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CAPITULO 26.

FARMACOS AINTIINFLAMTORIOS E INMUNODEPRESORES

Los principales frmacos utilizados para tratar la inflamacin se pueden dividir


(de forma algo arbitraria) en tres grupos principales:
Frmacos que inhiben la enzima ciclooxigenasa: los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) y los coxibs.
Frmacos antirreumticos: frmacos antirreumticos modificadores de la
enfermedad (FARME), entre los que se encuentran algunos
inmunodepresores.
Nuevos frmacos anticitocnicos y otros biofrmacos

INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA
Este grupo incluye los AINE tradicionales, as como los nuevos coxibs, que son
ms selectivos para la COX-2. Estos frmacos producen alivio sintomtico del
dolor y de la inflamacin en las artropatas crnicas, como ocurre en la artrosis y
la artritis reumatoide, as como en enfermedades inflamatorias agudas: fracturas,
esguinces, lesiones deportivas y otras lesiones de tejidos blandos. Tambin son
tiles para el tratamiento del dolor postoperatorio, dental y menstrual, y de las
cefaleas y la migraa. Su farmacologa esencial se relaciona con su capacidad
comn de inhibir la enzima COX de cidos grasos, impidiendo de esta forma la
produccin de prostaglandinas y tromboxanos. Hay dos isoformas comunes de
esta enzima: COX-1 y COX-2.

La COX-1 es una enzima constitutiva que existe en la mayor parte de los tejidos.
Tiene una funcin de mantenimiento en el cuerpo, de modo que participa en la
homeostasis de los tejidos y es responsable de la produccin de prostaglandinas.
Por el contrario, la COX-2 es inducida en clulas inflamatorias cuando son
lesionadas, infectadas o activadas, por ejemplo por las citocinas inflamatorias,
como la interleucina (IL)-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-a. As, la isoforma
COX-2 es responsable, principalmente, de la produccin de los mediadores de la
inflamacin de la familia de los prostanoides.

La mayor parte de los AINE tradicionales inhiben la COX-1 y la COX-2, aunque


vara el grado de inhibicin de cada una delas isoformas. Se piensa que la accin
antiinflamatoria (y, pro-bablemente, la mayor parte de las acciones analgsicas y
antipirticas) de los AINE se relacionan con la inhibicin de la COX-2.

Mecanismo de accin: Las principales acciones de los AINE se desarrollaban a


travs de la inhibicin de la oxidacin del cido araquidnico por las enzimas
COX de cidos grasos. Otros mecanismos, adems de la inhibicin de la COX,
pueden participar en los efectos antiinflamatorios de algunos AINE. Los radicales
de oxgeno reactivos generados por los neutrfilos y los macrfagos estn
implicados en los daos tisulares de algunas enfermedades, y algunos AINE
(como el sulindaco) presentan acciones antioxidantes, adems de actividad
inhibidora de la COX, por lo que pueden reducir los daos tisulares.

Acciones teraputicas
Efecto antiinflamatorio: Los AINE reducen principalmente aquellos
componentes de las respuestas inflamatoria e inmunitaria en las que las
prostaglandinas, sintetizadas en su mayora por la COX-2, desempean una
funcin destacada. Entre ellas figuran:
Vasodilatacin (reduciendo la sntesis de las prostaglandinas
vasodilatadoras).
Edema (a travs de una accin indirecta: la vasodilatacin facilita y
favorece la accin de algunos mediadores, como histamina, que
aumentan la permeabilidad de las vnulas poscapilares.

Efecto antipirtico: La temperatura corporal normal est regulada por un


centro localizado en el hipotlamo que garantiza un equilibrio entre la
prdida y la produccin de calor. La fiebre aparece cuando hay un
desequilibrio de este centro, lo que conduce a una elevacin de la
temperatura corporal. Durante una infeccin, las endotoxinas bacterianas
provocan en los macrfagos la liberacin de IL-1 la cual estimula la
generacin, en el hipotlamo, de prostaglandinas del tipo E (PGE) y estas, a
su vez, causan la elevacin del punto de ajuste para la temperatura. Los
AINE ejercen su accin antipirtica en gran medida al inhibir la sntesis de
prostaglandinas en el hipotlamo.

Efecto analgsico: Los AINE son eficaces frente al dolor leve o moderado,
en particular el asociado a la inflamacin o al dao tisular. Se han
identificado dos lugares de accin. En primer lugar, en los tejidos
perifricos producen una disminucin de la sntesis de las prostaglandinas
que sensibilizan a los nociceptores frente a mediadores proinflamatorios
como la bradicinina.

Efectos adversos
La magnitud de los efectos adversos es elevada, hay una incidencia elevada de
efectos adversos, particularmente en el tubo digestivo pero tambin en hgado,
rin, bazo, sangre y mdula sea. Como las prostaglandinas estn implicadas en
la citoproteccin gstrica, la agregacin plaquetaria, la autorregulacin vascular
renal y la induccin del parto, entre otros efectos, todos los AINE comparten un
perfil similar de efectos adversos dependientes de su mecanismo de accin.

Trastornos digestivos: son los efectos secundarios ms frecuentes de los


AINE; se cree que derivan principalmente de la inhibicin de la COX-1
gstrica, la cual es responsable de la sntesis de las prostaglandinas que
normalmente inhiben la secrecin de cidos y confieren proteccin a la
mucosa.
Reacciones cutneas: Los exantemas representan las reacciones adversas
ms tpicas de los AINE, en especial del cido mefenmico y el
sulindaco. El espectro de manifestaciones comprende desde erupciones
leves, urticaria y reacciones de fotosensibilidad, hasta trastornos ms
graves y potencialmente mortales, como el sndrome de Stevens-Johnson.
Efectos adversos renales: En sujetos susceptibles, pueden provocar una
insuficiencia renal aguda reversible tras la interrupcin del tratamiento. Se
debe a la inhibicin de la biosntesis de los prostanoides (PGE2,PGI2 y
prostaciclina) implicados en el mantenimiento de la hemodinmica renal y,
especficamente, en la vasodilatacin compensadora mediada por PGE2en
respuesta a la accin dela noradrenalina o la angiotensina II.
Efectos adversos cardiovasculares: tienen la capacidad de elevar la presin
arterial y, por lo tanto, de predisponer a padecer complicaciones
cardiovasculares como accidentes cerebrovasculares e infartos de
miocardio.

Algunos AINEs y coxibs importantes


cido Acetilsaliclico (ASA)
El cido acetilsaliclico fue uno de los primeros frmacos que se sintetizaron, y
sigue siendo uno de los que se consumen con ms frecuencia en todo el mundo.
En la actualidad se utiliza en la prctica clnica principalmente como agente
cardiovascular debido a su capacidad de producir una inhibicin prolongada de la
COX-1plaquetaria y, por lo tanto, de reducir la agregacin. La inhibicin de la
funcin plaquetaria es una caracterstica de la mayor parte de los AINE, el efecto
del cido acetilsaliclico es ms prolongado. Esto se debe a que acetila
irreversiblemente las enzimas COX, y aunque estas protenas se pueden sustituir
en la mayor parte delas clulas, las plaquetas no son capaces de realizar la
sntesis proteica de nuevo.

Aspectos farmacocinticos
El cido acetilsaliclico, como cido dbil, se encuentra protonado en el ambiente
cido del estmago, lo que facilita su absorcin a travs de la mucosa. Sin
embargo, la mayor parte se absorbe en el leon, debido a la extensa superficie de
sus microvellosidades.

Efectos adversos
Los salicilatos pueden producir efectos txicos tanto locales como sistmicos.
Por otra parte, existen ciertos efectos adversos especficos del cido
acetilsaliclico y otros salicilatos.
Salicilismo, caracterizado por acfenos, vrtigo, hipoacusia y, algunas
veces, nuseas y vmitos, como consecuencia de una sobredosis de
cualquier salicilato.
Sndrome de Reye, una enfermedad infantil muy infrecuente, que se
distingue por una encefalopata heptica que sigue a un proceso vrico y
que tiene una mortalidad del 20-40%. En el Reino Unido, la incidencia de
este sndrome ha registrado una notable disminucin a partir de la retirada
del cido acetilsaliclico para uso en la poblacin peditrica

Interacciones farmacolgicas
El cido acetilsaliclico produce un aumento potencialmente peligroso del efecto
de la warfarina, debido en parte a que la desplaza de las protenas del plasma
(captulo 56) y, en parte, porque su efecto sobre las plaquetas interfiere en los
mecanismos hemostticos.

Paracetamol
Es uno de los analgsicos-antipirticos no opioides ms utilizado. En cierto
sentido, este frmaco constituye una excepcin: aunque presenta una excelente
actividad analgsica y antipirtica, que puede atribuirse a la inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas en el SNC, su actividad anti-inflamatoria es dbil. Por
este motivo, en algunas ocasiones no se incluye en este grupo. No obstante, en el
ser humano es un inhibidor selectivo, aunque dbil, de la COX-2.
FRMACOS ANTIRREUMTICOS
Los frmacos que se utilizan ms a menudo en el tratamiento son los frmacos
antirreumticos modificadores de la enfermedad (FARME) y los AINE. A
diferencia de los AINE, que reducen los sntomas de la enfermedad reumatoide
pero que no retrasan su progreso, los FARME pueden detener o invertir la
patologa de base.

Frmacos antirreumticos modificadores de la enfermedad (FARME)


En esta categora se incluyen el metotrexato, la sulfasalacina, los compuestos de
oro, la penicilamina, la cloroquina y otros antipaldicos y varios
inmunodepresores.

Metrotexato: es un antagonista del cido flico con actividad citotxica e


inmunodepresora y una potente accin antirreumtica. s preciso vigilar
estrechamente al paciente ya que hay posibilidad de que aparezcan
discrasias sanguneas (algunas de ellas son mortales) y cirrosis heptica.
Sulfasalacina: produce la remisin de la artritis reumatoide activa. Tambin
se utiliza en la enfermedad inflamatoria intestinal crnica. Los efectos
adversos ms frecuentes son alteraciones digestivas, malestar y cefalea.
Puede producir reacciones cutneas y leucopenia.
Penilcinamina: Se piensa que la penicilamina modifica la enfermedad
reumatoide, en parte, porque reduce la generacin de IL-1.
Compuestos de oro: Los compuestos de oro se administran como complejos
orgnicos; las dos preparaciones utilizadas ms a menudo son el
aurotiomalato sdico y la auranofina. No se conoce bien cules el
mecanismo de accin, pero la auranofina, no as el aurotiomalato, inhibe la
induccin de IL-1 y TNF-a.

INMUNOSUPRESORES
Los inmunodepresores se utilizan en el tratamiento de los trastornos
autoinmunitarios y en la prevencin y/o el tratamiento del rechazo de rganos
trasplantados. La mayor parte de estos frmacos acta en la fase de induccin de
la respuesta inmunolgica, reduciendo la proliferacin de los linfocitos, mientras
que otros inhiben determinados aspectos de la fase efectora. Se pueden dividir
en: frmacos que inhiben la sntesis o la accin de la IL-2, frmacos que inhiben la
expresin de los genes de citosinas y frmacos que inhiben la sntesis de purinas
o pirimidinas.

Frmacos que inhiben la sntesis o accin de IL-2


Ciclosporina: muestra una potente actividad inmunodepresora, pero en s
mismo carece de actividad en la reaccin inflamatoria aguda. La accin
principal es un efecto inhibidor relativamente selectivo sobre la
transcripcin gnica de la IL-2, aunque tambin se ha descrito un efecto
sobre la transcripcin de los genes de interfern g(IFN-g) e IL-3.

Frmacos que inhiben la expresin de los genes de citosinas


Glucocorticoides: La inmunodepresin por glucocorticoides conlleva tanto
efectos sobre la respuesta inmunitaria como acciones antiinflamatorias. Los
glucocorticoides son inmunodepresores fundamentalmente porque, al igual
que la ciclosporina, restringen la proliferacin clonal de clulas Th,
reduciendo la transcripcin del gen de IL-2; sin embargo, tambin reducen
la transcripcin de otros muchos genes de citocinas (incluidos los de TNF-a,
IFN-g, IL-1 y otras muchas interleucinas) tanto en la fase de induccin como
en la fase efectora de la respuesta inmunitaria.

Frmacos que inhiben la sntesis de purinas y pirimidinas


Azatioprina: La azatioprina interfiere en la sntesis de purinas y es
citotxica. Se utiliza de forma generalizada en la inmunodepresin, sobre
todo para el control de enfermedades autoinmunitarias, como la artritis
reumatoide. Tanto la reaccin inmunitaria celular como la humoral quedan
deprimidas por este frmaco, ya que inhibe la proliferacin clonal en la fase
de induccin de la respuesta inmunitaria por una accin citotxica sobre las
clulas en divisin.

FARMACOS ANTICITOCINICOS Y OTROS BIOFARMACOS


Estos compuestos son biofrmacos, es decir, anti-cuerpos y otras protenas
recombinantes obtenidas mediante tcnicas de ingeniera molecular. El
adalimumab, el etanercept y el infliximab actan sobre el TNF-a; la anakinra
acta sobre la IL-1. El rituximab, el abatacept, el natalizumab y el
efalizumab actan sobre receptores delos leucocitos, interrumpiendo la
transmisin de seales inmunitarias, movimientos celulares y otras funciones.

FARMACOS UTILIZADOS EN LA GOTA


La gota es una enfermedad metablica en la que hay un aumento de la
concentracin plasmtica de uratos. En ocasiones, est asociada a un exceso de
consumo de bebidas alcohlicas, especialmente cerveza, o de alimentos ricos en
purinas, como las vsceras. Se caracteriza por episodios intermitentes de artritis
aguda muy dolorosos producidos por el depsito de cristales de urato sdico (un
producto del metabolismo de las purinas) en el tejido sinovial de las
articulaciones y en otros lugares. Se desencadena una respuesta inflamatoria,
que supone la activacin de los sistemas de las cininas, el complemento y la
plasmina, la generacin de productos de la lipooxigenasa, como el leucotrieno B4
y la acumulacin local de granulocitos neutrfilos. Actuan de diferentes formas:

Inhibiendo la sntesis de cido rico


Alopurinol: es un anlogo de la hipoxantina, que reduce la sntesis de cido
rico mediante la inhibicin competitiva de la enzima xantina oxidasa. El
alopurinol disminuye la concentracin de los uratos y del cido rico,
relativamente insolubles en los tejidos, el plasma y la orina, mientras que
aumenta la de sus precursores ms solubles, xantinas e hipoxantinas.

Aumentado la excrecin de cido rico


Uricosricos: Los frmacos uricosricos aumentan la excrecin de cido
rico mediante una accin directa sobre el tbulo renal. Los frmacos ms
utilizados son la probenecida y la sulfinpirazona.

Inhibiendo la migracin de los leucocitos a la articulacin


Colchicina: Evita la migracin de neutrfilos a la articulacin, unindose a
la tubulina, lo que produce una despolimerizacin de los microtbulos y
una interferencia con la motilidad celular. La colchicina puede prevenir
tambin la sntesis de una glucoprotena inflamatoria por parte de los
neutrfilos que han fagocitado cristales de urato.

ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA

Antagonistas de los receptores H1 (Antihistamnicos)


Adems de su actividad antagonista de los receptores H1, algunos de estos
frmacos (p. ej., ketotifeno) tambin pueden presentar propiedades
estabilizadoras de los mastocitos y otras propiedades antiinflamatorias no
relacionadas con el antagonismo de la histamina. Convencionalmente, los
antihistamnicos se dividen en frmacos de primera generacin, que atraviesan
la barrera hematoenceflica y tienen acciones sedantes, y frmacos de segunda
generacin, que no lo hacen.