociceptivo es convertido en señal eléctrica en los nociceptores a nivel periférico. La
transmisión; de la señal eléctrica al asta dorsal de la medula espinal, donde se liberan los
neurotransmisores del dolor: Glutamato, sustancia P, péptido relacionado al gen de la calcitonina.
Seguidamente el estímulo cruza al lado contralateral de la medula espinal y viaja en el haz
espinotálamico hasta el tálamo y luego a la corteza cerebral. La modulación; en la que la señal
nociceptiva en el asta dorsal de la medula puede ser inhibida y modificada para los centros superiores
del dolor. Los opiodes endógenos y exógenos dan lugar a un bloqueo indirecto de los canales de
VICTORIA ROSENSCHEIN
calcio y apertura de los canales de potasio, con hiperpolarización celular e inhibición de la liberación de
mediadores del dolor. La activación del sistema neural descendente da lugar a la liberación de b
endorfinas, encefalinas, dinorfinas; que alivian el dolor.
INFLAMACIÓN
Muy vinculada con el dolor. Es una respuesta normal de un tejido ante un estímulo nocivo: lesión,
infección, isquemia, agentes físicos/químicos… Puede ser aguda, involucrando vasodilatación local y
aumento de la permeabilidad capilar (por liberación de histamina, bradicinina, serotonina)-fase
vascular; subaguda, con migración e infiltración local de células proinflamatorias (leucocitos,
fagocitos)-fase celular; o crónica, con degeneración y fibrosis tisular-fase de cicatrización. Esto
sigue un orden cronológico
La capacidad de desencadenar una reacción inflamatoria es esencial para la supervivencia, al estar en

contacto con patógenos ambientales y lesión; en algunas situaciones y enfermedades, la reacción
inflamatoria será intensa y sostenida, sin beneficio, trayendo consecuencias adversas. Sea cual sea el
estímulo inicial, la reacción inflamatoria clásica consiste en calor, dolor, rubor y tumefacción. Un factor
determinante en la cronificación del proceso inflamatorio son las prostaglandinas o
eicosanoides.
Las prostaglandinas se liberan debido al daño tisular. La membrana celular producto de la noxa libera
fosfolipasa A que interactúa con el ácido araquidónico, el cual, en presencia de enzimas
(ciclooxigenasa principalmente), permite la síntesis de prostaglandinas. Para poder instaurar un
tratamiento adecuado con AINEs es necesario conocer las funciones específicas de cada
prostaglandina en los distintos tejidos.
SÍNTESIS Y ACCIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS
Ácido Araquidónico
También liberado por la
acción de la fosfolipasa C Precursor de las prostaglandinas. Proviene de la dieta y metabolismo
y digliceridolipasa; vía no del ácido linoleico. Se almacena formando parte de los fosfolípidos de
sensible a los corticoides la membrana celular y se libera luego de que se produce una noxa
y con detalles e mediante la acción de la fosfolipasa A2α -isoformas: citosólica
importancia poco (cPLA2α), secretora (sPLA2α), independiente de calcio (Ca2+-
conocidos. Interviene en independent PLA2α o iPLA2α)-. Una vez liberado el ácido
agregación plaquetaria araquidónico se puede metabolizar por:
3 vías enzimáticas
 Ciclooxigenasa (Prostanoides: Prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas)

 Lipooxigenasa (leucotrienos y lipoxinas).
 CIT-P450 Monooxigenasa (Producción. Vía de la Epooxigenasa)
1 vía no enzimática: Ataque por radicales libres donde el ácido araquidónico puede ser peroxidado a
isoprostanos (no se conoce del todo su función, pero producen vasoconstricción)
Estos eicosanoides que son producidos por la
mayoría de los tejidos son detectados en los fluidos
biológicos y actúan como moduladores y
mediadores de procesos fisiológicos y
patológicos (si existe un desbalance) del
organismo. Nota: La lipooxigenasa se relaciona
con las alergias medicamentosas
En el esquema se observa el metabolismo del ácido araquidónico. Nota: La principal prostaglandina en

los eventos biológicos es la PGE2 (en procesos inflamatorios es sintetizada por la COX2)
Ciclooxigenasa
Es una enzima que consta de 3 dominios (dominio semejante al factor de crecimiento endotelial, sitio
enzimático activo y dominio de unión a membrana); utiliza como cofactor al hierro. Presenta 3
isoformas: COX1, COX2 y COX3
La COX2 tiene un bolsillo debido a un cambio de isoleucina (presente en la COX1) por valina; el
cambio estructural determina que algunos AINEs sean más o menos selectivos a la COX1 y COX2 (los
más voluminosos; caben en el bolsillo). Ejemplos: Flurbiprofeno es selctivo para la COX 1 y Celecoxib
(más voluminoso) para la COX2.
 COX1: Constitutiva (riñón y tracto gastrointestinal principalmente), participa en la síntesis de

prostaglandinas en la mayoría de los tejidos (predominio en plaquetas, estómago y riñón).Su
expresión no se inhibe por grupos corticoides y los estímulos hormonales y factores de
crecimiento pueden ocasionar que se sobreexprese, pero no en gran medida (de dos a cuatro
veces). Interviene en la protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal,
agregación plaquetaria, migración de neutrófilos y a nivel de endotelio vascular.
 COX2: originalmente se pensó que estaba localizada en células inflamatorias e inmunológicas,

donde su presencia se inducía en respuesta a citocinas, endotoxina, factores de crecimiento…;
y era responsable de la producción de prostanoides durante la inflamación y el cáncer. Sin
embargo, se sabe de una expresión constitutiva de la COX-2 en riñón, SNC, macrófagos,
endotelio, ovario y próstata. Dra Moreira: Expresión constitutiva en corazón y tracto
gastrointestinal (aunque en este último predomina COX1). Su expresión se inhibe por grupos
corticoides de la fosfolipasa A2. Ante estímulos se sobreexpresa más de 20 veces
 COX3: Se conoce poco; deriva del gen que codifica COX1 o COX2. Se expresa principalmente
de forma constitutiva en SNC y en menor grado en corazón y Tracto Gastrointestinal. Juega un
papel en la génesis de la fiebre. Se cree que la COX1 y COX2 pueden estimular a la COX3 en
el área preóptica del hipotálamo (carece de Barrera hematoencefálica) para influir en la
producción de la fiebre. El efecto antipirético del paracetamol es por inhibición de la COX3
Efectos fisiológicos de las Prostaglandinas
Las funciones de los eicosanoides en el organismo son el resultado de su interacción con receptores
específicos, localizados en las membranas celulares y relacionados con la proteína G, favoreciendo el
sistema adenilciclasa con incremento del AMP cíclico y calcio intracelular, ambos elementos
prevalentes en una neurona para la facilitación del impulso doloroso.
1. Tracto Gastrointestinal (PGE2 y PGI2)
COX-1 en estómago e intestino
 Disminución en producción de ácido Gástrico (úlceras)

 Mantiene flujo sanguíneo en mucosa
 Aumenta producción de moco
 Vasodilatación de mucosa gástrica
 Secreción de HCO3- en duodeno
 Regulan el cambio y reparación celular
 PGI2 citoprotector gástrico y renal
2. Riñón (PGE2 y PGI2)
COX-1 (endotelio vascular): Regula la hemodinamia renal
COX-2 (vasos, glómerulos, túbulos e intersticio renal): secreción renina (PGE2 y PGI2), dieta Na,
deshidratación, adecuado desarrollo renal
 Control de liberación de renina/angiotensina (PGI2)

 Incrementan flujo sanguíneo renal
 Tono vascular: (PGE2) vasodilatación arteriolas intrarenales y aferentes (glomérulo) / TFG -
natriuresis
 Control de función tubular (homeostasis Na/H2O)
 PGI2: evita vasoconstricción arteriolas renales
 PGE2: facilita excreción de H2O y NaCl
Nota: Si se antagonizan estos efectos con los AINEs se produce vasoconstricción de las arteriolas
glomerulares aferentes, se reduce el FSR y la TFG; y se produce retención de sal. Los AINEs
suprimen la liberación de renina, y la cascada de activación del SRAA no ocurre por ese mecanismo.
3. Sistema Nervioso Central (PGD2 y PGE2)
COX-2: médula – encéfalo (dolor: Sensibilización central y periférica)
COX-2 / COX-3: Hipotálamo: Fiebre mediada por PGE2 que induce citocinas IL-1β – TNF-α
 Sueño/vigilia (PGD2)
 Control autonómico nervioso, proceso sensorial: incremento al dolor – sensibilización central
(PGE2)
 Fiebre (COX 3)
4. Pulmón (PGE3 y PGD2)
Presentes COX1 y COX2
 PGD2/TXA2: daño tisular (epitelio y músculo liso vías aéreas: broncoconstricción) / citocinas:
macrófagos-leucocitos activos. Vía COX2 en procesos inflamatorios y alérgicos
 PGE2: efecto broncoprotector (broncodilatación)
 Lipooxigenasa: Leucotrienos-cisteínicos -tipo 1, específicos de pulmón. Modulan los procesos
inflamatorios alérgicos; papel fundamental en hipersensibilidad a medicamentos. Se producen
broncoespasmos, secreción moco, aumento de la permeabilidad capilar y edema
5. Reproducción (PGE2)
 Miometrio, membranas fetales y cordón umbilical
 COX1-COX2: implantación, angiogénesis y formación de placenta
 COX2: Contracción uterina en trabajo de parto (PGE2), Dolor de la fase luteínica/dolor
menstrual (PGF2). La PGF2 Induce contracciones de músculo liso uterino no grávido a
medida que se acerca la menstruación, mientras que la PGE2 induce relajación.
 PGE2 : lipólisis
 Las prostaglandinas en la mucosa vaginal favorecen el transporte del esperma durante el
coito, modulan la motilidad de la trompas y regulan cambios en el flujo sanguíneo
6. Tejido Sinovial (PGE2-PGD2)

 Prostanoides/cox-2: condrocitos y osteoblastos
 COX1/COX2: tejido sinovial (IL-1)
 COX1: hueso reabsorción ósea
 COX2: inducida en células endoteliales y fibroblastos de líquido sinovial reumatoide, por
agentes inflamatorios como la (IL-1). Aumentada en artritis
Nota: Los eicosanoides provienen del ácido araquidónico, por lo que forman parte de la serie 2. Si
viniesen del ácido linoleico, serían serie 1; del eucopentanoico, serie 3. Los leucotrienos son serie 4.
En seres humanos principalmente serie 2 y 4.
Existen prostaglandinas sintéticas de uso terapeútico como:
 Latanoprost: glaucoma de ángulo abierto (disminuye presión intraocular)

 Epoprostenol: antiagregante plaquetario, hipertensión pulmonar primaria, sustitución de la
heparina en diálisis
 Misoprostol: úlcera péptica, induce contracciones uterinas (utilizado para abortar)
 Dinoprostona: Inducción del parto
 Alprostadil: Disfunción eréctil
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs). CARACTERÍSTICAS GENERALES
Los AINEs no producen depresión respiratoria ni inducen tolerancia o dependencia física. Su eficacia
analgésica es limitada (efecto techo) y no dosis dependiente (el incremento de la dosis puede
prolongar el efecto, pero no produce más analgesia y aumenta la incidencia de efectos secundarios).
Son efectivos para el tratamiento del dolor leve-moderado, y en algunos casos pueden controlar el
dolor intenso de componente inflamatorio, postquirúrgico y cólico.
Se clasifican en base a su estructura química, potencia analgésica y antiinflamatoria, vida media y

selectividad por COX2
Estructura Química
Ácido Acetilsalicílico, Salicilato De Sodio, Difeunisol,

DERIVADOS DEL SALICILATO
Sulfasalazina
DERIVADOS DEL P-AMINOFENIL Acetaminofen
DERIVADOS DEL INDOL Y ÁCIDO
Indometacina, Sulindac, Etodolac, Acemetacina
INDENACÉTICO
DERIVADOS DEL ÁCIDO
Tolmetin, Diclofenaco, Ketorolaco
HETEROARILACÉTICO
DERIVADOS DEL ÁCIDO Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Fenoprofeno,
ARILPROPIÓNICO Furbiprofeno, Tiaprofeno, Oxaprocin
DERIVADOS DEL ÁCIDO
Ácido Mefenámico, Ácido Meclofenámico
ANTRANÍLICO
DERIVADOS DEL ÁCIDO ENÓLICO Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
DERIVADOS DE LAS
Metamizol, Fenilbutazona, Oxifenbutazona
PIRAZOLONAS
DERIVADOS DE SULFANILIDAS Nimesulide
COXIBS (Inhibidores selectivos de Celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, rofecoxib, valdecoxib,
la COX2) parecoxib
Los Coxibs derivan de las sulfas por lo que están contraindicados en alérgicos a las sulfas
Potencia Analgésica/ Antiinflamatoria
1. Acciones analgésicas sin acción antiinflamatoria: Paracetamol o Acetaminofen (tampoco

antiagregante plaquetario)
2. Acciones analgésicas y acciones antiinflamatorias moderadas: Ibuprofeno, ácido
mefenámico, diclofenac
3. Acciones analgésicas y antiinflamatorias potentes: ácido acetilsalicílico, dipirona, etodolac,
ketorolac, indometacina
Vida Media
1. Menor de 5 horas: Ácido Acetilsalicílico, Acetaminofen, Ibuprofen/Ketoprofeno, Dipirona,

Diclofenac, Fenamatos, Indometacina
2. Entre 5 y 15 horas: Diflunisal, Flurbiprofen, Naproxeno, Sulindac
3. Mayor a 15 horas: Coxibs, oxaprozin, Oxicams (piroxicam, meloxicam, tenoxicam)
Selectividad COX2
Efectos Terapéuticos
Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos y antiagregante plaquetario.
El ácido acetilsalicílico produce acetilación e Inhibición irreversible-covalente de COX-1 (166 veces

más afín que por COX2) que disminuye formación de tromboxano A2 (TXA2) responsable en parte de
mecanismos de agregación plaquetaria. Las plaquetas no pueden sintetizar nuevas COX y requiere
renovación plaquetaria (8-10 días)
Determinantes de eficacia y RAMS
 Selectividad para isoformas COX
 Variabilidad genética COX
 Cpmax y t1/2 alta UPP
 Variaciones tisulares especifícas

en la distribución de las isoformas de la
COX
 Interacciones farmacológicas
 Condición del paciente
Farmacocinética
1. Absorción : ácidos orgánicos débiles (excepto acetaminofén , pirazolonas y coxibs), excelente

absorción vía oral y elevada biodisponibilidad no modificada sustancialmente por alimentos
2. Distribución: Liposolubles, con distribución amplia, acumulación en tejidos inflamados,
atraviesan BHE y barrera placentaria, alta UPP y potenciales interacciones farmacológicas
3. Metabolismo : Circulación presistémica , extenso metabolismo hepático: a través de las
familias de enzimas CYP450, CYP3a o CYP2c en el hígado
4. Excreción: Renal (filtración y secreción), biliar (reabsorción, circulación enterohepática). Los
cambios en el pH urinario (alcalinización) aumentan su excreción (intoxicación por salicilatos),
al predominar la forma polar
El probenecid es capaz de inhibir por completo la excreción renal de ciertas drogas, aumentando
su concentración en el plasma y prolongando su acción farmacológica. Es filtrado en glomérulo y
secretado en el túbulo contorneado proximal para finalmente ser reabsorbido a nivel del túbulo
contorneado distal. En el riñón, un transportador de aniones reabsorbe al ácido úrico de la orina y
lo regresa al plasma. El probenecid interfiere con ese transportador, porque se une por ser un
ácido orgánico, de modo que el ácido úrico no tiene donde unirse, previniendo así que retorne al
plasma y asegurando su excreción renal con mejora de los niveles de ácido úrico en la sangre.
Con AINES reduce la excrecion de indometacina, ketoprofeno, naproxeno y ketorolac (
concentración plasmática) El efecto del probenecid es antagonizado por AAS (efecto Paradojico
de los uricosuricos).
Reacciones Adversas de los AINEs
1. Gastrointestinales: Predominan con AINEs inhibidores de COX1. Epigastralgia, dispepsia,

pirosis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, erosiones y úlceras (40%),
hemorragias, perforación, muerte. Frecuentemente inicia como una gastropatía silente o muy
discreta, una vez aparecen los síntomas tienden a ser severos.
 Gastrolesivos de baja frecuencia: ibuprofeno, diclofenac
 Gastrolesivos de frecuencia intermedia: AAS, Sulindac, naproxeno, indometacina
 Gastrolesivos de alta frecuencia: Ketoprofeno, piroxicam
Factores de riesgo establecidos
 Antecedentes úlcera péptica o duodenal  Uso combinado y dosis elevadas de

AINEs
 Antecedentes de hemorragía /
perforación  Uso concomitante de corticoesteroides
 Edad avanzada > 60 años  Administración concomitante de

anticoagulantes
 Enfermedad Cardiovascular  Hábito de fumar
 Infección por Helicobacter pylori  Consumo de alcohol/café
2. Renales: Alteraciones de perfusión renal, nefropatía aguda (Sx. Nefrótico, nefritis intersticial),
Retención de Na y H2O (edema, aumento de riesgo de HTA), Lesión renal progresiva (nefritis
intersticial crónica, necrosis tubular/papilar, ERC), hiperkalemia, proteinuria. Revierten al retirar
el AINEs
 lesivos de baja frecuencia: paracetamol
 lesivos de frecuencia intermedia: ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, piroxicam,
meloxicam
 lesivos de alta frecuencia: indometacina, fenilbutazona, fenatecina (fuera del
mercado)
Factores de riesgo establecidos
 Antecedentes IRA, ERC  Uso combinado, dosis elevadas de

AINEs y tiempo prolongado (dosis
 Antecedentes HTA, ICC, cirrosis acumulativa / consumo crónico)
hepática (ascitis)
 Hábito de fumar
 Edad avanzada > 60 años
 Consumo de alcohol/cafeína
Nefropatía analgésica: individuos sensibles a los AINEs, en lo que se produce una nefritis intersticial
aguda que puede progresar a necrosis papilar y nefritis intersticial crónica o nefropatía membranosa,
especialmente consumidores crónicos. Ancianos en tratamiento con diuréticos y/o IECA puede
desarrollarse alguna nefropatía de carácter agudo. Estos efectos se revierten al suspender el AINEs
(72 – 96 horas). Se ha sugerido su dependencia a la inhibición de la COX2, implicada en expresión de
transportadores de osmolitos orgánicos (transcripción de genes en la síntesis de los mismos) sorbitol,
inositol. En estrés hipertónico está asociado a mecanismo de apoptosis con muerte de células
intersticiales.
Toxicidad renal crónica
 Necrosis papilar  Esclerosis capilar

 Nefritis intersticial crónica  Mejoría retirada de aines
 Atrofia corteza renal  ERC o formación carcinoma uroepitelial
3. Sistema Cardiovascular: Riesgo de trombosis con el uso prolongado de inhibidores selectivos

de COX2 (desbalance PGI2/TAX2), Inhibición de la agregación plaquetaria, aumento de riesgo
de hematomas y hemorragias, prolongación de la gestación, riesgo de hemorragia pre/posparto
A nivel endotelial está COX2 y se produce prostaciclina con efecto antitrombótico y vasodilatador.
Existe un balance tromboxano y prostaciclina; si se pierde se favorece la trombosis y aumento el
riesgo de infarto. Cuando salieron al mercado los inhibidores de COX2 lo hicieron con el objetivo de
evitar los efectos adversos gastrointestinales, sin embargo, luego se pudo ver que los inhibidores de
COX2 aumentan el riesgo de trombosis e infarto por pérdida del balance mencionado. Los inhibidores
COX2 no deben usarse en cardiópatas ni pacientes con trombosis venosa (tampoco debe usarse
diclofenac). El único AINES recomendado en Europa en cardiópatas es el naproxeno. Todos los
AINEs aumentan entre 5 y 6 mmHg la PA
Hipersensibilidad por AINEs
Se produce en 1-2% de la población; 25-30% son pacientes asmáticos o con urticaria crónica. Los
AINEs forman parte de los grupos de fármacos con mayor cantidad de reacciones de hipersensibilidad.
Puede ser de carácter imunológico (igE o Linfocitos T sensibilizados) o no inmunológico (la más
frecuente en AINEs, contrario a los antibióticos). Se presentan las siguientes reacciones:
 Rinitis alérgica, rinorrea  Edema angioneurótico
 Urticaria generalizada  Erupciones diversas
 Shock anafiláctico: broncoespasmo,  Asma bronquial

edema laríngeo, hipotensión
 Hipersensibilidad cruzada entre AINEs
Mayor riesgo: pacientes con antecedentes de eventos trombóticos o enfermedad cardiovascular.
El mecanismo no inmunológico
está relacionado con el
desplazamiento del ácido
araquidónico a la vía de la
lipoxigenasa, la cual produce un
aumento de leucotrienos
(quimiotácticos, proinflamatorios)
que actúan en piel y sistema
respiratorio, trayendo consigo
síntomas cutáneos y respiratorios.
En segundo lugar, disminuyen las
PG
En la vía no inmunológica
usualmente la intolerancia es
cruzada, mientras que en la no
inmunológica, la reacción se
produce a un solo tipo de AINEs
(selectiva). Se deben realizar pruebas de provocación controlada para poder estudiar la reacción de
hipersensibilidad, sin embargo, la recomendación es que, en caso de que se produzca, utilizar
acetaminofén
Coxibs: En Venezuela están disponibles Celecoxib y Lumiracoxib. El Celecoxib es el menos agresivo
a nivel cardiovascular con respecto a los coxibs
Interacciones Farmacológicas
Precauciones y contraindicaciones
Precauciones:
 Pacientes de edad avanzada >70años / mitad de dosis
 Riesgo cierre prematuro del conducto arterioso (trimestre embarazo)
 Dra Moreira: Se ha estudiado que el acetaminofén a dosis altas durante el embarazo aumenta
el riesgo de HTA, hiperactividad y autismo en el niño (no es motivo de contraidicación, pero
debe usarse de forma controlada)
Contraindicaciones:
 Insuficiencia renal y hepática  Embarazo (1er trimestre y/o después de
 Coagulopatías 30 sem gestación ) y lactancia
 Gastropatías  Niños menores de 3 años
CARACTERÍSTICAS PARTICULARES DE LOS GRUPOS DE AINEs
DERIVADOS DEL SALICILATO (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COMO PROTOTIPO)

Ácido Acetilsalicílico, Salicilato De Sodio, Difeunisol, Sulfasalazina
Efectos: Potente acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Efecto antiplaquetario que dura de 8
a 10 días (inhibición irreversible a COX1, en especial plaquetario)
Farmacocinética: Efecto de primer paso. BO: 80%. Los alimentos reducen su absorción pero no su
BO. Metabolismo hepático saturable (eliminación dependiente de la dosis). Excreción renal: 10%
ácido salicílico, 75% ácido salicilúrico y 15% glucuronación. El salicilato libre depende del pH urinario y
varía de más de 30% (alcalino) a menos de 2%(ácido). UPP: alta. Cinética Tricompartimental (líquido
sinovial), atraviesa LCR y BHE. T1/2: 15 minutos para la aspirina, 2-3 para salicilato a dosis bajas y
15-30 horas para salicilatos a dosis alta
RAMS: Gastrolesividad (con preparaciones efervescentes, liberación retardada, tamponados). A nivel

renal, retención de Na y H2O. Hipersensibilidad: asma, alergias, pólipos, broncoespasmos, angiodema
y urticaria, erupciones dérmicas (eritema, eczemas, descamaciones) En embarazo: prolongación de
gestación, muerte o lesión fetal, riesgo de hemorragia materna, fetal o neonatal, cierre prematuro del
conducto arterioso. Niños y Adolescentes: Accesos febriles (infección viral: gripe, varicela), Síndrome
de Reye (contraindica su uso). La toxicidad produce Tinitus e hipoacusia
Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, déficit de vitamina K, hemofilias, hipoprotrombinemia,

Pacientes con gripe o varicela (síndrome de Reye), menores de 15 años
Precauciones: Pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, cirugía (interrumpir uso 7-10 días
antes del procedimiento), edad avanzada
DERIVADOS DEL ÁCIDO INDOLACÉTICO

Indometacina, Sulindac, Etodolac, Acemetacina
Inhibidores reversibles no selectivos de la COX (con preferencia por COX1)
Efectos: Potente antiinflamatorio ( 2 veces > aspirina), analgésico (acción central y periférica) -
Limitado por cefalea frontal en uso prolongado-. Se usa como antireumático, antipirético,
antiinflamatorio y para el cierre del conducto arterioso en el recién nacido. Primera elección en
Espondilitis anquilosante. Artritis reactiva, artritis psoriásica, inflamación intestinal, enfermedad de
Crohn. Agente tocolítico (suprime las contracciones uterinas) en trabajo de parto prematuro
Farmacocinética: BO: 90-100%. UPP: 90%. Su concentración en líquido sinovial se iguala a la

plasmática. Tmax de 5h. Metabolismo hepático: o-desmetilación (50%) y glucuronidación (10%).
Sufre circulación enterohepática. Excreción renal: 10-20% droga intacta
RAMS: Incidencia 35-50%; 20% deben suspender tratamiento. Neurológicos: cefalea frontal, mareos,
vértigo, confusión. TGI: úlcera, perforación, hemorragia. Hematológicas: agranulocitosis y aplasia
medular. Alérgicas y dérmicas
Precauciones: Uso anticoagulantes, epilepsia-depresión-parkinson, embarazo (posibles efectos
fetotóxicos/teratogénicos): En el primer trimestre y cierre prematuro de conducto arterioso en tercer
trimestre; también riesgo de síndrome de reye
Interacciones: Diuréticos tiazidas y furosemidas (inhiben su acción), antihipertensivos IECAS y
β- bloqueantes (inhben acción hipotensora). Los salicilatos inhiben su absorción, el probenecid inhibe
su secreción renal y el litio reduce la excreción (ajuste de dosis).
DERIVADOS DEL ÁCIDO PIRROLACÉTICO Ketorolaco

Inhibidor reversible no selectivo de la COX (se postula que libera ligandos endógenos del receptor κ-
opioide)
Efecto: Potente antiinflamatorio periférico – central (dolor postoperatorio moderado a intenso),
moderada actividad antiflamatoria, antiagregante plaquetario
Farmacocinetica: BO: 80-100%. Los alimentos grasos retardan su absorción. UPP: 99%. Tmax: 30-
40min. Metabolismo hepático: 50% glucuronidación e hidroxilación. Excreción renal: 5-10% droga
intacta
RAMS: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, cefalea, somnolencia, mareo. Menos comunes: edema,
estreñimiento, dolor en el sitio de inyección.
Los radicales de oxígeno reactivos generados por los neutrófilos y los macrófagos están implicados
en los daños tisulares de algunas enfermedades, y algunos AINE (como el sulindaco) presentan
acciones antioxidantes, además de actividad inhibidora de la COX, por lo que pueden reducir los
daños tisulares
DERIVADOS DEL ÁCIDO FENILACÉTICO

Aceclofenaco, diclofenaco
Inhibidor reversible con selectividad preferente para inhibir COX2
Efecto: Actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria
Farmacocinética: BO: 54%. Metabolismo presistémico de 40%. UPP: 90%. Metabolismo Hepático:
CYP2C, glucuronidación y sulfación. Eliminación: Bilis 35%, orina 65%. Se acumula en líquido
sinovial.
RAMS: Menos efecto gastrolesivo. Hepático: aumento temporal transaminasas (5-15%),
Hematológico: se han reportado algunos casos de anemia aplásica.
Se acumula en líquido sinovial, donde alcanza concentraciones menores a las plasmáticas, pero más
mantenidas, lo que explica que la duración de sus efectos sea más prolongada. Aumento del riesgo de
fenómenos trombóticos y complicaciones CV por su selectividad por la cox-2.
Indicación: Tratamiento de Artritis reumatoide, artrosis, Espondilitis anquilosante, osteoartritis.
Dismenorrea primaria, procesos inflamatorios no reumáticos (bursitis, tendinitis), dolor agudo
postquirúrgico, cólico renal
Forma farmacéutica: Grageas, comprimidos, supositorio, gotas orales, gotas oftálmicas, ampollas
Presentaciones: sal potásica y sódica. La diferencia real radica en el hecho de que la sal de potasio
de diclofenac es más soluble en agua que la sal de sodio.
El diclofenaco, por su alta selectividad a la COX-2 y sus efectos dosis dependientes a nivel del
corazón y vasos sanguíneos, se ha descrito como el AINES tradicional con mayor riesgo
cardiovascular y cerebrovascular, e incluso algunos estudios señalan que incrementa el riesgo de
muerte tan solo con 7 a 14 días de uso en pacientes con un infarto de miocardio previo; las dosis
altas de diclofenaco, e incluso de ibuprofeno, se comparan con el riesgo que representan los
inhibidores de la COX-2. Ello se debería a que el diclofenaco produciría la inhibición de los canales
L de calcio y de los canales de sodio en los células cardiacas generando alteraciones en su
relajación y contractilidad, pudiendo -en corazones no sanos- desencadenar falla cardiaca. En este
estudio se encontró que el naproxeno es el AINES con menor riesgo Cardiovascular.
DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

Naproxeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Fenoprofeno, Furbiprofeno, Tiaprofeno, Oxaprocin
Reversible no selectivo
Efecto: Actividad analgésica, antipirética, antiinflamatoria
Farmacocinetica: BO: Ibuprofeno (80%), naproxeno (99%), ketoprofeno (100%). UPP: 99%.
Metabolismo presistémico para el naproxeno (5%). Metabolismo hepático: intenso y variable;
hidroxilación, desmetilación y conjugación. Eliminación: bilis 35% y orina 65%. Se acumula en
liquído sinovial, alcanza Cp= 50-70%. T ½ : ibuprofeno: 2 h / ketoprofeno: 3- 4 h / naproxeno: 14 h
RAMS: Dispepsia, erosiones y ulceraciones GI. Sedación, somnolencia, mareo o cefalea. Reacciones
dérmicas / hipersensibilidad. Su uso se asocia con menos incidencia de RAMS gastrointestinales que
aas e indometacina
Contraindicaciones: Personas con pólipos nasales, angioedema y reactividad broncoespástica
ante el ácido acetilsalicílico. Meningitis aséptica (en particular en pacientes con LES) y retención de
líquidos. Pacientes en tratamiento con anticoagulantes
Indicaciones: Dismenorrea primaria (ibuprofeno), Antiinflamatorio Articular (AR, osteoartritis).
Analgésico en cefalea, tendinitis y bursitis. Dolor postquirúrgico (ketoprofeno). Cierre de conducto
arterioso en recién nacidos prematuros (ibuprofeno- misma seguridad y eficacia que la indometacina)
DERIVADOS DEL ÁCIDO ENÓLICO

Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Inhibidores no selectivos de la COX (excepto meloxicam) preferente por COX 2
Efecto: Poseen actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria similar a la aspirina e indometacina,
pero no de inicio inmediato
Farmacocinética: Semivida larga, lo que permite administración de una sola vez al día (piroxicam: 45-
50h; meloxicam / tenoxicam: 15-20h). Se acumula en líquido sinovial
Indicación: tratamiento a largo plazo de artritis reumatoide, osteoartritis.
Meloxicam no es tan selectivo como el celecoxib y puede considerarse “preferencial” más que
“altamente” selectivo. La dosis recomendada de meloxicam es de 7.5 a 15 mg una vez al día en la
osteoartritis y de 15 mg una vez al día en la artritis reumatoide. En comparación con el piroxicam (20
mg/día), hay menor daño del estómago si el sujeto recibe 7.5 mg/día de meloxicam, pero no se tiene
esa ventaja si se usan 15 mg/día
DERIVADO DEL PARAAMINOFENOL

Acetaminofen – paracetamol
Inhibición selectiva COX3 (médula, corteza ,corazón ) y parcial COX1 y COX2.
Efecto: Buena potencia antipirética, moderada analgésica, nula acción antiinflamatoria y antiagregante
plaquetario.
Farmacocinética (Metabolismo): Entre 90 y 100% del medicamento se recupera en la orina antes de
24 h de la primera dosis terapéutica, predominantemente después de conjugación por el hígado, con
ácido glucurónico (aproximadamente 60%), ácido sulfúrico (cerca de 35%) o cisteína (alrededor de
3%); también se han detectado cantidades pequeñas de los metabolitos hidroxilados y desacetilados.
La capacidad de glucuronidación del medicamento es menor en niños que en adultos. Una proporción
pequeña del acetaminofén experimenta n-hidroxilación por acción de CYP hasta formar n-acetil-p-
benzoquinoneimina (napqi), un producto intermediario fuertemente reactivo; dicho metabolito
reacciona normalmente con los grupos sulfhidrilo en el glutatión (GSH) y lo torna inocuo. Sin
embargo, después de ingerir grandes dosis de acetaminofén se forma el metabolito en cantidades
suficientes para que se agote la reserva de GSH en el hígado, lo cual contribuye a los efectos tóxicos
de las dosis excesivas. Se produce unión covalente con las proteínas estructurales hepáticas: daño
hepatocelular irreversible (necrosis hepática fulminante).
La n-acetilcisteína (nac) actúa proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el
metabolito tóxico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos. Si la nac se administra en las primeras
ocho horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas 8 horas, su eficacia
disminuye, pues ya habrá iniciado la cascada de reacciones tóxicas en el hígado, y el riesgo de
necrosis hepática aumenta considerablemente. La nac oral es un medicamento seguro, fiable en casos
de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan RAMS con pronóstico fatal.
RAMS: Pocos efectos adversos

gatrointestinales, no tiene efectos adversos en
SNC, sistema respiratorio,
plaquetas/coagulación. Bien tolerado. Es
hepatotóxico a altas dosis y en condiciones de
predisposicón
La inhibición parcial de COX1 y COX2 permite
que el fármaco tenga muy pocos efectos
adversos y pueda ser el único AINEs utilizado
como antipirético para dengue, ya que no
prolonga los tiempos de sangría porque no
afecta las plaquetas. Analgésico en dolor que
no es causado por inflamación. Antipirético.
Hepatotoxicidad: 10 gr dia; 15 gr dia (letal). 3-4 gr anual mortal; 5-7 gr por 3 semanas (severa)
DERIVADOS DE LAS PIRAZOLONAS
Metamizol - dipirona - fenilbutazona
Producen Estimulación de la vía del NO-GMPc: la liberación de NO determina ↑GMPc restableciendo
el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor
Efecto: Moderada acción antiinflamatoria, potente acción analgésica central y periférica (antipirético
potente)
Farmacocinética: Metabolismo hepático: profármaco; metabolito activo: n-metilaminoantipirina,
excreción renal.T½: 8-10 horas.
RAMS: Riesgo de agranulocitosis, anemia hemolítica, trombocitopenia, hipoplasia medular, síndrome
de Steven Johnson, hipersnsibilidad. Baja gastrolesividad.
Indicaciones: Dolor tipo cólico (relaja músculo liso solo o combinado con espasmolíticos o
anticolinérgicos), potente antipirético. Administración oral y parenteral. Es ampliamente usado en
servicio de hospitalización pediátrica, sin embargo, su uso es controversial por sus RAMS (no de
primera elección)
ALTAMENTE SELECTIVOS COX2

Celecoxib – valdecoxib/parecoxib.-Lumiracoxib – etoricoxib – rofecoxib
Inhiben la síntesis de prostaglandinas mediada por COX2 inducida en sitios de inflamación, sin afectar
la acción COX1 constitutiva (TGI, riñones y plaquetas)
Efectos: A las dosis usuales no tienen efecto sobre la agregación plaquetaria (mediada por el tax2
producido por COX1). Inhiben la síntesis de PGI2 mediada por COX2 en el endotelio vascular (riesgo
cardiovascular, fenómenos trombóticos). Eficaces en enfermedades inflamatorias y tratamiento crónico
de enfermedades reumáticas con menos RAMS que los demás AINEs
Farmacocinética: Ventaja de larga vida media (excepto el lumiracoxib): lumiracoxib: 2-6 h; celecoxib/
valdecoxib: 6-12 h; rofecoxib: 15-18 h; etoricoxib: 20-26 h. Metabolismo hepático: CYP3A, CYP2C9,
CYP2D6. Interacciones con otras drogas por inhibición competitiva de esta enzima. Interacciones:
Metotrexato (potencian depresión de la médula ósea), ACO (Riesgo de eventos trombóticos),
Ketoconazol, fluconazol (inhibidores de CYP)
RAMS: aterogénesis acelerada/ trombosis, aumento del riesgo de Infarto y ECV en pacientes
proclives a trombosis (demostrado con rofecoxib, poco sustanciales con valdecoxib y celecoxib).
Hipersensibilidad a sulfonamidas. Pocos efectos gastrolesivos.
Indicaciones: No son fármacos de 1era línea entre los aines. Reservados para pacientes con
intolerancia grave a los aines tradicionales y sin riesgo de complicaciones CV o cerebrovasculares.
Dolor agudo moderado a intenso odontológico o postoperatorio. Usar mínima dosis posible en lapsos
breves de tiempo.
El rofecoxib fue retirado por riesgo de infarto agudo del miocardio y el valdecoxib debido a reacciones
cutáneas graves (dermatitis exfoliativa, Necrólisis epidérmica tóxica, Sx. Steven Johnson)
Grado relativo de selectividad de inhibición COX2. lumiracoxib = etoricoxib > valdecoxib = rofecoxib
>> celecoxib
Se ha sugerido que el mecanismo responsable del incremento en riesgo cardiovascular tras la toma
continuada de los AINEs coxibs es consecuencia de inhibir la producción de pgi2 endotelial,
mediada por cox2, sin afectar la producción de txa2 por la cox1 plaquetaria. El subsiguiente
predominio de txa2 determina un incremento en el tono vascular, la agregación plaquetaria y en la
proliferación de las células musculares vasculares. También se ha argumentado que los coxibs
ejercen un efecto directo sobre la coagulación, en la musculatura del miocardio y el cerebro,
incrementan la presión arterial, inhiben la remodelación vascular, disminuyen la resistencia frente al
daño por isquemia o reperfusión y reducen la producción de lipoxinas. Sin embargo, la reciente
constatación de que los AINEs tradicionales también incrementan el riesgo cardiovascular hace
necesario reevaluar esta área.
Dra Moreira: investigaciones sugieren que los inhibidores de la COX2, inhiben el crecimiento tumoral,
particularmente en CA de mama (estímulo hormonal) y poliposis colónica
ANALGÉSICOS OPIOIDES Dr. Buttó
En cuanto a la farmacología del dolor: los fármacos de elección en el dolor agudo de intensidad leve
a moderada son los AINES mientras que en el dolor agudo de intensidad moderada a severa se
utilizan los opioides debido a que estos son los analgésicos más potentes que existen, en algunos
casos son utilizados para dolor crónico pero esto es limitado.
CONCEPTOS GENERALES
OPIOIDES: Son un grupo de fármacos que derivan de la Papaver somniferum (amapola), planta de
la cual se extrae el opio, en base a la similitud que presentan la morfina, codeína y la tebaína con la
estructura química del opio se les denomina opioides (oides: similar a), de modo que son fármacos
cuya estructura química es similar al opio y sus efectos farmacológicos también. Compuestos tanto
naturales como sintéticos que están derivados o relacionados químicamente con el opio. Describe
todos los compuestos que actúan en los receptores opioides.
OPIACEO: Término que describe específicamente los alcaloides naturales: morfina, codeína,
tebaína y papaverina, no es correcto su uso actualmente.
NARCÓTICO: Término utilizado con fines legales, para hacer referencia a aquellas sustancias que
además de producir sueño tienen un efecto adictivo. (Ejemplo: heroína y morfina)
NOCICEPCIÓN: Conjunto de señalizaciones que permiten la transmisión de un estímulo doloroso

desde la periferia hacia el asta dorsal de la médula espinal y de allí hacia el SNC.
DOLOR: Es la nocicepción que se hace consciente, cuando la información nociceptiva llega a la

corteza cerebral y la persona se hace consciente es DOLOR (percepción).
Por ejemplo: si tenemos un paciente en el quirófano bajo una infusión de propofol (hipnótico sin
propiedades analgésicas) y el cirujano hace un estímulo quirúrgico el paciente se va a tornar
hipertenso y taquicárdico, esto es una respuesta fisiológica nociceptiva, es decir, este paciente está
presentando un proceso de nocicepción, no se utiliza el término de dolor debido a que el paciente no
está consciente, no tiene la capacidad de integrar esa información nociceptiva a nivel de la corteza
cerebral. Mientras que, si yo tengo un paciente que le van a realizar una fistula para diálisis con
anestesia local, si el efecto de dicho anestésico local que fue infiltrado en nervio periférico no es
adecuado cuando el cirujano haga un estímulo quirúrgico el paciente se va a quejar, esto es dolor, el
paciente está consciente la información llegó a la corteza.
ANALGESIA: Hay una pérdida selectiva de la transmisión de los impulsos dolorosos.
ANESTESIA: Hay una pérdida de todos los impulsos nerviosos o modalidades sensitivas (dolor,
tacto, temperatura, propiocepción).
Los opioides endógenos, muchos de los cuales son péptidos, son ligandos naturales para los
receptores opioides que se encuentran en animales. El término endorfina se utiliza como sinónimo
con el término péptidos opioides endógenos pero también se refiere a un opioide endógeno
específico, la endorfina β.
Adriana Atay
La imagen A es la transmisión de un impulso, es
decir, como se establece el proceso nociceptivo
desde la periferia: el nervio periférico es estimulado,
este ingresa al asta dorsal de la médula espinal hace
contacto con una neurona y la información asciende
por el fascículo anterolateral proyectándose hacia
tálamo, amígdala y luego de una serie de conexiones
llega a la corteza donde la información se integra, se
hace consciente (dolor). En la imagen B se observa
como de la corteza descienden vías que van a
integrar esa información principalmente en los
centros emocionales (amígdala e hipotálamo) y de ahí que el procesamiento de la información
nociceptiva usualmente tiene ligado un componente emocional y es lo que nos hace sentir rechazo o
temor a los estímulos dañinos, los opioides tienen un efecto dual en la modulación del dolor:
modulan tanto la información aferente (que sube desde la médula espinal hasta los centros
superiores) y van a estimular circuitos descendentes inhibitorios que también van a modular no
solamente la respuesta al dolor, sino la respuesta emocional ligada a este.
CLASIFICACIÓN
Desde el punto de vista químico los opioides naturales son

los derivados directos del opio, estos pueden dividirse en 2
grandes grupos:
Fenantrénicos: son los derivados más utilizados. Morfina

(fármaco prototipo, todo lo que involucre receptores Mu
estamos hablando de morfina directamente), Codeína,
Tebaína (estos últimos son menos potentes y su efecto
final se debe a una metabolización a nivel hepático a morfina, es decir, el opioide natural final
responsable de la analgesia siempre es la morfina).
Bencilisoquinolínicos: Papaverina y Noscapina. Menor importancia clínica.
Los fármacos no crean ninguna función biológica nueva, sino que van a modular funciones y
receptores que ya se encuentran en el organismo y tienen ligandos endógenos, los opioides no son
la excepción, los opioides van a actuar sobre receptores opioides que tienen ligandos endógenos
que se conocen hoy en día como el sistema de péptidos opioides endógenos: son un conjunto de
péptidos que son producidos por el organismo y tienen efectos farmacológicos similares a la morfina,
distribuidos ampliamente en centros relacionados con el dolor, sistema neuroendocrino y SNA, el
procesamiento de estos péptidos es alterado por demandas fisiológicas, debido a que muchos de
estos péptidos son codificados a partir de una secuencia genética que regula o codifica otros
péptidos endógenos además de los opioides, en especial, algunas hormonas del sistema endocrino.
La secreción periférica no refleja la liberación neuroaxial. Los estímulos de la acupuntura disminuyen
el dolor debido a que favorecen la liberación de opioides endógenos especialmente la β endorfina.
Adriana Atay
Existen 5 grupos de péptidos opioides endógenos: Endorfinas (grupo prototipo, agonistas naturales
del receptor Mu), Encefalinas (Agonistas de los receptores Delta), Dinorfinas (agonistas de los
receptores Kappa). Hace 10 años se aisló una molécula la cual se denominó orfanina FQ o
Nociceptina que se evidenció que es capaz de interactuar con receptores opioides pero su
mecanismo de señalización no era exactamente igual al producido por los opioides entonces su
utilidad clínica y sistema de segundos mensajeros siguen en estudio, Endomorfinas son
relativamente nuevas, sin embargo, se sabe que son agonistas potentes del receptor Mu, que a
diferencia de la nociceptina si desencadenan una vía de señalización intracelular muy similar a la
que produce la unión de la morfina al receptor Mu.
Proteínas precursoras diferentes: las endorfinas derivan de la Pre-Proopiomelanocortina (Pre-

POMC), las encefalinas derivan de la Pre-proencefalina, las dinorfinas de la Pre-prodinorfina y la
nociceptina de la Pre-pronociceptina. Las endomorfinas aún no conocemos su precursor.
En la imagen: con la Pre-POMC se visualiza la

relación que existe entre el sistema de péptidos
opioides endógenos y el sistema neuroendocrino:
en la secuencia de aminoácidos que poseen la
Pre-POMC viene incluida la ACTH, la hormona
estimulante de melanocitos (MSH), β
lipotropina y la endorfina β, es decir, vienen los
4 péptidos unidos en una sola molécula de modo
tal que aquellos estímulos “estresantes” que
incrementen la liberación de ACTH estimulan a
su vez la liberación de péptidos opioides
endógenos como un intento de mitigar todas las
reacciones nocivas que se producen durante el
estrés. Por ejemplo: un paciente con una
quemadura importante, tiene un aumento en la producción de cortisol y adicionalmente tiene un
aumento en la producción de endorfina β que alivia el dolor que está sintiendo en ese momento el
paciente. De ahí que, los opioides modulen tanto el sistema inmune como el sistema endocrino.
En el caso de la Pre-proencefalina esta contiene los genes tanto de la Met-encefalina como de la

Leu-encefalina. La pre-prodinorfina codifica: la dinorfina A, dinorfina B y la neoendorfina α. Se
visualiza que la nociceptiva es un péptido individual. También existen las endomorfinas I y II.
En síntesis los siguientes son los péptidos opioides endógenos que se conocen hasta el momento: β
endorfina (es el más potente, agonista de receptores Mu y es en el cual centraremos el estudio de
los péptidos opioides endógenos), Met-encefalina, Leu-encefalina, dinorfina A, dinorfina B,
neoendorfina α, nociceptina, endormofinas I y II.
Adriana Atay
RECEPTORES OPIOIDES
Son receptores con 7 dominios transmembrana, acoplados a proteína G, sensible a toxina pertussis
(Gi/Go). Se distribuyen ampliamente en los centros nerviosos que están relacionados con la
transmisión de impulsos nociceptivos, sin embargo, también presentan una distribución amplia fuera
del SNC, afectando células del sistema inmune como macrófagos, astrocitos y sistema nervioso
entérico, sistema cardiovascular y cuerpos carotídeos.
Se han aislado 4 tipos de receptores opioides: exceptuando el receptor de la nociceptina presentan

una vía de segundos mensajeros similar.
Receptor Mu también llamado (MOR). Receptores Delta (DOR), que potencian la analgesia de los
receptores Mu. Receptores Kappa (KOR) median procesos analgésicos, pero su estimulación
produce efectos psicótico miméticos importantes, produce analgesia con efecto techo. Receptor de
Nociceptina o parecido al tipo opioide (OLR-I).
Anteriormente, algunos autores describían el receptor Sigma que a nivel del SNC producía
analgesia, sin embargo, las vías y la estructura química del receptor es completamente diferente al
receptor opioide, actualmente se sabe que es un receptor para la fenilciclidina y en él se unen
compuestos alucinógenos (en la antigüedad se pensaba que la Ketamina tenía un efecto opioide por
estimulación del receptor sigma, hoy en día sabemos que la Ketamina no es un opioide y no tiene
relación con el sistema de señalización de los receptores de opioides).
Especificidad de receptores
Mu Delta Kappa Por ejemplo: la β endorfina
que es el más potente
presenta gran afinidad por
receptores Mu y Delta, las
encefalinas son más afines al
receptor Delta que el Mu.
En el siguiente cuadro se visualizan los principales tejidos en los cuales se aislaron por primera vez
estos receptores: Delta en ratones y Kappa en conejos.
Importante: como los

receptores de
nociceptina no son
antagonizados por la
Naloxona principal
antagonista de los
receptores opioides
queda en duda aún si
son receptores de
opioides
Adriana Atay
Mecanismo de acción: la unión del opioide a su
receptor que es Gi/Go: su activación se va a
traducir en una disminución de la adenilato
ciclasa, con lo cual disminuye la concentración de
AMPciclíco intracelular y eso se traduce a nivel
electrofisiológico en modificación en la conductancia
al K+ y al Ca+. Los opioides tienen dos acciones
directas bien establecidas de proteína Gi/0 en las
neuronas: 1) cierran los canales de Ca2+
dependientes del voltaje en las terminales
nerviosas presinápticas y de ese modo reducen la
liberación del transmisor, y 2) abren los canales de K+ e hiperpolarizan y así inhiben las
neuronas postsinápticas. Inhibiendo así la transmisión de los impulsos nociceptivos.
Adicionalmente, la activación de la proteína G estimula una serie de Cinasas que son responsables
de los mecanismos de tolerancia que se producen durante la administración crónica de opioides.
La estimulación de la sustancia gris

periacueductal es la responsable de la
analgesia supraespinal producida por los
opioides mientras que el asta dorsal de la
médula espinal es responsable de la analgesia
espinal. La estimulación del SN Entérico es
responsable del estreñimiento.
Adriana Atay
La depresión respiratoria es el efecto que limita el uso agudo de los opioides mientras que el
estreñimiento limita el uso crónico de los opioides. Estos efectos son más marcados cuando el
fármaco se administra por vía espinal en comparación con la vía sistémica (sobre todo los del TGI).
Es importante diferenciar entre dependencia física y adicción: paciente con dolor crónico (por
ejemplo en quimioterapia) él no es adicto a la morfina, sino que sin la morfina él tiene dolor, no tener
dolor depende del fármaco, tiene una necesidad orgánica (dependencia física), mientras que las
personas que los utilizan con fines recreativos si tienen adicción.
Lo que diferencia los receptores Kappa de los Mu: es

la aparición de efectos disfóricos, es decir, todo lo
contrario a los receptores Mu que producen una
sensación gratificante (euforia), el Kappa produce
alejamiento hacia el fármaco son desagradables. La
estimulación de los receptores Kappa no produce
depresión respiratoria, por esto se crearon los
fármacos agonistas selectivos de receptores Kappa y
antagonistas de Mu, dichos fármacos aunque no
producen la depresión respiratoria su efecto
analgésico tiene un efecto techo cuando se compara con la estimulación Mu, es decir, es una
analgesia de menor intensidad que la producida por los receptores Mu.
Recordar: los AINES tienen analgesia con efecto techo los opioides NO (excepción receptor Kappa
con los fármacos agonistas Kappa, antagonistas Mu), efecto techo hace referencia a un fenómeno
en el cual un fármaco llega a su efecto máximo e incrementos en su dosis no aumentan su
efectividad, pero si aumenta sus efectos secundarios, esto pasa con los AINES no con los opioides.
Producen efectos de reforzamiento positivo en la

conducta (predispone a adicción y dependencia al
igual que los receptores Mu).
Su efecto complementa el efecto de los receptores

Mu.
En el caso del receptor de nociceptina, son similares a

los receptores de opioides y muchos péptidos opioides
se unen a este, pero aún no está definido muy bien si
son receptores de opioides debido a que no son
antagonizados por naloxona, posee efectos duales por
lo cual la respuesta depende de la vía de señalización
estimulada.
Adriana Atay
TOLERANCIA: Una vez que se estimula la proteína G además de inhibirse la adenilato ciclasa, hay
estimulación de un conjunto de enzimas cinasas entre las cuales tenemos: PKC, PKA, BAPK (Cinasa
relacionada con el receptor β adrenérgico), GRK (Cinasa relacionada con la proteína G), ERK ½ ,
CaMKII, que producen fosforilación a nivel de las asas intracelulares del receptor opioide y esta
fosforilación son señales que van marcando al receptor opioide desde el interior de la célula; a
medida que el receptor opioide se va marcando (proceso llamado reclutamiento) la β-arrestina va a
reconocer esos sitios de fosforilación de la proteína G y va a “secuestrar” el receptor opioide y de
esta forma disminuye la cantidad de receptores disponibles para ser estimulados por un agonista y
este es el principal mecanismo que explica la tolerancia que se produce en el curso del tratamiento
crónico con opioides.
A medida que más se estimula el receptor opioide más enzimas Cinasas hay, más fosforilación del
receptor se produce y hay más reclutamiento, β-arrestina produce mayor internalización de los
receptores, con lo cual, disminuye la cantidad de receptores disponibles en la membrana de esta
forma existen más ligandos que receptores y se disminuye finalmente la amplitud o potencia del
efecto analgésico. El receptor que se fosforila es el Mu o MOR el cual es el responsable de la
analgesia, los receptores Kappa no son susceptibles a fosforilación en ellos no ocurre tolerancia pero
como ya se mencionó los que desde el punto de vista clínico tienen importancia para fines
analgésicos son los receptores Mu.
Reclutamiento de receptores:
proceso mediante el cual los
receptores son marcados por los
residuos fosforilados, como su
nombre lo indica están marcando a
los que van a ser internalizados.
Esta estimulación repetida además
de internalización del receptor
producirá una serie de cambios
estructurales. Cuando cesa la
estimulación el receptor puede ser
reciclado, es decir, se desfosforilan
esos residuos y el receptor queda libre y se reintegra a la membrana celular cuando cesa la
estimulación por el fármaco y esto disminuye la tolerancia; la ketamina disminuye el proceso de
internalización y favorece el reciclaje. Lo otro que puede suceder es que el receptor sea degradado
en los lisosomas, esto ocurre en el tratamiento crónico.
Miller: “Varios investigadores demostraron que la desensibilización a corto plazo está probablemente relacionada con la
fosforilación del receptor opioide por la proteína cinasa C19. Se han implicado otras muchas cinasas, como la proteína
cinasa A y la cinasa del receptor b-adrenérgico (bARK). La bARK fosforila selectivamente los receptores unidos al
agonista y, por tanto, promueve la interacción con la b-arrestina, que interfiere en el acoplamiento de la proteína G y
promueve la internalización del receptor. La b-arrestina 2 funciona como una proteína de andamiaje que interacciona con
los transductores de señal, y su reclutamiento inducido por la activación del receptor de opioides está implicado en la
regulación de la actividad de c-Src, Akt y las proteínas cinasas activadas por mitógeno21. En un ratón que carecía de b-
arrestina 2 se intensificó una analgesia aguda inducida por morfina, lo que sugiere que esta proteína influye en la
regulación de la respuesta a los opioides in vivo”
Adriana Atay
EFECTOS NEUROFISIOLÓGICOS PRODUCIDOS POR LOS OPIOIDES
ANALGESIA
El principal efecto terapéutico es el efecto analgésico, los opioides van a modular tanto circuitos
analgésicos ascendentes (actuando a nivel del asta dorsal de la médula espinal) como circuitos
inhibitorios descendentes (que descienden desde la corteza cerebral, sustancia gris periacueductal y
la médula ventral rostral, que se proyectan desde el nivel supraespinal hacia el asta dorsal de la
médula espinal y van a inhibir en este lugar la transmisión de impulso). Los opioides activan las vías
inhibitorias descendentes desde la médula ventral rostral y sustancia gris periacueductal. A
su vez, activan la corteza cingulada anterior, ínsula, amígdala, corteza orbito-frontal, formación
reticular (relacionado con el componente emocional que acompaña al proceso doloroso).
Además de la sensación del dolor, los opioides modulan la respuesta afectiva vinculada al
mismo, por ejemplo: paciente con dolor agudo postoperatorio que recibe morfina además de aliviar
el dolor, posiblemente no asocie el estar recién operado con la intensidad del dolor porque si no, no
se volvería a operar, es decir, el dolor se convierte en llevadero para el paciente, no es tan grave.
Vemos los efectos ascendentes: por inhibición de

la sinapsis a nivel del asta dorsal de la médula
espinal (es el efecto más potente en cuanto a
prevención del estímulo nociceptivo, estas
bloqueando directamente la información desde la
fibra periférica hacia el asta dorsal, es decir, estas
inhibiendo la integración del mismo hacia la vía
nociceptiva, estas evitando que los estímulos
ingresen al sistema nociceptivo). Mientras que la
modulación ascendente como su nombre lo dice
modula, disminuye la amplitud de esa transmisión
que ya ingreso al sistema nociceptivo y lo que estas
es disminuyendo la intensidad, el control del dolor es mucho mayor cuando utilizas la vía
espinal (por ejemplo analgesia raquídea, estas evitando el ingreso del impulso doloroso al
sistema nociceptivo) en comparación con la vía supraespinal (analgesia vía endovenosa).
Observen la imagen las líneas rojas indican donde ocurre inhibición (asta dorsal de la médula espinal
hay una inhibición de la liberación de glutamato con lo cual se disminuye el procesamiento de la
información nociceptiva, adicionalmente hay inhibición de neuronas que normalmente liberan NE, es
decir, se disminuye la excitabilidad en el asta dorsal y de esta forma se evita la transmisión del
impulso nociceptivo, todo esto como consecuencia de la Hiperpolarización que se produjo por la
activación del receptor Mu) y las líneas negras donde ocurre estimulación. A nivel supraespinal es
más complejo debido a que se requiere de la activación de múltiples vías para modular la
información que ya ingreso al sistema nociceptivo: se modula a nivel del tálamo (opioides disminuyen
la liberación de Ach que participa en los procesos de consciencia, evitando el paso de la información
a la corteza y se haga consciente), amígdala, sustancia gris periacueductal (se produce inhibición de
Adriana Atay
neuronas inhibitorias con lo cual hay liberación de neuronas y esta información desciende hacia la
médula espinal y modula en el asta dorsal la transmisión del impulso doloroso).
CONSCIENCIA
Morfeo era el responsable del sueño, Morfeo viene de la Morfina. Los opioides van a producir una
alteración del estado de consciencia sin llegar a un estado de anestesia o de hipnosis como tal,
disminuyen la liberación de Ach en la corteza prefrontal, el efecto de una administración de opioides
además de alivio del dolor es sedación del paciente, reducen la CAM (Concentración alveolar
mínima) de los anestésicos inhalatorios (CAM recordemos que es la cantidad de fármaco que
necesitas para conseguir inmovilidad en respuesta a un estímulo quirúrgico en el 50% de los
pacientes).
Usualmente el sevoflurano tiene una CAM para

intubación de 3.55%, es decir, debe alcanzar una
concentración en el alvéolo de 3.55% de sevoflurano
para tener condiciones óptimas de intubación en un
paciente, si a ese mismo paciente le administramos 1 mcg de fentanilo (opioide sintético, con una
potencia 50 veces mayor a la morfina) vemos como la CAM para intubar descendió de 3.55 a 2.07%.
Y esto permitió el desarrollo del concepto de anestesia balanceada (se usan fármacos por vía IV
para disminuir el requerimiento de un fármaco por vía inhalada).
Los opioides por si solos no son capaces de producir

anestesia, ni de producir amnesia. Antes cuando se usaban solo
opioides como el fentanilo para anestesia se evidenció que el
paciente no tenía dolor pero recordaba la cirugía por lo cual tenía
severos cambios de conducta (o sea no estaba anestesiado, los
opioides por si solos NO producen anestesia).
En la imagen EEG: en el paciente despierto: ondas de baja

amplitud pero de alta frecuencia (α y β) y vemos como a medida
que ese paciente recibe una infusión de sufentanilo (opioide 50
Adriana Atay
veces más potente que el fentanilo, o sea 100 veces más potente que la morfina), a medida que
incrementa su concentración plasmática el trazo cambia de un plano de baja amplitud y alta
frecuencia a un trazo de alta amplitud y baja frecuencia que son las ondas características del sueño
profundo.
RIGIDEZ MUSCULAR
Los opioides producen un incremento del tono muscular el cual no está relacionado con efectos
mediados en la placa motora, es producido por efectos a nivel central, este mecanismo no está muy
bien dilucidado lo que se sabe es que la aparición de rigidez muscular está directamente relacionada
con la dosis y la velocidad de administración del fármaco, usualmente aparecen inmediatamente
después de que el paciente pierde la consciencia. La presencia o ausencia de relajantes musculares
modifica la aparición de este efecto (sin administración de relajantes musculares es más probable
que se produzca la rigidez muscular). Se encuentra relacionado con la edad del paciente (raro en
pediátricos y frecuente en ancianos). Se produce por los receptores Mu.
Este efecto de rigidez muscular ocurre principalmente con

los opioides más potentes que se usan para el control del
dolor intraoperatorio, es decir, son efectos que se ven más
frecuentes durante la inducción de una anestesia general.
Alteración de la función respiratoria porque esta rigidez se
produce en todos los músculos incluyendo diafragma, etc
que puede evolucionar a tórax leñoso cuando es
imposible ventilar al paciente. OJO: pacientes con Parkinson
Tanto la sedación como la analgesia presentan tolerancia, casi todos los efectos mediados por el
receptor Mu son sensibles a tolerancia en un tratamiento crónico.
OTROS
A nivel del SNC los opioides van a inhibir el núcleo de Edinger-Westphal favoreciendo un efecto
constrictor de la pupila, a su vez, estimulan la liberación de Ach en los nervios ciliares cortos. Esto es
mediado por receptores Mu y Kappa. Opioides producen MIOSIS.
Un efecto característico de la administración de opioides es el prurito que NO está relacionado

con la liberación de Histamina de manera que no es revertido por antihistamínicos, el prurito se
observa con agonistas Mu, mecanismo mediado por estimulación simultanea de receptores del
péptido liberador de gastrina, prurito principalmente a nivel facial, es revertido por naloxona
(clínicamente no es útil porque con la naloxona también revertiríamos la analgesia). Excepción:
prurito o urticaria producida por Morfina agonista Mu si está relacionada a la liberación de
Histamina.
Náuseas y vómitos son mediados por el receptor Mu y se deben a una estimulación directa de la
zona en gatillo quimiorreceptora, lo cual produce de manera secundaria una estimulación del centro
del vómito. Es más marcado con el uso de opioides más potentes.
Adriana Atay
Adicionalmente, a nivel del SNC los opioides pueden producir actividad similar a convulsión en un
trazo ECG especialmente el fentanilo, alfentanilo, sufentanilo: excitación focal cortical; remifentanilo
actividad epileptiforme, tónico-clónica; morfina intratecal y epidural: movimientos tónico-clónicos.
Mediado por receptores Mu y Kappa. Kappa no tiene tolerancia. Producen disfunción cognitiva.
DEPRESIÓN RESPIRATORIA
Limitan el uso AGUDO de los opioides. Los opioides especialmente los agonistas de receptores
Mu van a producir depresión respiratoria la cual es dependiente de la dosis y este efecto se produce
tanto a nivel del SNC (a nivel de la protuberancia y de los centros respiratorios) como por efecto a
nivel periférico (principalmente en los cuerpos carotideos).
En el SNC van a modular la respuesta ventilatoria a la

hipercapnia, es decir, normalmente a medida que incrementa la
concentración de CO2 en el LCR los Hidrogeniones difunden
hacia la médula oblonga y estimulan el centro respiratorio y el
paciente va a hiperventilar, dicha respuesta al CO2 se
bloquea en el curso de una administración de opioides y
adicionalmente hay un grupo de neuronas entre la
protuberancia y la médula que se conocen con el nombre de
complejo Pre-bötzinger que son neuronas marcapasos (se
despolarizan espontáneamente) y permiten el estímulo
espontáneo de la ventilación, los opioides bloquean un conjunto de neuronas en dicho
complejo y disminuyen el impulso espontáneo de la respiración, el paciente está despierto pero
se le olvida que tiene que respirar, al decirle que respire lo hará pero se pierde el control involuntario.
A nivel periférico, en los cuerpos carotideos existen 2 tipos de células: células

glómicas tipo I y tipo II, las tipo I contienen gránulos en los cuales contienen
DA y en presencia de un estímulo hipoxico la célula se despolariza y liberan
DA en los axones aferentes del nervio glosofaríngeo, esto viaja hacia el SNC
estimulando allí un aumento de la ventilación en respuesta a la hipoxia, los
opioides van a disminuir la liberación de DA en las células glómicas
bloqueando así la respuesta ventilatoria a la hipoxia.
En resumen: Bloquean la respuesta ventilatoria al CO2, la generación espontánea del estímulo

respiratorio y la respuesta ventilatoria a la hipoxia.
De modo tal que se produce: una depresión directa en la generación del impulso ventilatorio,
prolongación del tiempo espiratorio, disminuye efecto estimulante de la ventilación del CO2,
disminuye respuesta ventilatoria a la hipoxia, aparición relacionada con la solubilidad del
fármaco: los fármacos más liposolubles como el fentanilo producen este efecto de forma rápida, es
decir, cuando administre el fármaco se produce la depresión respiratoria de inmediato mientras que
en fármacos más hidrosolubles como la morfina el efecto es tardío, se administra el fármaco y la
depresión respiratoria no ocurre al momento sino como a la media hora.
Adriana Atay
Existen una gran cantidad de factores que aumentan la
depresión respiratoria: dosis alta (a medida que incrementamos
la dosis es más probable que aparezca el efecto de depresión
respiratoria), edad del paciente (ancianos más susceptibles),
uso concomitante de otros fármacos depresores del SNC
potencian esta depresión (benzodiacepinas, OH, barbitúricos),
presencia de IR (disminuye la cantidad de fármaco que se
elimina y hay más probabilidad de que las concentraciones se
vuelvan tóxicas). En cuanto al dolor este es inversamente
proporcional, es decir, mientras el paciente tenga dolor es
muy difícil que desarrolle una depresión respiratoria, en el
momento en que cesa la transmisión del impulso nociceptivo es cuando se incrementa el riesgo de
depresión respiratoria (por ejemplo: pacientes que consumen opioides de forma recreativa y no por
necesidad (dolor) están expuestos a un mayor riesgo de depresión respiratoria).
Aunque la depresión respiratoria es mediada por receptores Mu NO PRESENTA

TOLERANCIA, todos los demás efectos Mu presentan tolerancia.
Los opioides también van a producir una depresión directa del reflejo de la tos razón por la cual
son utilizados como fármacos antitusígenos (ejemplo: paciente con un aneurisma intracraneal).
En este experimento en ratones se relacionó el efecto entre el

dolor y la depresión respiratoria: Lado A (izquierda) la
actividad ventilatoria mientras que en el Lado B (derecha) se
encuentra la prueba Tail Flick (consiste en colocar un estímulo
doloroso, en este caso, un estímulo caliente en la cola del
roedor y mides el tiempo desde que colocas el estímulo hasta
que retira la cola). Arriba se ve el control.
Al administrar 10 mcg por kilo de fentanilo en ese ratón

produce una disminución del impulso ventilatorio espontáneo
(fíjense como la FR disminuye por el bloqueo de las neuronas
del complejo Pre-bötzinger) y vemos como el tiempo que pasa
para que el ratón retire la cola es mayor, es decir, se evidencia
el efecto analgésico del fentanilo (prolongación del tiempo de
retirada) como el efecto a nivel de la depresión respiratoria del
propio fármaco. Al agregar un bloqueante de los receptores
opioides que actúa únicamente en el tallo encefálico, se
bloquea únicamente la depresión respiratoria, el ratón ahora
retoma su FR espontánea pero el sigue retirando la cola
mucho después comparado con el control. Ahora,
administramos Naloxona (antagonista no selectivo de receptores opioides), antagoniza tanto la
depresión respiratoria como la analgesia, el ratón retira la cola mucho antes que el control (se revirtió
la depresión respiratoria como la analgesia y además se creó un efecto casi hiperalgesico ahora es
más doloroso el estímulo que antes debido al bloqueo de opioides endógenos).
Adriana Atay
EFECTOS CARDIOVASCULARES
Existen 4 núcleos de importancia clínica: núcleo solitario, núcleo dorsal del vago, núcleo
parabranquial y núcleo ambiguo. Las encefalinas pueden actuar a nivel del núcleo solitario y
parabranquial para modular la liberación de vasopresina y de esta forma mantener el tono vascular,
sin embargo, el efecto más importante de los opioides a nivel cardiovascular se centra en el núcleo
dorsal del vago donde se encuentran receptores Mu que producen un enlentecimiento de la
frecuencia cardíaca que es característico del tratamiento con opioides, la respuesta cardiovascular
producida ante el uso de dosis elevadas de opioides es la aparición de BRADICARDIA. No
modifican inotropismo ni cronotropismo (excepto Morfina), no modifican la velocidad de conducción
del impulso nervioso sino que modifican la generación del mismo por un efecto directo en el núcleo
dorsal del vago, no modifican precarga ni postcarga, por lo cual, el GC se mantiene intacto durante
el tratamiento con opioides.
Adicionalmente, por sus efectos neuroendocrinos los opioides modulan el eje hipotálamo-hipófisis-
glándula suprarrenal con lo que van a disminuir la liberación de sustancias vasoconstrictoras
derivadas de la misma (adrenalina), todo esto se va a traducir en disminución del tono simpático y
aumento del tono parasimpático.
El pre condicionamiento isquémico es cuando

expones al miocardio a períodos breves de isquemia
de modo tal que cuando el miocardio está sometido a
una isquemia propiamente dicha la extensión del daño
es menor debido a que ya existe cierto
condicionamiento a trabajar en umbrales de oxigeno
más bajos, los opioides mimetizan dicho pre
condicionamiento isquémico por un efecto mediado
por receptores Kappa y Delta1. Cuando se
administran opioides a un paciente y posteriormente
este tiene un infarto el área de isquemia será menor
que si no se hubiesen administrado opioides previamente. Mimetizan también el pre
condicionamiento remoto: que es cuando la isquemia en un órgano distal al corazón (por ejemplo:
bazo) disminuye el efecto de un episodio isquémico a nivel miocárdico, es decir, existe una
redistribución del flujo desde el sistema esplácnico al cardiovascular disminuyendo así la cantidad de
tejido miocárdico sin irrigación, esto es mediado por receptores Kappa. El post condicionamiento
isquémico hace referencia a que luego de un infarto se administran opioides y aun así es capaz de
limitar la extensión de la isquemia miocárdica, en líneas generales los opioides van a mostrar un
perfil beneficioso en el paciente con isquemia miocárdica porque disminuyen la extensión y
severidad del área de isquemia tanto por pre como post condicionamiento y adicionalmente por
condicionamiento remoto.
A nivel de los mastocitos la estimulación de los receptores Mu produce liberación de histamina (esto
ocurre únicamente con la MORFINA), y esta liberación de Histamina produce vasodilatación y
taquicardia refleja. Importante: pacientes con asma la morfina puede desencadenar una crisis por la
liberación de histamina.
Adriana Atay
Miller: “La morfina produce liberación de histamina y activación simpaticosuprarrenal. La codeína y la
meperidina inducen la activación de las células cebadas con la liberación de histamina, probablemente a
través de un mecanismo diferente al de los receptores opioides. El aumento en la histamina plasmática tras la
administración de morfina provoca una dilatación de las arteriolas terminales y efectos cardíacos directos
cronótropos e inótropos positivos. En pacientes tratados con antagonistas de los receptores histamínicos H1 y
H2, las respuestas cardiovasculares aparecen muy atenuadas, a pesar de que se producen aumentos
similares en la concentración de histamina plasmática. La meperidina también causa liberación de histamina
con mayor frecuencia que la mayoría de los opioides. Al contrario que la morfina y la meperidina, el fentanilo,
el alfentanilo y el remifentanilo no incrementan la histamina plasmática”
EFECTOS GASTROINTESTINALES
Los efectos van a estar mediados por receptores Mu y

Kappa. El estreñimiento limita el uso crónico de
opioides. Los efectos gastrointestinales se deben a una
disminución de la transmisión colinérgica a nivel de los
plexos mientericos. El 40 a 95% de los pacientes
presentan constipación. Son capaces de producir
espasmos del músculo liso biliar y agravar episodios de
cólico biliar. 87% de pacientes oncológicos con
opioides fuertes y 74% con opioides débiles
requieren esquema de laxantes
El porcentaje de
náuseas y vómitos
postoperatorios es
importante por
ejemplo:
EFECTOS RENALES
Receptores Mu: Antidiuresis, disminución en la excreción de electrolitos, disminución de la

contractibilidad del destrusor, aumento del tono del esfínter vesical. Por esto muchos pacientes
pueden desarrollar globo vesical.
Receptores Kappa: Diuresis con poca alteración de electrolitos (Inhibición ADH).
EFECTOS INMUNOLÓGICOS
Mayor tasa de recidiva tumoral. Inhiben proliferación de linfocitos NK en respuesta a nitrógenos.

Favorecen migración de leucocitos a sitios de inflamación. Modulan producción de anticuerpos.
Disminuyen producción de citosinas antitumorales. Disminuyen presentación de antígenos por
células dendríticas. Progresión tumoral. En estudios in vitro, la estimulación del receptor Mu puede
producir estimulación de 2 vías una neoplásica y otra antineoplásica y dependiendo de la
señalización que predomine se tendrá el efecto, todo esto sigue en estudio.
Adriana Atay
TOLERANCIA
Ocurre cuando hay una disminución de la efectividad aparente del agonista, como ya se mencionó
esto ocurre por un proceso de fosforilación, aparece tras la estimulación continua (días-semanas) y
desaparece tras remover el agonista (semanas) del receptor lo cual favorece el proceso de reciclaje.
La tolerancia es mínima o nula para la miosis, el estreñimiento y depresión respiratoria. Lo primero
que se altera es la euforia.
DEPENDENCIA
Estado de adaptación manifestado como síndrome de retirada producido por el cese de la exposición
al fármaco o antagonismo.
Síntomas producidos por estimulación del SNA: Agitación, hiperalgesia, hipertermia, diarrea,
dilatación pupilar, Activación del eje H-H-A.
Síntomas afectivos: disforia, ansiedad y depresión.
Recordar: dependencia: paciente oncológico que la retirada del fármaco no solo producirá dolor sino
también los síntomas anteriores, adicto los usa con fines recreativos (no está ligado a una necesidad
orgánica).
ADICCIÓN
Es el patrón de comportamiento, uso obsesivo y compulsivo del fármaco que producirá daño físico,
emocional y/o social. En líneas generales todas aquellas sustancias que producen adicción producen
liberación de DA en el núcleo accumbens, esta liberación de DA activa sistemas de recompensa y es
lo que ocasiona el deseo compulsivo de conseguir el fármaco por el adicto.
Adriana Atay
Esto es un problema importante en USA, los principales
responsables son el fentanilo y sus análogos que son los
opioides más potentes así como la heroína.
Efectos adversos de los opioides:
FACTORES QUE AFECTAN LA RESPUESTA A OPIOIDES
 Barrera Hematoencefálica: los RN que no tienen la BHE completamente impermeable los

opioides tienen efecto más potente que en los adultos, ameritan dosis menores
 Edad: ancianos más susceptibles por volumen de distribución e integridad de la BHE
 Presencia o no de dolor
 Metabolismo
 Función renal: por los metabolitos activos que se excretan vía renal, y que se acumulan en
falla renal y producen efectos tóxicos
 Hipovolemia: guarda una relación importante con el flujo sanguíneo hepático, a medida que
este disminuye también lo hace el aclaramiento de los opioides y es más probable la aparición
de las RAMs.
 Función hepática
 Trauma craneal
 Peso: los pacientes obesos acumulan opioides liposolubles
 Función respiratoria
En esta gráfica se relaciona la infusión de opioides en

un paciente control vs un paciente en shock: a medida
que incrementa la severidad del shock incrementa el
tiempo necesario para que se reviertan los efectos del
opioide en el paciente comparado con el control en
euvolemia, esto se debe a disminución del FSH y FSR.
Adriana Atay
CLASIFICACIÓN DE LOS OPIOIDES
SEGÚN SU ORIGEN:
NATURALES: Morfina, Codeína, Tebaína
SEMISINTÉTICOS: Heroína, Hidromorfona, Hidrocodona, Oximorfona, Oxicodona, Naloxona

(antagonista de receptores opioides), Nalorfina, Naltrexona (antagonista), Apomorfina, Etilmorfina.
SINTÉTICOS: Mayor utilidad clínica. Morfinanos: butorfanol, levorfanol, dextromorfano.

Benzomorfanos: pentazocina, ciclazocina. Fenilpiperidinas: Meperidina, loperamida, difenoxilato.
Diaminas: Fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo. Difenilpropilamina: Metadona,
propoxifeno.
SEGÚN SU ACCIÓN SOBRE EL RECEPTOR DE OPIOIDES:
AGONISTAS: Morfina, Codeína, Oxicodona, Hidrocodona, Oximorfona, Meperidina, Fentanilo,

Metadona, Hidromorfona, Heroína. Son agonistas puros y potentes del receptor Mu, que aunque
puedan interactuar con receptores Kappa y Delta sus efectos farmacológicos derivan de la
interacción con los receptores Mu.
AGONISTAS/ANTAGONISTAS: Son fármacos agonistas del receptor Kappa y antagonistas de los

receptores Mu. La idea era producir analgesia sin depresión respiratoria pero su analgesia tiene
efecto techo y es menor a la analgesia producida por los receptores Mu, poseen efectos disfóricos,
por lo cual su uso no es tan común. Nalorfina, Butorfanol, Pentazocina, Nalbufina.
AGONISTAS PARCIALES: Su actividad intrínseca es menor a 1 y no son capaces de desencadenar

una respuesta máxima, en presencia del agonista puro el agonista parcial se comporta como
antagonista. Buprenorfina.
ANTAGONISTAS: No poseen actividad intrínseca. Naloxona, Naltrexona, Metilnaltrexona.
AGONISTAS NATURALES
MORFINA
Fármaco prototipo de los opioides. Agonista potente Mu (μ) – Delta (δ). Es la más hidrosoluble de
todos los opioides con una BD oral del 25% (baja), Absorción rectal adecuada (puede ser
administrada en supositorios). Posee un paso lento a través de la BHE (debido a su gran
hidrosolubilidad) por lo cual el inicio de la analgesia por morfina es muy lento, la depresión
respiratoria aparece de forma más tardía cuando se compara con los agonistas liposolubles. UPP
33%. Metabolismo tanto hepático como extrahepático debido a que la morfina presenta un Clsist
que supera el FSH. La morfina produce los siguientes metabolitos: morfina 3-glucoronido, morfina
6-glucoronido y morfina 3,6-diglucoronido que son sometidos a un proceso de circulación
enterohepática, son eliminados por vía renal (filtración glomerular) y se acumulan en pacientes con
ERC (requiere ajuste de la dosis de morfina). Inicio de acción de 15 minutos.
Adriana Atay
Metabolito morfina 6-glucoronido conserva actividad analgésica y es responsable de la duración
de la analgesia de la morfina (es de los más duraderos). El metabolito 3-glucoronido es
neurotóxico que en pacientes con ERC se acumula y desencadena convulsiones.
Cuando se administra por vía espinal debido a su hidrosolubilidad no se absorbe tan rápido,
permanece más tiempo en el espacio peridural o raquídeo y esto produce una analgesia de 18 horas
de duración aproximadamente comparada con otros analgésicos, esto a su vez, le confiere la
posibilidad de ir ascendiendo hacia la médula oblonga y producir depresión respiratoria de manera
tardía.
Por ejemplo: un paciente con fentanilo por vía epidural el efecto analgésico es de corta duración y
usualmente no se produce depresión respiratoria mientras que en el caso de la morfina debido a que
es hidrosoluble no se absorbe, permanece allí más tiempo la analgesia es más duradera pero
ocasiona depresión respiratoria de aparición tardía.
Clase del año pasado: La morfina es una base débil con pKa 8; esto hace que a pH fisiológico solo el
20% del fármaco este no ionizado y pueda atravesar la membrana. Gracias a que tiene metabolismo
extrahepático, en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática, el pulmón es capaz de asumir hasta
el 80% del metabolismo de la morfina (La enfermedad hepática per se no amerita un ajuste
importante de la dosis).
CODEÍNA
Agonista débil de los receptores Mu, la mayor parte de su actividad analgésica se debe a su
conversión a morfina en el organismo, potente antitusígeno. BD oral 60%. Metabolismo hepático:
CYP2D6 un 10% del fármaco se desmetila a morfina, mientras que el resto del metabolismo se
produce por acetilación.
Un importante grupo de pacientes son acetiladores ultrarrápidos de codeína y esto hace que en
estos pacientes se incrementa la cantidad de morfina, se produce más morfina 3-glucoronido y esos
pacientes tienen mayor riesgo de desarrollar efectos adversos. Por esto, la FDA emitió un
comunicado en el cual no se recomienda el uso de codeína en menores de 12 años por el riesgo
de que sean acetiladores ultrarrápidos. En cambio en el acetilador lento el efecto será muy
prolongado pudiendo incluso sobre dosificar al paciente y en el acetilador ultrarrápido riesgo de
aparición de efectos adversos relacionado con la conversión a morfina 3-glucoronido.
AGONISTAS SEMISINTÉTICOS
HEROÍNA
Agonista Mu. Derivado de morfina. Mayor liposolubilidad que la morfina. Ejerce sus efectos por
conversión a morfina en el organismo, efecto antitusígeno potente, sin embargo, presenta una
capacidad de adicción mayor que el resto de los agonistas Mu, por lo cual no tiene utilidad clínica.
Adriana Atay
HIDROMORFONA
Agonista Mu. Derivado de la morfina con mayor liposolubilidad, por lo cual su efecto analgésico es de
inicio más rápido comparado con la morfina, sin embargo, esto reduce la duración del efecto
analgésico. Mayor potencia 10 veces que la morfina.
HIDROCODONA
Agonista Mu. Derivado de la codeína, es equipotente con la codeína y debe su efecto analgésico a la
conversión a hidromorfona en el organismo.
OXIMORFONA
Agonista Mu. Derivado de la tebaína, de 7-10 veces más potente que la morfina.
OXICODONA
Agonista Mu. Derivado de la tebaína que debe su efecto analgésico por la metabolización a
oximorfona.
Los derivados semisintéticos se hicieron con la finalidad de incrementar la liposolubilidad de la

morfina y de esta forma atravesar BHE y estimular los receptores Mu a nivel supraespinal. La
limitación es que se disminuyó el tiempo de duración del efecto analgésico en comparación con la
morfina.
AGONISTAS SINTÉTICOS
MEPERIDINA
Agonista Mu. BD oral 50%. Mayor liposolubilidad que la morfina. Metabolismo hepático: es
metabolizada a Normeperidina: que posee un efecto estimulante a nivel del SNC, en pacientes
con ERC o IR puede producir convulsiones por acumulación del metabolito. T ½ de 3 horas que en
caso de cirrosis hepática incrementa hasta 15-20 h incrementando la BD al 80% (debido a
disminución de efecto de primer paso hepático por la cirrosis, como solo se metaboliza en el hígado
la IH si modifica su farmacocinética). No produce constipación. Menor incidencia de efectos GI
cuando se compara con morfina. 7 veces menos potente que la morfina (a pesar de ser más
liposoluble). Produce liberación de histamina (similar a la morfina solo en estos 2 la urticaria está
relacionada con la liberación de histamina).
NOTA: los pacientes que convulsionan son los que tienen Insuficiencia Renal no los pacientes con
Insuficiencia Hepática, esto se debe a que tanto en la meperidina como con la morfina es el
METABOLITO el que produce la convulsión (es el neurotóxico), si hay insuficiencia hepática no se
produce el metabolito, en IH tendrán efectos relacionados con el receptor Mu como tal (depresión
respiratoria, etc.).
Otros efectos farmacológicos de la meperidina: Antagonismo débil de receptores de NMDA, Bloqueo

débil de receptores colinérgicos M2 (produciendo taquicardia), Bloquea recaptación de 5HT
(precaución en pacientes que reciben IMAO o ISRS pueden desarrollar sx. Serotoninérgico).
Adriana Atay
LOPERAMIDA
Agonista Mu. Usado como anti diarreico. Absorción oral nula. Su efecto analgésico es
prácticamente nulo por la presencia de la Glicoproteína P a nivel de la BHE la cual bombea
activamente al fármaco impidiendo de esta forma que se alcancen concentraciones terapéuticas a
pesar de que el fármaco es muy liposoluble, por lo cual no se estimulan receptores Mu a nivel del
SNC sino en SNP principalmente en el entérico y produce: estreñimiento lo cual es terapéutico en
pacientes con diarrea. Disminuye secreción y motilidad GI.
FENTANILO Y CONGÉNERES
Agonistas potentes del receptor Mu. Este es el grupo de mayor utilidad. Son fármacos más
liposolubles que la morfina y presentan mayor potencia: en el caso del fentanilo es 50 veces mayor
que la morfina y el sufentanilo 100 veces más potente que la morfina. En líneas generales tienen un
pKa elevado, la UPP es elevada (80-90%), Se eliminan por metabolismo hepático.
FENTANILO Y SUFENTANILO
Presentan un efecto de primer paso pulmonar. Unión a glicoproteína α1 (la cual puede estar
elevada en estados inflamatorios u oncológicos, pacientes quemados: requieren dosis mayores de
fentanilo debido a que hay mayores proteínas plasmáticas a las cuales se une el fármaco y por ende
menor cantidad de fármaco libre). Pueden ser capturados en glóbulos rojos hasta un 40%. Todas
estas características son derivadas de la liposolubilidad elevada del fármaco. En el caso del fentanilo
este es metabolizado en el hígado y produce: Norfentanilo (con efecto opioide pero menos potente
que el fentanilo), es sometido a procesos de circulación enterohepática y puede ser reabsorbido por
la bilis o eliminado por vía fecal. Fentanilo y sus derivados están asociados a mayor aparición
de rigidez muscular. Depresión respiratoria de inicio más rápido que la morfina. No se utiliza
para el control agudo del dolor agudo postoperatorio (para esto morfina), se utiliza para la inducción
y mantenimiento de la anestesia general. A diferencia de los demás opioides el fentanilo tiene
múltiples vías de administración: sublingual y transdérmica en dolor crónico, epidural en trabajo de
parto.
Adriana Atay
Para la administración transdérmica de un fármaco se requieren 3 condiciones: bajo peso molecular
(menor de 500 Da), alta potencia (eficacia con dosis menores a 2 mg), solubilidad en lípidos y agua.
El fentanilo se administra en forma de parches

transdérmicos, el fármaco va a difundir a través del estrato
córneo desde el sitio de aplicación y forma un depósito en la
epidermis a partir del cual se va a liberar paulatinamente y
va a acceder hacia la dermis (capa más vascularizada), se
va a absorber en los capilares de forma paulatina y bastante
lenta.
 La absorción es independiente del lugar anatómico donde se aplique (se debe a que
siempre sigue el mismo paso, la constitución de la piel es similar en cualquier parte del
cuerpo) es importante tener en cuenta que el sitio de aplicación del parche debe rotarse, Si
siempre se coloca el parche en el antebrazo, por ejemplo, se va a formar un depósito muy
grande del fármaco en ese lugar y se va a perder la relación entre lo que se libera y la
concentración plasmática.
 La absorción en este tipo de administración depende de la permeabilidad de la piel y
del flujo sanguíneo local (niños estrato córneo más delgado el fármaco difunde más rápido
que en adultos, si el paciente hace ejercicio intenso en el cual aumenta el FS local y luego
colocamos el parche se aumenta la absorción del fármaco).
 El aumento de la temperatura produce vasodilatación; esto incrementa la liberación del
fármaco y su redistribución desde depósitos subcutáneos y adiposos.
 Evita metabolismo del primer paso tanto hepático como pulmonar BD 92%.
 Los eventos adversos pueden persistir a pesar de que se retire el parche porque el
fármaco sigue en el depósito.
 Indicaciones para el parche de Fentanilo: Pacientes con disfagia, náuseas, vómitos y
constipación. Dolor crónico persistente moderado a severo. Pacientes que han recibido
terapia previa con opioides durante una semana o más que no lograr controlar el dolor, a
pesar de recibir estas dosis: morfina 60mg/día, Oxicodona 30mg/día o Hidrocodona 8mg/día.
 Contraindicaciones del parche: Dolor agudo. Dolor post-operatorio. Intolerancia a opioides.
Dolor leve o intermitente.
Otras presentaciones farmacéuticas del fentanilo: Chupeta (La absorción se produce a nivel de los
plexos sublinguales). Atomizador nasal (Para evitar el efecto de primer paso hepático). Presentación
endovenosa.
ALFENTANILO
Agonista Mu. Derivado del fentanilo, presenta mayor liposolubilidad pero menor potencia que el
fentanilo. Metabolismo hepático: desalquilación, desmetilación, hidroxilación y glucoronidación.
Adriana Atay
REMIFENTANILO
Es el más nuevo de este grupo de opioides, tiene características que lo diferencian del resto de los
opioides: presenta un metabolismo órgano independiente (es decir, su metabolización no depende
del hígado ni del riñón), es metabolizado por esterasas eritrocitarias y plasmáticas no
específicas. Mayor liposolubilidad que fentanilo y sufentanilo. No tiene primer paso. En infusión: el
efecto se revierte siempre entre 4-10 minutos que cesa la infusión, no hay prolongación de la
vida media como ocurre con algunos anestésicos, es independiente de la duración de la infusión. Su
limitante es que viene formulado con glicina y esto hace que solo se pueda administrar por vía
endovenosa. Otra característica que limita su uso es la aparición de hiperalgesia inducida por
opioides: el remifentanilo de una forma “paradójica” produce mecanismos de señalización cuando
se une al receptor Mu que se traducen en que al retirar el fármaco el paciente tiene mayor dolor que
antes de colocar el fármaco. Ofrece un alivio del dolor intraoperatorio óptimo, sin embargo, en el
período postoperatorio complica el manejo del dolor por inducir este fenómeno de hiperalgesia.
METADONA
Agonista Mu. Es una mezcla racémica formada por 2 isómeros: L-metadona con actividad
analgésica y D-metadona con actividad antitusígena. T ½ 15-40 h. Es un fármaco hidrosoluble
cuando se compara con el fentanilo y sus derivados. Elevada unión a proteínas tisulares.
Metabolismo hepático: pirrolina y pirrolidina. Es eficaz por vía oral. Debido a su tiempo de vida
media tan largo es un fármaco útil en la detoxificación y tratamiento de adictos a opioides. Se
utiliza en dolor crónico. Produce una depresión respiratoria de inicio tardío como la morfina
(relacionado con la hidrosolubilidad). Prolongación del intervalo QT (importante en pacientes con
sx. Del QT largo congénito debido a que puede desencadenar una taquicardia ventricular polimorfa o
torsade de pointes).
TRAMADOL
Agonista débil del receptor Mu. Muchas bibliografías no lo consideran un opioide debido a que su
efecto analgésico final no se debe a la estimulación de receptores Mu sino a inhibición en la
recaptación de serotonina y norepinefrina y este es el mecanismo analgésico del mismo. BD
65%. T ½ 6 horas. Metabolismo hepático: O-desmetiltramadol que es neurotóxico (Pacientes con
IR más susceptibles a convulsiones). Ocurre igual que con codeína hay acetiladores ultrarrápidos y
acetiladores lentos. No usar con IMAO ni ISRS por el riesgo potencial de desarrollar un sx.
Serotoninérgico.
TAPENTADOL
Agonista Mu. Es uno de los más recientes, es débil. Mayor afinidad por receptores Mu que el
tramadol. Inhibe la recaptación de NA sin afectar la de 5HT (a diferencia del tramadol). Menor
incidencia de efectos gastrointestinales: náuseas y vómitos. Interacción con IMAO e ISRS.
Aprobado únicamente para el dolor neuropático en adultos (no en niños, ni dolor agudo).
Adriana Atay
AGONISTAS KAPPA /ANTAGONISTAS Mu
Tienen cada vez menor utilidad clínica. Producen analgesia de efecto techo (únicos opioides con
efecto techo) y una depresión respiratoria menos marcada que la producida por agonistas Mu puros.
PENTAZOCINA
Agonista Kappa y antagonista Mu. Analgesia y depresión respiratoria de efecto techo: 50-100 mg. Su
administración se asocia a un aumento de la FC, PAS, RVP, Presión arterial pulmonar (es decir,
todos los efectos que no se producen por el receptor Mu) aquí si incrementa el GC por aumento de la
FC y de la postcarga. Efectos disfóricos y psicótico-miméticos. Eficacia analgésica similar a la
codeína. Precipita síndrome de abstinencia en adictos a opioides (por antagonismo de
receptores Mu).
NALBUFINA
Agonista Kappa y Antagonista Mu con mayor utilidad clínica, analgesia de efecto techo: 30 mg. En
dosis altas produce efectos disfóricos. Mejor perfil cardiovascular que la pentazocina. T ½ 2-3 h. En
algunos pacientes con depresión respiratoria se administra nalbufina que bloquea los receptores Mu
revirtiendo de esta forma la depresión respiratoria sin revertir la analgesia de forma total (quedan los
efectos analgésicos de los receptores Kappa).
BUTORFANOL
Agonista Kappa y antagonista Mu, T ½ 3 h, produce aumento de la presión en la arteria

pulmonar con una disminución de la presión arterial sistémica. Efectos disfóricos de igual
intensidad que pentazocina.
AGONISTA PARCIAL Mu y ANTAGONISTA Kappa y Delta
BUPRENORFINA
Agonista parcial Mu, antagonista Kappa y Delta. 25-50 veces más potente que la morfina. Tiempo de
disociación del receptor 166 min (en comparación con 7 min de fentanilo), es decir, es más
hidrosoluble. T ½ 3 h. Se metaboliza a Norbuprenorfina. Al ser un agonista parcial de receptores
Mu en presencia de un agonista puro se comporta como un antagonista y es por esto que
puede desencadenar síndrome de abstinencia en consumidores crónicos de opioides. (Un
paciente que recibe morfina la cual es un agonista puro con actividad intrínseca de 1 cuando le
administramos buprenorfina que tiene una actividad intrínseca 0,5, la estimulación del receptor Mu es
menos potente que la morfina, en una curva dosis-respuesta el efecto obtenido es menor).
Administración sublingual, transdérmica y parenteral. Antagoniza la depresión respiratoria debido a
que es menos afín que los agonistas puros.
IMPORTANTES
Adriana Atay
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIOIDES
No tienen actividad intrínseca. Naloxona (prototipo), naltrexona, metilnaltrexona.
EFECTOS EN AUSENCIA DE AGONISTAS: atenúan efecto analgésico de placebo y acupuntura

(por antagonismo de péptidos opioides endógenos), incrementan secreción de CRH. GnRH y
prolactina.
EFECTOS EN PRESENCIA DE AGONISTAS: previenen o revierten efectos de agonistas opioides,

revierten efectos psicóticos de agonistas/antagonistas. Naloxona fenómeno de “sobreimpulso”:
consisten en una facilitación del impulso nociceptivo posterior a la administración de naloxona,
produce taquicardia, taquipnea, hipertensión, arritmias ventriculares.
EFECTOS EN PACIENTES DEPENDIENTES DE OPIOIDES: Naloxona precipita sx. De abstinencia

(moderada-severa). Metilnaltrexona revierte efectos periféricos sin síntomas de abstinencia (debido a
que es menos liposoluble, revierte estreñimiento, prurito, efectos inmunológicos, no cruza BHE).
Naloxona se administra únicamente por vía

parenteral, el T ½ es corto, de modo tal
que si un paciente tiene una depresión
respiratoria por morfina la naloxona la
revierte de forma transitoria debido a que
en 4 horas desaparece del organismo
mientras todavía sigues teniendo morfina
que si las concentraciones son lo suficientemente elevadas el paciente volverá a tener depresión
respiratoria. Son metabolizados por vía hepática.
Adriana Atay
Indicaciones de antagonistas opioides:
 Sobredosis aguda de opioides (Naloxona).

 Depresión respiratoria en neonatos (Naloxona)
 Constipación en pacientes con dolor crónico (Metilnaltrexona).
 Síndromes de abuso: Alcoholismo (Naltrexona), Prevención de recaídas en dependencia a
opioides (Naltrexona).
Cuando se utilizan antagonistas de receptores opioides lo último que se busca revertir es la

analgesia, buscas revertir la depresión respiratoria.
Si llega un paciente a la emergencia intoxicado por heroína y alcohol que ingresa en apnea tú le
administras naloxona únicamente hasta que el paciente sea capaz de recuperar el estímulo
ventilatorio, no nos interesa que esté consciente, solo queremos revertir la depresión respiratoria.
TOXICIDAD AGUDA POR OPIOIDES
Ocurre por sobredosis accidental o intencional. Se relaciona a intento de autolisis. Produce

depresión respiratoria, miosis, anuria, piel fría, flacidez, convulsiones y estupor. SOLO se
busca revertir la depresión respiratoria con naloxona, la naloxona no revierte las convulsiones debido
a que estas se producen por metabolitos y no por la estimulación de receptores de opioides estas se
tratan con benzodiacepinas.
Tratamiento:
 Objetivo es revertir la depresión respiratoria

 Vía aérea Lo fundamental es garantizar la ventilación
 Administración titulada de Naloxona La presentación de Naloxona viene en 0,4mg/ml y se
diluye en 10ml, esa dosis se va titulando lentamente, es decir, se administran 2ml, se espera
un tiempo y se evalúa la FR y los signos vitales; esto se hace repetidamente hasta que el
patrón respiratorio vuelva a la normalidad.
 No es necesario reestablecer por completo el estado de conciencia ni bloquear el resto
de los síntomas porque se puede asociar a un síndrome de abstinencia.
 Vigilancia extrema del paciente
 Evitar desencadenar síndrome de abstinencia caracterizado por hiperreactividad del
SNS: Hipertensión, taquicardia, edema de pulmón, esto último es secundario a la
administración de Naloxona por lo que no se recomienda revertir de forma rutinaria el uso de
opioides.
La mayoría de los pacientes que ingresan por una sobredosis aguda de opioides son pacientes que
consumen opioides de forma recreativa.
Adriana Atay
TOXICIDAD CRÓNICA POR OPIOIDES
Es más complicado el tratamiento, involucra modificación de sistemas neuronales a nivel del SNC
estos son pacientes que tienen un deseo constante y compulsivo de consumir el fármaco y que no
les importa el deterioro físico que les ocasiona la presencia del mismo. Son pacientes muy
susceptibles a la aparición de un síndrome de abstinencia. Por lo general, requieren un enfoque
multidisciplinario con psiquiatría, fármacos para prevenir un síndrome de abstinencia como la
metilnaltrexona y fármacos como la metadona para prolongar los intervalos de dosificación y de esta
forma ir habituando al paciente a disminuir la ingesta.
Esquemas de deshabituación o mantenimiento incluyen el tratamiento con Naltrexona, metadona,

buprenorfina, clonidina.
Esta última diapositiva no la explicó.
Del resumen del año pasado:
Proceso mediante el cual cambiamos de

un opioide a otro; ya sea porque el
paciente no tolera los efectos adversos o
porque desarrolla tolerancia a ese opioide
en particular.
Indicaciones: Pobre control del dolor.

Incapacidad para aumentar la dosis.
Eventos adversos o toxicidad. Desarrollo
de tolerancia rápida. Hiperalgesia a
opioide. Persistencia de confusión, mareo
o náuseas.
 Lo recomendable es calcular inicialmente los mg equivalentes a morfina que está recibiendo el

paciente, Por ejemplo, si un paciente recibe 60mg de codeína al día pero no la tolera, y se
quiere cambiar a Hidromorfona; primero se hace la conversión de codeína a morfina y luego
de morfina a Hidromorfona.
 Si el paciente estaba recibiendo codeína por vía oral y se quiere pasarlo a morfina por vía
endovenosa; primero se pasa de codeína a morfina oral y luego es que se pasa de morfina
oral a endovenosa.
 En caso de que se rote a un opioide más potente se multiplica, mientras que al rotar a un
opioide menos potente se divide.
 Esta rotación la hacen principalmente los especialistas en terapia del dolor.
 En general, se recomienda que si la rotación se realiza porque el paciente no tolera los
efectos adversos, al rotar el fármaco se disminuya en un 25% la dosis del nuevo opioide. En
cambio, si la rotación es porque hay tolerancia, no se disminuye la dosis.
Adriana Atay

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ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)

Clase de la Dra Elizabeth Moreira

El dolor fisiológico es un mecanismo esencial que alerta la presencia de estímulos nocivos en el

En función de la duración el dolor se clasifica en:

 Dolor Agudo: Su causa es conocida, es predecible y sensible al tratamiento. Modulado por

Los mecanismos neurofisiológicos involucrados en el dolor son la transducción; es el proceso por el

La capacidad de desencadenar una reacción inflamatoria es esencial para la supervivencia, al estar en

SÍNTESIS Y ACCIÓN DE LAS PROSTAGLANDINAS

 Ciclooxigenasa (Prostanoides: Prostaglandinas, tromboxanos, prostaciclinas)

En el esquema se observa el metabolismo del ácido araquidónico. Nota: La principal prostaglandina en

 COX1: Constitutiva (riñón y tracto gastrointestinal principalmente), participa en la síntesis de

 COX2: originalmente se pensó que estaba localizada en células inflamatorias e inmunológicas,

1. Tracto Gastrointestinal (PGE2 y PGI2)

COX-1 en estómago e intestino

 Disminución en producción de ácido Gástrico (úlceras)

2. Riñón (PGE2 y PGI2)

COX-1 (endotelio vascular): Regula la hemodinamia renal

 Control de liberación de renina/angiotensina (PGI2)

3. Sistema Nervioso Central (PGD2 y PGE2)

COX-2: médula – encéfalo (dolor: Sensibilización central y periférica)

Presentes COX1 y COX2

6. Tejido Sinovial (PGE2-PGD2)

Existen prostaglandinas sintéticas de uso terapeútico como:

 Latanoprost: glaucoma de ángulo abierto (disminuye presión intraocular)

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINEs). CARACTERÍSTICAS GENERALES

Se clasifican en base a su estructura química, potencia analgésica y antiinflamatoria, vida media y

Ácido Acetilsalicílico, Salicilato De Sodio, Difeunisol,

Potencia Analgésica/ Antiinflamatoria

1. Acciones analgésicas sin acción antiinflamatoria: Paracetamol o Acetaminofen (tampoco

1. Menor de 5 horas: Ácido Acetilsalicílico, Acetaminofen, Ibuprofen/Ketoprofeno, Dipirona,

Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos y antiagregante plaquetario.

El ácido acetilsalicílico produce acetilación e Inhibición irreversible-covalente de COX-1 (166 veces

 Selectividad para isoformas COX

 Variabilidad genética COX

 Cpmax y t1/2 alta UPP

 Variaciones tisulares especifícas

 Condición del paciente

1. Absorción : ácidos orgánicos débiles (excepto acetaminofén , pirazolonas y coxibs), excelente

Reacciones Adversas de los AINEs

1. Gastrointestinales: Predominan con AINEs inhibidores de COX1. Epigastralgia, dispepsia,

Factores de riesgo establecidos

 Antecedentes úlcera péptica o duodenal  Uso combinado y dosis elevadas de

 Edad avanzada > 60 años  Administración concomitante de

 Infección por Helicobacter pylori  Consumo de alcohol/café

Factores de riesgo establecidos

 Antecedentes IRA, ERC  Uso combinado, dosis elevadas de

Toxicidad renal crónica

 Necrosis papilar  Esclerosis capilar

3. Sistema Cardiovascular: Riesgo de trombosis con el uso prolongado de inhibidores selectivos

Hipersensibilidad por AINEs

 Rinitis alérgica, rinorrea  Edema angioneurótico

 Urticaria generalizada  Erupciones diversas

 Shock anafiláctico: broncoespasmo,  Asma bronquial

CARACTERÍSTICAS PARTICULARES DE LOS GRUPOS DE AINEs

DERIVADOS DEL SALICILATO (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO COMO PROTOTIPO)

RAMS: Gastrolesividad (con preparaciones efervescentes, liberación retardada, tamponados). A nivel

Contraindicaciones: Insuficiencia hepática, déficit de vitamina K, hemofilias, hipoprotrombinemia,

DERIVADOS DEL ÁCIDO INDOLACÉTICO

Farmacocinética: BO: 90-100%. UPP: 90%. Su concentración en líquido sinovial se iguala a la

DERIVADOS DEL ÁCIDO PIRROLACÉTICO Ketorolaco

DERIVADOS DEL ÁCIDO FENILACÉTICO

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

DERIVADOS DEL ÁCIDO ENÓLICO