RESUMEN EXTENSO UA3 “Fármacos que actúan sobre el dolor y/o inflamación”

Contenido:
1.-Jesús Flórez. Farmacología humana (2014), sección III: capítulo 23. Fármacos
analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos.
2.-Laurence Brunton. Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica
(2012), sección IV: capítulo 34. Antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos;
farmacoterapia de la gota.
Elaborado por: Rodríguez Aispuro Andrea Lizeth

INTRODUCCIÓN
Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se utilizan para tratar la inflamación, el dolor
y la fiebre así como los fármacos que se emplean para la hiperuricemia y la gota.
NSAID. La mayoría de los NSAID habituales que se comercializan en la actualidad actúan
inhibiendo las enzimas prostaglandinas (PG) G/H sintasas, que generalmente se conocen
como ciclooxigenasas (COX).
Inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) Se piensa que esta inhibición es mediadora de la
mayoria de las acciones antipiréticas, analgésicas y antinflamatorias de los NSAID
habituales. Mientras que la inhibición simultanea de la ciclooxigenasa-1 (COX-1) en su
mayor parte contribuye a los efectos secundarios indeseables en el tubo digestivo.

HISTORIA
Ácido acetilsalicílico: El empleo de la corteza y hojas de sauce para aliviar la fiebre se le
atribuyo a Hipócrates, pero fue documentado con mas claridad por Edmond Stone en una
carta dirigida al presidente de la Royal Society en 1763.
Propiedades similares se atribuyeron a las pociones de la reina de los prados (aspirae
ulmaria, fliependula ulmaria), de aquí proviene el nombre de aspirina.
La salicilina fue cristalizada en 1829 por Leroux y en 1836 el ácido salicílico fue aislado por
Pina. En 1859 el ácido salicílico fue sintetizado por Koibe.
En 1874 se estaba produciendo a nivel industrial y se estaba utilizando como antipirético
general, para tratar la fiebre reumática y la gota. A causa de su desagradable sabor y
efectos secundarios gastrointestinales dificultaron su tolerancia por periodos prologados.
En 1899 Hoffman un químico de laboratorio bayer trato de mejorar las características del
fármaco para disminuir los efectos secundarios del ácido salicílico y en 1899 comenzó a
someter a prueba el ácido acetilsalicílico en animales, poco después se realizaron
estudios en seres humanos y se comercializó bajo el nombre de aspirina.
Paracetamol. Este se utilizó por primera vez en medicina por Von Meringen en 1893, se
reconoció el primer metabolito activo, que era la Acetanilida y la Fenacetina.
La Acetanilida es el miembro original de este grupo de fármacos, fue introducida en 1886
con el nombre de Antifebrina, accidentalmente descubrió su acción antipirética. Este
fármaco resulto ser muy tóxico.
Después se introdujo la Fenacetina en 1887 se empleaba de manera generalizada una
mezcla de analgésicos hasta que se le implicó la nefropatía, anemia hemolítica y el
carcinoma vesical, a causa de esto fue retirado del mercado en 1980.

Inflamación
El proceso de la inflamación es la respuesta a estímulos nocivos. Puede ser
desencadenado por agentes nocivos, infecciones, anticuerpos y lesiones físicas. La
capacidad para desencadenar una respuesta inflamatoria es esencial para la supervivencia
al enfrentar a patógenos presentes en el ambiente y lesiones; en algunas situaciones ó
enfermedades, la reacción inflamatoria puede ser exagerada y ocurrir sin traer beneficios
y provocando efectos adversos graves. La respuesta inflamatoria esta caracterizada por
vasodilatación local transitoria incrementando la permeabilidad capilar, infiltración de
leucocitos y las células fagocíticas, degeneración de tejidos y fibrosis.
La biosíntesis de prostanoides se incrementa de manera significativa en tejido
inflamatorio.
Los inhibidores de la COX deprimen la formación de prostanoides y son fármacos
antiinflamatorios eficaces y muy utilizados. La prostaglandina E2 (PGE2) y la prostaciclina
(PGI2) son los prostanoides primarios que median la inflamación; incrementan el flujo
sanguíneo local, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos mediante la
activación de sus respectivos receptores, EP2 e IP. Las PGD2 es un producto
principalmente de las células cebadas, que contribuye a la inflamación en respuestas
alérgicas, en particular en el pulmón.

Dolor
A las terminaciones periféricas de fibras aferentes primarias que perciben el dolor se les
conoce como nocireceptores, estos puedes ser activados por diversos estímulos como el
calor o la presión.
Los mediadores inflamatorios liberados de las células no neurales durante la lesión en el
tejido incrementan la sensibilidad de los nociceptores, por lo tanto se potencia la
percepción del dolor. Entre estos mediadores se encuentra la bradicinina, H+, 5-HT, ATP,
neurotróficas (factor de crecimiento del tejido nervioso), leucotrienos y prostaglandinas.
Las PGE2 y PGI2 disminuyen el umbral a la estimulación de los nociceptores, por lo tanto
causa sensibilización periférica. La actividad central de la PGE2 y quizá de las PGD2, PGI2 y
PGF2α contribuye a la sensibilización central, un incremento en la excitabilidad de las
neuronas del asta dorsal de la médula espinal, que causan hiperalgesia y alodinia, en parte
por pérdida de la inhibición de las vías glicinérgicas.

Fiebre
El hipotálamo regula el punto de ajuste al cual se mantiene la temperatura corporal. Este
punto de ajuste se eleva en casos de fiebre, como manifestación de una infección, o como
consecuencia del daño hístico, inflamación, rechazo de injertos o cáncer. Estas
alteraciones incrementan la formación de citocinas como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones,
los cuales actúan como pirógenos endógenos. La fase inicial de la respuesta
termorreguladora a tales pirógenos puede ser mediada por la liberación de ceramida en
las neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior. Una respuesta tardía es
mediada por la inducción coordinada de COX-2 y por la formación de la PGE2. Esta
prostaglandina puede cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre EP3 y quizá sobre
los receptores EP1 en las neuronas termosensibles. Esto ocasiona que el hipotálamo eleve
la temperatura corporal al favorecer el incremento la producción de calor y disminuir su
pérdida. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2.

FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

CARACTERÍSTICAS GENERALES
Clasificación
Se les ha clasificado en función de su estructura química. El AINE prototipo es el ácido
acetilsalicílico (AAS). Dentro de los AINE clásicos, la mayoría son ácidos débiles, mientras
que el paracetamol y los derivados pirazólicos, metamizol y propifenazona, no lo son.
Tambien se encuentran derivados de sulfonamidas, los coxib, etc.
Son más útiles a otras clasificaciones que atienden a su selectividad en relación con su
mecanismo de acción, ya que tienen ciertas contraindicaciones y a su semivida de
eliminación, que orienta acerca de su tiempo en el organismo y de su frecuencia en que
debe ser administrado.
Mecanismo general de acción
Los principales efectos terapéuticos y muchas de sus reacciones adversas pueden
explicarse por su efecto inhibidor de la actividad de las ciclooxigenasas (COX), enzimas que
convierten el ácido araquidónico que se encuentra en las membranas celulares en
endoperóxidos cíclicos inestables, los cuales se transforman en prostaglandinas (PG) y
tromboxanos.
Algunos de estos eicosanoides participan, en grado diverso, en los mecanismos de la
inflamación, el dolor y la fiebre, causados por la entrada de patógenos, así que la
inhibición de su síntesis por los AINE sería responsable de su actividad terapéutica,
aunque esto también es responsable de diversas reacciones adversas por las que se
caracterizan estos fármacos.
Debemos conocer que los eicosanoides son sólo una parte de los mediadores celulares
involucrados en la modulación de procesos patológicos y que los AINE no inhiben el
conjunto de la cascada biosintética que tiene su origen en el ácido araquidónico.

Acciones farmacológicas con interés terapéutico

a) Acción analgésica
Su acción es de intensidad moderada o media bastante inferior a la de los opioides, pero
los AINES tienen la ventaja de no alterar la percepción. Son útiles en dolores articulares,
musculares, dentales y cefaleas. A dosis altas son eficaces en dolores postoperatorios y
postraumáticos, cólicos y dolores causados por el cáncer en sus primeras etapas.
Estos fármacos están especialmente indicados en ciertos dolores caracterizados por una
participación destacada de las prostaglandinas, por lo que es útil en: dismenorreas,
metástasis óseas, etc. Los AINE no alteran la percepción del dolor, sin embargo, son
especialmente eficaces frente al dolor ocasionado por inflamación aguda con
participación relevante de las PG. En estos, su efecto analgésico es debido a la
combinación de su acción antiinflamatoria y de su acción antihiperalgésica, moderando la
sensibilización central y periférica de los nociceptores, que acompaña de forma natural a
la inflamación. La propia actividad antiinflamatoria de los AINE contribuye a disminuir la
cascada de producción, liberación y acceso de sustancias que pueden activar directamente
las terminaciones sensitivas.
b) Acción antipirética
La fiebre es una respuesta compleja que es desencadenada ante una infección, lesión
tísular, inflamación, rechazo de tejidos, tumores, etc., y sirve a una doble finalidad: alertar
acerca de una situación anómala o lesiva en el organismo y comenzar una serie de
mecanismos fisiológicos para la defensa del organismo. Su manifestación cardinal es la
elevación de la temperatura corporal del orden de 1 a 4 °C. Como mecanismo de alerta y
defensa, cumple una función adaptativa fisiológica y no debería ser siempre objeto de
tratamiento. Se dice que valores inferiores a 39 °C no deberían ser tratados.
El mantenimiento de la homeostasia térmica depende del equilibrio entre los
mecanismos de producción, conservación y disipación del calor, el control de estos
mecanismos se lleva a cabo por medio de neuronas que se encuentran en el área
preóptica/hipotálamo anterior.
Actualmente se considera que el estímulo de la fiebre depende en mayor medida de las
señales emitidas desde la periferia hacia el núcleo del tracto solitario, y desde este al área
preóptica a través del haz noradrenérgico ventral; tendrían menor importancia, por tanto,
que el acceso al SNC pirógenos endógenos o exógenos. Cuando se libera noradrenalina en
el área intrapreóptíca se provoca un aumento de temperatura en dos fases: una rápida
que es mediada por receptores a , y no depende de la PGE2, y otra mediada por
receptores y dependiente de COX-2/PGE2. La acción antipirética de los AINE es provocada
por su capacidad de disminuir las concentraciones de PGE2 inhibiendo directamente la
actividad enzimática de la COX-2.
c) Acción antiinflamatoria
El proceso de la inflamación es una respuesta fisiopatológica de gran importancia ya que
el organismo reacciona frente a diversos estímulos o entrada de patógenos. La respuesta
inflamatoria se divide en tres fases.

FASES DE LA INFLAMACIÓN
Fase aguda Vasodilatación local y aumento de la
permeabilidad vascular.
Fase subaguda Se produce infiltración de leucocitos y
células fagocíticas al foco de
inflamación.
Fase crónica Existen signos de degeneración y fibrosis
en los tejidos afectados. (Empieza a
dañarse el tejido.)

El número de células tisulares y sanguíneas, y de mediadores químicos que intervienen en

los procesos inflamatorios es muy amplio y también es diferente su participación en cada
proceso.
Aunque la mayoría de las veces la inflamación es autolimitada, la vasodilatación, la
quimiotaxis y la liberación de mediadores generan procesos en cascada que vuelven de la
inflamación un proceso crónico y a la vez peligroso ya que genera daño en los tejidos.
La capacidad de los AINE para reducir la inflamación varía, si bien, generalmente
funcionan mejor en la inflamación aguda que en la crónica, y depende del tipo de proceso
inflamatorio, de la participación de algunos de ellos. Por ejemplo los eicosanoides, ya que
tienen mecanismos de acción que no depende de las COX, este tipo de compuestos puede
inhibir la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, de esta manera reduciendo la
vasodilatación y quimiotaxis y asi dificultando que inicie o continue el proceso
inflamatorio.
Algunos AINE inhiben el aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular,
moléculas que son necesarias para la migración de células inmunitarias al lugar de
inflamación, siendo asi, se entiende que algunos AINE interfieren en esta migración.
Además, los AINE pueden alterar diversas funciones de los neutrófilos.
Acción antiagregante plaquetaria
Es una acción que no comparten todos los AINE, aunque sea consecuencia de su efecto
inhibidor de la COX-1. Esta acción, que se utiliza en la prevención secundaria a largo plazo
de accidentes tromboembólicos coronarios y cerebrales, puede, asimismo, devenir en
reacción adversa facilitando la aparición de hemorragias, especialmente en tratamientos o
enfermedades que afecten la coagulación sanguínea. El resto de los AINE clásicos inhibe
también, de forma variable, la agregación plaquetaria, aunque su efecto es reversible,
menos intenso y de duración directamente dependiente de su eliminación plasmática.
Acción uricosúrica
Esta acción es consecuencia de la inhibición del transporte de ácido úrico desde la luz del
túbulo renal hasta el espacio intersticial. Se trata de un proceso de competencia en el
transporte de áddos orgánicos que solo es apredable con algunos AINE. Esto no limita la
utilidad de otros AINE, como la indometadna, en el tratamiento del ataque agudo de gota,
ya que a dosis altas, son útiles por su acción analgésica y antiinflamatoria.

Reacciones adversas comunes

a) De localización gastrointestinal
Los AINE se caracterizan por provocar un número elevado de alteraciones y lesiones
gastrointestinales leves, pero algunas muy graves infrecuentemente.
Del 15-25% de los pacientes experimentan los efectos menores: pirosis, dispepsia,
gastritis, dolor gástrico, diarrea o estreñimiento.
En alrededor del 40% de los pacientes que toman AINE durante 3 meses causa lesión de la
mucosa gástrica con erosiones y úlceras. En tratamientos crónicos estas lesiones pueden
originar complicaciones graves, de tipo hemorrágico.
Grupos de riesgo: Personas mayores de 60 años, personas con antecedentes de úlcera
péptica, hemorragias o perforación relacionada o no con el uso de AINE, personas con
enfermedades graves (cardiovascular, renal o hepática, diabetes e hipertensión), personas
con infección por Helicobacter pylori.
Profilaxis y tratamiento de la úlcera asociada a AINE
 b) Toxicidad hepática
El uso de estos fármacos es responsable de un 10% de los casos de hepatotoxicidad. El
daño hepático inducido por AINE se presenta, generalmente, en forma de hepatitis aguda
o crónica. Este tipo de reacción adversa se le se atribuye a reacciones de hipersensibilidad,
alteraciones metabólicas y en otros a causa de la dosis.

c) De localización renal
La PGE2 está implicada en la regulación de la reabsorción de sodio.La PG aumenta la
secreción de K+, estimulando la secreción de renina. Además, ambas PG son
vasodilatadoras y aumentan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular en
situaciones de reducción del volumen efectivo circulante, asi que determinadas
situaciones de compromiso renal, la interferencia de los AINE con la función de las PG en
el riñon puede producir reacciones adversas.
Efecto agudo: reducción de la función renal, retención de agua y electrólitos. Esto es
causado por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.
Efecto crónico: Nefropatía analgésica
d) Fenómenos de hipersensibilidad
La hipersensibilidad a este grupo de medicamentos puede ocasionar rinitis alérgica,
edema angioneurótico, erupciones, asma bronquial, hipotensión o shock anafiláctico,
estas reacciones aparecen en el 1 -2 % de la población, siendo mas común en pacientes
asmáticos o con urticaria.
Reacciones poco frecuentes, pero de mayor gravedad: eritema multiforme, púrpura,
fotodermatitis, necrólisis epidérmica tóxica.

e) Reacciones hematológicas
Se presentan raramente pero algunas son de alta gravedad:
Anemia aplásica (Relacionada con pirazolonas, indometacina y didofenaco)
agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica (Muy infrecuente)

CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOCINÉTICAS GENERALES DE LOS AINE

En su mayoría, son fármacos ácidos, con pKa entre 3,5 y 5,5, y alta fijación a proteínas
plasmáticas (por encima del 99% ).
Estas características condicionan su distribución tisular y en consecuencia, algunos de sus
efectos farmacológicos y reacciones adversas.
Las concentraciones más elevadas se detectan en el torrente circulatorio, el hígado, el
bazo y la médula ósea. También se registran altas concentraciones en compartimientos
con entornos ácidos, como los tejidos inflamados, el tracto gastrointestinal superior y los
túbulos colectores renales. Por el contrario, los AINE que no comparten estas
características (paracetamol, metamizol), y tienen una fijación proteica desdeñable (< 2 0
%), se distribuyen de manera más homogénea en todos los compartimientos corporales.
Su biodisponibilidad oral es superior al 80%, y su metabolismo de primer paso escaso. Su
semivida de eliminación es muy variable, desde las 0.25 h (en AAS) hasta las 75 h ( en
tenoxicam).
Su eliminación por vía renal en forma activa es generalmente muy baja.

Mecanismos de acción
1.-Inhibición de la ciclooxigenasa
El principal efecto terapéutico de los NSAID se deriva de su capacidad para inhibir la
producción de prostaglandinas. La primera enzima en la vía sintética de las
prostaglandinas es la COX, también conocida como prostaglandinas G/H sintasa. Estas
enzimas convierten el ácido araquidónico a un compuesto intermedio inestable, la PGG2 y
PGH2, y ocasiona la producción de prostanoides, TxA2 y diversas prostaglandinas (capítulo
33). Hay dos formas de ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa de manera
constitutiva en la mayor parte de las células y es la fuente predominante de prostanoides
para las funciones de mantenimiento. Por el contrario, la COX-2 es inducida por acción de
citocinas, fuerzas de corte y promotores tumorales y es la fuente más importante de
formación de prostanoides durante la inflamación y quizá en el cáncer. La COX-1 es la
isoforma dominante en las células del epitelio gástrico y parece ser una fuente importante
de la formación de prostaglandinas citoprotectoras. La inhibición de COX-1 explica los
efectos adversos gástricos que son una complicación en el tratamiento con NSAID
tradicionales.
2.-Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico:
El ácido acetilsalicílico realiza una modificación covalente de la COX-1 y COX-2, con lo que
inhibe de manera irreversible la actividad de COX. Ésta es una diferencia importante en
comparación con otros NSAID, porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico
se relacionan con la tasa de recambio de las ciclooxigenasas en los diferentes tejidos.
3.-Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa-2:
El uso terapéutico de los tNSAID se ve limitado por su poca tolerabilidad gastrointestinal
(GI). Como la COX-1 es la fuente predominante de prostaglandinas citoprotectoras
formadas en el epitelio GI, se desarrollaron inhibidores selectivos de COX-2 para
proporcionar una eficacia similar a los tNSAID, con mejor tolerabilidad GI. Al inicio se
aprobaron seis inhibidores de COX-2 para su uso clínico: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y
su profármaco parecoxib, etoricoxib y lumiracoxib. La mayor parte de los coxib han sido
retirados del comercio por su perfil de efectos secundarios.

Absorción, distribución y eliminación

Los NSAID se absorben con rapidez después de su ingestión oral y alcanzan sus
concentraciones plasmáticas máximas en un término de 2 a 3 h. El consumo de alimentos
puede retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica (p. ej., fenoprofén, sulindaco). Los
antiácidos que a menudo se prescriben en pacientes con tratamiento con NSAID retrasan
de manera variable la absorción. Algunos compuestos (p. ej., diclofenaco, nabumetona)
sufren eliminación 625 de primer paso o presistémica. El ácido acetilsalicílico inicia la
acetilación de las plaquetas en término de minutos después de alcanzar la circulación
portal.
La mayor parte de los NSAID se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (95 a 99%),
por lo general a la albúmina. La elevada tasa de unión de los NSAID a las proteínas se
acompaña de la posibilidad de desplazar otros fármacos, si compiten por los mismos sitios
de unión. La mayor parte de los NSAID se distribuyen ampliamente en todo el cuerpo y
penetran con facilidad las articulaciones afectadas por artritis, lo que ocasiona
concentraciones en el líquido sinovial en el intervalo de la mitad de la concentración
plasmática (p. ej., ibuprofeno, naproxeno, piroxicam). La mayor parte de los NSAID
alcanzan concentraciones suficientes en el sistema nervioso central (SNC) para lograr un
efecto analgésico central. El celecoxib es en particular un fármaco lipófilo que se desplaza
con facilidad hacia el CNS. El lumiracoxib es más ácido que otros NSAID selectivos de COX-
2, lo que puede favorecer su acumulación en los sitios de inflamación. La semivida
plasmática varía considerablemente entre los diferentes NSAID. Ibuprofeno, diclofenaco y
paracetamol tienen un t ½ de 1 a 4 h, mientras que el piroxicam tiene una semivida
cercana a 50 h en estado de equilibrio. La semivida de los NSAID selectivos para COX-2
varía (2 a 6 h para lumiracoxib, 6 a 12 h para celecoxib y 20 a 26 h para etoricoxib).
La biotransformación hepática y la excreción renal son las principales vías de metabolismo
y eliminación de la mayor parte de los NSAID. El paracetamol a dosis terapéuticas se oxida
en pequeñas cantidades para formar trazas de un metabolito con gran actividad, el N-
acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI). Después de una sobredosis (por lo general más de
10 g de paracetamol), se satura la principal vía metabólica y pueden formarse
concentraciones hepatotóxicas de NAPQI . Rara vez, otros NSAID pueden causar
hepatotoxicidad (p. ej., diclofenaco, lumiracoxib). Los NSAID no suelen eliminarse por
hemodiálisis por su extensa unión a proteínas plasmáticas; el ácido salicílico es una
excepción a esta regla. Los NSAID no se recomiendan para enfermedades hepáticas
renales avanzadas.

Aplicaciones terapéuticas
Todos los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del
paracetamol, que es antipirético y analgésico, este carece de actividad antiinflamatoria.

Inflamación
Los NSAID proporcionan alivio para el dolor e inflamación relacionados con trastornos
musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide y artrosis. Algunos NSAID se han
aprobado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante y gota.

Dolor
Los NSAID son eficaces únicamente contra el dolor de intensidad baja a moderada.
Aunque su eficacia máxima es claramente menor en comparación con los opioides, los
NSAID carecen de los efectos secundarios indeseables de los opiáceos. La administración
simultánea de NSAID puede reducir la dosis necesaria de opioides para lograr un control
suficiente del dolor y reducir la probabilidad de efectos secundarios por los opioides.
Los NSAID son en particular eficaces cuando la inflamación ha causado sensibilización
central, periférica o ambas. A excepción del dolor menstrual. La liberación de
prostaglandinas por el endometrio durante la menstruación puede causar dolor
abdominal, cólico intenso y otros síntomas de dismenorrea primaria; el tratamiento de
esta alteración con NSAID ha tenido un éxito considerable. Los NSAID a menudo se utilizan
para el tratamiento de crisis migrañosas y puede combinarse con otros fármacos como los
triptanos (p. ej., las combinaciones fijas de naproxeno con sumatriptano) o con
antieméticos para alivio de la náusea asociada. Los NSAID carecen de eficacia en casos de
dolor neuropático.

Fiebre
El tratamiento antipirético se reserva para pacientes en los que la fiebre puede ser nociva
por sí misma y para aquellos que experimenten alivio considerable cuando se reduce la
fiebre. Los NSAID reducen la fiebre en la mayor parte de las situaciones, pero no las
variaciones circadianas en la temperatura o el incremento en la respuesta al ejercicio o al
incremento de la temperatura ambiental. La COX-2 es la fuente predominante de
prostaglandinas que median el incremento de la temperatura desencadenado por la
administración de lipopolisacáridos bacterianos.
Sistema circulatorio fetal
Las prostaglandinas se han implicado en la conservación de la permeabilidad del conducto
arterioso y se han utilizado indometacina, ibuprofeno y otros tNSAID en recién nacidos
para el cierre de un conducto arterioso inapropiadamente permeable.

Cardioprotección.
La ingestión de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este efecto se debe a
la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria, con la consecuente inhibición
de la función plaquetaria. La superación permanente de la formación del TxA2 plaquetario
parece ser la causa del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.

Otras aplicaciones clínicas

Mastocitosis sistémica, tolerabilidad de la niacina, síndrome de Bartter, quimioprevención
del cáncer, Alzheimer.

Efectos secundarios del tratamiento con antinflamatorios no esteroideos.

Efectos frecuentes y compartidos de los antiinflamatorios no esteroideos
◊ El efecto disminuye con NSAID selectivos de la COX-2.
∆ A excepción de ácido acetilsalicílico a dosis bajas.

SISTEMA/ÓRGANO MANIFESTACIONES
Digestivo Dolor abdominal
Náusea
Diarrea
Anorexia
Erosiones/úlceras gástricas
Anemia ∆
Hemorragia de tubo digestivo ◊
Perforación/obstrucción ◊
Plaquetas Inhibición de activación de plaquetas ◊
Propensión a las equimosis ◊
↑Riesgo de hemorragia ◊
Renal Retención de sal y agua
Edema, agravamiento de la disfunción
renal en pacientes con nefropatías,
cardiopatías y cirróticos.
↓ Eficacia de antihipertensores
↓ Eficacia de diuréticos
↓ Excreción de urato (especialmente con
ácido acetilsalicílico)
Hiperpotasemia
 Cardiovascular Cierre del conducto arterioso
Infarto del miocardio ∆
Apoplejía ∆
Trombosis ∆
SNC Cefalea
Vértigo
Mareos
Confusión
Hiperventilación (salicilatos)
Útero Prolongación de la gestación
Inhibición del trabajo de parto
Hipersensibilidad Rinitis vasomotora
Edema angioneurótico
Asma
Urticaria
Rubefacción
Hipotensión

Embarazo y la lactancia.
La expresión de COX-2 miometrial y las concentraciones de PGD2 y PGF2α se incrementan
en forma notoria en el miometrio durante el trabajo de parto. Se ha demostrado en seres
humanos la prolongación de la gestación con la administración de NSAID. Algunos NSAID,
en particular la indometacina, se han utilizado para interrumpir el trabajo de parto
prematuro, aunque esta indicación no ha sido autorizada. Sin embargo, su uso de esta
manera se acompaña de cierre del conducto arterioso y afectación de la circulación fetal
in utero, en particular en fetos de más de 32 semanas de gestación. Los inhibidores
selectivos de COX-2 se han utilizado como fármacos tocolíticos; este uso se ha asociado
con estenosis del conducto arterioso y oligohidramnios. Por último, el uso de NSAID y
ácido acetilsalicílico al final del embarazo puede incrementar el riesgo de hemorragia
puerperal. Por tanto, el embarazo, en especial cerca del término del mismo, es una
contraindicación relativa para el uso de todos los NSAID. Además, su uso debe compararse
con los riesgos potenciales para el feto, incluso en casos de trabajo de parto prematuro y,
en especial, en casos de hipertensión inducida por el embarazo.

Interacciones farmacológicas
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina actúan, al menos en parte, al
evitar el desdoblamiento de la cininas que estimulan la producción de prostaglandinas.
Así, es lógico que los NSAID podrían atenuar la eficacia de los inhibidores de la ACE al
bloquear la producción de prostaglandinas vasodilatadoras y natriuréticas. Por la
hiperpotasemia, la combinación de NSAID e inhibidores de la ACE pueden producir
bradicardia notable que ocasione síncope, en especial en individuos de edad avanzada y
en pacientes con hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatía isquémica. Los
corticoesteroides y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden
incrementar la frecuencia y gravedad de complicaciones gastrointestinales cuando se
combinan con NSAID. Los NSAID pueden aumentar el riesgo de hemorragia en pacientes
que reciben warfarina, porque casi todos los tNSAID suprimen de manera transitoria la
función plaquetaria normal durante el intervalo de dosificación y porque algunos NSAID
también incrementan las concentraciones de warfarina al interferir con su metabolismo.
Muchos NSAID presentan altas tasas de unión a proteínas plasmáticas, por lo que pueden
desplazar a otros fármacos de sus sitios de unión. Tales interacciones pueden ocurrir en
pacientes que reciben salicilatos u otros NSAID en conjunto con warfarina,
hipoglucemiantes del grupo de la sulfonilureas o metotrexato; podría ser necesario ajustar
la dosis de tales fármacos para evitar efectos tóxicos. Los pacientes que reciben litio
deben vigilarse porque ciertos NSAID como el piroxicam que pueden reducir la excreción
renal de este fármaco y ocasionar toxicidad, mientras que otros pueden reducir las
concentraciones de litio.

Indicaciones y problemas pediátricos y geriátricos

Aplicaciones terapéuticas en niños:
Las indicaciones terapéuticas para el uso de NSAID en niños incluyen fiebre, dolor leve,
dolor post-peratorio y trastornos inflamatorios, como la artritis juvenil y la enfermedad de
Kawasaki.
En niños sólo deben utilizarse paracetamol, ibuprofeno, naproxeno.
Enfermedad de Kawasaki
Se debe evitar el ácido acetilsalicílico en las poblaciones pediátricas debido a la posible
asociación al síndrome de Reye. Sin embargo, se utilizan dosis altas de 30 a 100 mg/kg/día
para tratar a esta población durante la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki, seguida
del tratamiento antiplaquetario en dosis bajas en la fase aguda. Se piensa que la aspirina
reduce la posibilidad de aneurisma como una consecuencia de la vasculitis.
Farmacocinética en niños:
En el NSAID más utilizado en niños, el paracetamol, difiere sustancialmente en el periodo
neonatal en comparación con niños mayores o adultos. La biodisponibilidad sistémica del
paracetamol rectal en recién nacidos y prematuros es más elevada que en pacientes de
mayor edad. La eliminación de paracetamol se reduce en recién nacidos prematuros, tal
vez por su inmadurez en el sistema de conjugación de glucurónido (la sulfatación es la
principal vía de biotransformación a esta edad). Por tanto, los intervalos de dosificación de
paracetamol deben prolongarse (8 a 12 h) o disminuir las dosis diarias para evitar la
acumulación y la toxicidad hepática. En recién nacidos y lactantes pequeños también se
retrasa la eliminación de ácido acetilsalicílico en comparación con los adultos, lo que se
acompaña de riesgo de acumulación. Las enfermedades también pueden afectar la
eliminación de NSAID en niños. Ejemplo: en niños con fibrosis quística las concentraciones
plasmáticas de ibuprofeno se reducen y se incrementa la depuración.
La cinética del ácido acetilsalicílico se encuentra alterada de manera notable en la fase
febril de la fiebre reumática o vasculitis de Kawasaki. La reducción de la albúmina sérica
en estas enfermedades causa elevación de la concentración libre de salicilatos, lo que
puede saturar el sistema de excreción renal y hay acumulación de salicilatos en
concentraciones tóxicas. Además de la reducción de la dosis, en estas circunstancias
puede estar indicada la vigilancia de las concentraciones libres del fármaco.
Farmacocinética en los ancianos
La eliminación de muchos NSAID se reduce en individuos de edad avanzada por los
cambios en el metabolismo hepático. Los NSAID con un t 1/2 largo y con un metabolismo
principalmente oxidativo como piroxicam, tenoxicam, celecoxib tienen elevación de las
concentraciones plasmáticas en pacientes de edad avanzada.
Se recomienda que la mayor parte de los NSAID se inicien a la dosis más baja en personas
de edad avanzada y que se incremente la dosis sólo si el efecto terapéutico es insuficiente.

PROPIEDADES ESPECÍFICAS DE NSAID INDIVIDUALES

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (ASPIRINA) Y OTROS SALICILATOS

Fig. Derivados del ácido salicilico

 Analgésico, Antiinflamatorio, Antipirético de mayor consumo y patrón de referencia para
valorar los demás fármacos. El AAS acetila e inhibe de forma irreversible las COX,
mientras que la acción inhibidora de estas por los salicilatos no acetilados es reversible. La
acción analgésica y antipirética del AAS es causada por la inhibición directa de la actividad
ciclooxigenásica, pero su acción antiinflamatoria, requiere dosis más elevadas.

CARACTERISTICAS DE ALGUNOS SALICILATOS

Fármacos BIODISPONIBILIDAD Metabolismo t1/2 Vd Unión a Cl (m l/kg/ Excreción
(%) 1er paso (l/kg) proteínas min) urinaria(%)
(%)
AAS >80 Alto 0,25- 0,15 49 9,3 1,4
0,3
Diflunisal 90 — 8,4- 0,10 99,9 0,10 6
12,5

Salicilato 100 — 2-4 0,17 95 0,88 2-30

sódico
(Dosis 15- 80 0,18 (pH-
Altas) 30 dependiente)

Aspectos químicos
2 grupos: -Esteres de ácido salicílico carboxilo, esteres de salicilato de hidroxilo. Es un
éster de ácido acético. La sustitución de los grupos carboxilo e hidroxilo potencian la
actividad tóxica de los salicilatos. También se puede utilizar un derivado de difluorofenilo.
Formulaciones galénicas
a) Formulaciones tamponadas-efervescentes: ↑ solubilidad, velocidad de absorción, ↓ la
irritación local de la mucosa gástrica. Contienen ácido cítrico y bicarbonato sódico; en
agua se libera CO2, que produce la efervescencia y desintegración de la tableta, se forma
acetilsalicilato sódico, actuando el citrato y bicarbonato como sistema tampón que fija el
pH a 5,5-6,5.
b) Formulaciones de liberación controlada: ↓ irritación gástrica, prolonga el tiempo de
absorción y la duración del efecto. Utilizan la técnica de la microencapsulación de cristales
de AAS con etilcelulosa, se libera AAS en el intestino delgado y se absorbe de forma más
lenta, gradual y sostenida.
c) Formulaciones para aplicación tópica: administración de salicilatos en forma de
aerosol, crema, pomada, gel, gotas, etc. En ocasiones, las diversas sales de salicilato se
presentan junto con anestésicos locales, corticoides o antibióticos.
Absorción, distribución y eliminación
Absorción: Por vía oral se absorben rapidamente, en la porción alta del intestino delgado
por difusión pasiva; los alimentos retrasan su absorción.
Distribución: a todos los líquidos corporales y tejidos transcelulares, en particular
mediante procesos pasivos que dependen del PH, se fija a la albumina.
Metabolismo: En el RE y mitocondria en el hígado, produce 3 metabolitos: Ácido
salicilurico (conjugado con gliana), Glucuronido de éster o fenólico y Glucuronido de éster
o acilo
Excreción: Vía renal (75%) en forma de ácido saliciurico.
Semividas de 2-3 horas en dosis antiplaquetarias, y mayor a 12 horas en dosis
antiinflamatorias usuales.
Efectos secundarios
1. Respiración. Aumento de consumo de O2 y producción de CO2. (aumenta la
profundidad no la frecuencia)
2. Equilibrio acido-básico, electrolítico y efectos renales.En la alcalosis respiratoria es el
fármaco inicial es compensador por el aumento en la excreción de HCO3 por los
riñones. Este efecto se observa con mayor frecuencia en adultos que reciben dosis
intensivas de salicilatos. Produce retención de Na y agua con disminución aguda de la
función renal en personas con ICC, Nefropatías o en Hipovolemia.
3. Efectos cardiovasculares. En pequeñas dosis como vasoprotector: Dosis terapéuticas
altas (>3gr/día) como se usa en la fiebre reumática da retención de sodio y agua puede
haber un aumento en el volumen circundante de plasma y disminución en el
hematocrito.
4. Efectos sobre el tubo digestivo. Molestias epigástricas, nausea, vomito, ulceras
gástricas, exacerba síntomas de ulcera péptica.
5. Efectos hepáticos. Daño si se reciben dosis muy altas, contraindicada en pacientes
con nefropatías.
6. Efectos uricosúricos. En dosis pequeñas (1-2gr/día) puede disminuir la excreción de
ácido úrico y por ende aumentar su concentración plasmática, la dosis intermedias (2-
3 gr/día) no altera, (>5gr/día)= induce uricosuria.
7. Efectos sobre la sangre. Prolonga los tiempos de sangrado. Contraindicado en: Daño
hepático grave deficiencias de vitamina K o hemolítica, Hipoprotrombrinemia, previo a
una cirugía.
8. Efectos endocrinos. A largo plazo disminuye la captación tiroidea y la depuración del
yodo, pero incrementa el consumo de oxígeno y la tasa de desaparición de tiroxina y
triyodotironina de la circulación.
9. Efectos ototóxicos. Alteraciones auditivas, las alteraciones de los ruidos percibidos y
los acúfenos suelen presentarse durante el tratamiento con salicilatos en dosis altas.
Los síntomas ototóxicos son causados por un incremento de la presión en el laberinto
o un efecto sobre las células ciliares de la cóclea, tal vez a consecuencia de la
vasoconstricción de la microvasculatura auditiva. Puesto que la mayor parte de los
inhibidores competitivos de la COX no se acompañan de hipoacusia o acúfenos, es
posible un efecto directo del ácido salicílico más que la supresión de la síntesis de
prostaglandinas.
10. Salicilatos y embarazo. No se debe usar, causa bajo peso al nacer en los hijos de las
madres que ingieren salicilato por tiempo prolongado. Si las mujeres lo consumen en
el tercer trimestre también se observa un aumento de las cifras de mortalidad
perinatal, anemia, hemorragia pre y postparto, prolongación de la gestación y partos
complicados.En los niños efectos fatales (coma, convulsiones o colapso
cardiovascular.)
Intoxicación por Salicilatos
La intoxicación crónica y leve de los salicilatos causa cefalea, mareo, tinitus, visión
borrosa, lasitud, somnolencia, sed, hiperventilación, nauseas, vomito, dificultad para la
audición, confusión psíquica, hiperhidrosis.
En SNC: Dosis elevadas pueden provocar efectos tóxicos y pueden estimular convulsiones
seguidas luego de depresión respiratoria, desacoplamiento ATP, aumento de CO2 y
aumento de la temperatura en niños (Hipertermia).

Tratamiento para la intoxicación por Salicilatos

Medición sérica de los niveles de salicilatos para orientar el tratamiento. Se debe llegar a
un equilibrio ácido básico y de electrolitos. No se dispone de ningún antídoto específico
para la intoxicación por salicilato.

Otros salicilatos

 Diflunisal
Derivado de difluorofenilo del ácido salicílico.
Por vía oral se absorbe completo, de 2-3 horas se alcanza su concentración máxima, se fija
fuertemente a la albumina plasmática (99%) 90% del fármaco se excreta en la forma
conjugada con glucuronido y su velocidad de eliminación depende de la dosis.
Analgésico: osteoartritis y esguinces o distenciones del aparato locomotor, 3-4 veces más
potente que la aspirina.
En artritis reumatoide se administran 250-500mg 2 veces/día; la dosis de mantenimiento
no debe rebasar los 1.5g/día.
No tiene efectos adversos: cualitativos y menores efectos gastrointestinales, acción
plaquetaria menores que las de la aspirina. Carece de efectos antipiréticos.

 Acetilsalicilato de Usina Es una sal soluble del AAS que permite la administración
oral y parenteral. Aunque es mejor tolerado que otros preparados del AAS, puede
producir efectos adversos gastrointestinales.
Enfermedad de Kawasaki
El AAS está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Kawasaki, una vasculitis
sistémica de causa desconocida, reduce la fiebre y la inflamación características de este
síndrome, y puede reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares.

DERIVADOS DE PARA-AMINOFENOL: PARACETAMOL

El paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) es el metabolito activo de la fenacetina.

Analgésico, antipirético, débil antiinflamatorio. Su dosis terapéutica no ejerce efecto
alguno en aparato cardiovascular o respiratorio, en las plaquetas o coagulación, no
tiene efectos ácido-basicos, uricosuricos, ni produce efectos GI.
Metabolito activo de fenacetina ( no se usa por sus efectos adversos) analgésico derivado
del alquitrán.
Mecanismo de acción
Tiene efectos analgésicos y antipiréticos similares a los de la aspirina. Sin embargo, sólo
tiene escasos efectos antiinflamatorios y se ha considerado que no inhibe por completo a
ante concentraciones altas de peróxidos, como se observa en los lugares de inflamación.
A dosis de 1000mg inhibe aproximadamente en un 50% a COX1 Y COX2.
Absorción, distribución y eliminación
Su absorción después de administración por vía oral presenta una excelente
biodisponibilidad y semivida de 2 horas después de la administración, alcanza las
concentraciones máximas en plasma después de 30-60 minutos.
Se distribuye en todos los líquidos corporales uniformemente. Su unión a proteínas
plasmáticas es variable.
Conjugación hepática con: ácido Glucorónico (60%) ác. Sulfúrico (35%), cisteina (5%).
Una pequeña porción sufre N-hidroxilacion por CYP. Hasta formar N-acetil-p
benzoquinonaimina (NAPQI) un producto intermediario altamente reactivo.
Excreción: 90-100% por vía renal (en orina)
Aplicaciones terapéuticas
Sustituto de aspirina como analgésico y antipirético en pacientes que tienen
contraindicada la aspirina. Está contraindicada en niños con enfermedad febril y pacientes
con úlcera péptica.
Dosis vía oral:
En niños: 10-15mg/kg c/6hrs
En adultos: 325-1000mg/día c/6hrs
En 24 hrs no deben de darse más de 5 dosis y en adultos no exceder 4000mg/ 24hrs.
Efectos secundarios.
Ha ocasionado erupciones de tipo eritematoso o urticaria, ha originado trombocitopenia,
neutropenia y pancitopenia.
Intoxicación por paracetamol
La sobredosis a causa de una ingestión aguda mayor a los 7.5 g puede causar necrosis
hepática, necrosis tubular renal y coma hiperglucémico.
Intoxicación aguda es causada por sobredosis, trastornos de CYP (alcoholismo) y por
agotamiento de GSH (ayuno prolongado y malnutrición).
Hepatotoxicidad.
En adultos, puede surgir tras la ingestión de una sola dosis de 10-15 g de paracetamol,
dosis de 20- 25 g o mayores pueden ser letales. Los trastornos que cursan con activación
CYP (Como el alcoholismo) o agotamiento de GSH (por ayuno o desnutrición) aumentan la
susceptibilidad a la lesión hepática, la cual se ha documentado, aunque pocas veces, con
dosis terapéuticas.
Síntomas en los primeros 2 días: nauseas, dolor abdominal, anorexia. Son indicio de la
gravedad de la intoxicación.
Tratamiento de la sobredosis de paracetamol
La sobredosis de paracetamol es considerada una urgencia médica. Un 90% de los
pacientes presenta daño hepático grave con concentraciones plasmáticas de paracetamol
por encima de los 300 μg/ml a las 4 h o 45 μg/ ml a las 15 h después de la ingestión del
fármaco. Puede preverse la lesión hepática mínima cuando la concentración del fármaco
es menor a 120 μg/ml a las 4 h o 30 μg/ml a las 12 h después de la ingestión. La N-
acetilcisteína (NAC) se utiliza en los pacientes con riesgo de lesión hepática.

Sulindaco

El sulindaco es un fármaco que fue creado con la intención de encontrar una alternativa
menos tóxica que la indometacina sin perder eficacia.

Mecanismo de acción.
Es un Profármaco cuya actividad antiinflamatoria depende del metabolismo sulfuro. Posee
menos de la mitad de potencia que la Indometacina como inhibidor de COX. Produce
menos efectos adversos gastrointestinales ya que es un profármaco.
Absorción, distribución y eliminación.
90% se absorbe tras la administración por via oral. Las concentraciones plasmáticas
máximas del sulindaco se alcanzan 1 a 2 h, en tanto que las del metabolito de sulfuro
ocurren cerca de 8 h después de la administración oral.
Experimenta dos biotransformaciones: se oxida en sulfona para reducirse de manera
reversible en sulfuro (metabolito activo).
El metabolito activo tiene una semivida de 18 hrs. El sulindaco y sus metabolitos pasan por
una fase extensa de circulación enterohepatica y se fijan ampliamente a proteinas
plasmáticas.
Excreción en orina (sulfona y sus conjugados) alrededor de 30% de la dosis administrada,
sulindaco y conjugados 20% . Hasta el 25% de la dosis ingerida puede ser excretada como
metabolito en las heces.

Aplicaciones terapéuticas.
Se utiliza sobretodo para el tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis
anquilosante, tendonitis, la bursitis y gota aguda. Sus efectos analgésicos y
antiinflamatorios son equivalentes a los logrados con el ácido acetilsalicílico.
Otro uso que se le da, aunque no esta comprobado es para la prevención del cáncer de
colon en pacientes con poliposis adenomatosa familiar.
Efectos secundarios
Los efectos digestivos característicos de los NSAID se observan en alrededor del 20% de
los pacientes. Los efectos secundarios sobre el SNC se observan en menos del 10% de los
pacientes. El exantema y el prurito ocurren en 5% de los casos. Y en menor frecuencia se
presentan aumentos transitorios de las transaminasas hepáticas.

Edotolaco
Aplicaciones terapéuticas.
Es un derivado de ácido acético con cierto grado de selectividad para la COX-2. Por
consiguiente, en dosis antiinflamatorias, la frecuencia de la irritación gástrica es menor
que con otros NSAID tradicionales. Una sola dosis oral de 200-400 mg proporciona
analgesia post operatoria durante 6 a 8 h. Es eficaz en el tratamiento de pacientes con
artrosis, artritis reumatoide y el dolor leve a moderado.
Efectos secundarios.
Es relativamente bien tolerado. Cerca del 5% de los pacientes que han estado en
tratamiento durante al menos 1 año suspende el tratamiento a causa de los efectos
secundarios, los cuales comprenden intolerancia digestiva, exantemas y efectos sobre el
sistema nervioso central. Ya que presenta mediana selectividad por COX-2 disminuyen los
efectos adversos gastrointestinales.
DERIVADOS DEL ÁCIDO ACÉTICO: INDOMETACINA, TOLMETINA, KETOROLACO,
DICLOFENACO.

Indometacina

Derivada de indol metilado, introducida en 1963, se utiliza para el tratamiento de la

artritis reumatoide moderada a grave, la artrosis y la artritis gotosa aguda, espondilitis
anquilosante; y el hombro doloroso agudo. Es un antinflamatorio, analgésico y
antipirético.
Mecanismo de acción.
Inhibidor no selectivo de COX, es más potente que la aspirina. Inhibe la motilidad de
leucocitos polimorfonucleares, deprime la biosíntesis de los mucopolisacáridos y puede
tener un efecto vasoconstrictor directo independiente de la COX.
Absorción, distribución y eliminación.
Biodisponibilidad por vía oral excelente, entre 1-2 horas después de su ingestion se
alcanzan
las concentraciones máximas. Se liga un 90% a proteínas plasmáticas y tejidos. Su
concentración en el LCR es pequeña pero la del líquido sinovial es igual a la concentración
plasmática en cuestión de 5 horas después de su administración terapeutica.
Se transforma en metabolitos inactivos que resultan de la O-desmetilacion (50%
aproximadamente), la conjugación con ácido glucurunico (alrededor del 10%) y N-
desmetilacion.
Se excreta a través de la orina, heces o bilis.
Aplicaciones terapéuticas.
No suele usarse como analgésico o antipirético a menos que la fiebre haya sido resistente
a otros fármacos.
Está aprobada por la FDA para el cierre de la persistencia del conducto arterioso en
lactantes prematuros que pesan entre 500 y 1750 g, con un conducto arterioso permeable
importante y en los que se han intentado otras maniobras de ayuda.
Está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, enterocolitis, trombocitopenia ó
hiperbilirrubinemia.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas

Alrededor del 35-50 % de los pacientes presentan efectos adversos causados por este
fármaco.
Los efectos secundarios gastrointestinales son frecuentes y pueden ser letales, los
ancianos son un grupo de riesgo frente a este fármaco. Se puede presentar diarrea y a
veces se relaciona con lesiones ulcerosas del intestino.
Su administración simultánea con Probenecid produce un aumento de la concentración de
indometacina. No interfiere con Warfarina, pero la inhibición plaquetaria y la interacción
del estómago que origina agrava el riesgo de presentar hemorragia.
Antagoniza los efectos de IECA, diuréticos tiazidicos, Furosemida, y agonistas de
receptores β y AT1, osea que disminuye el efecto antihipertensivo de estos
medicamentos.

Tolmetina
Aplicaciones terapéuticas. La tolmetina es un derivado heteroaril del ácido acético
aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la artrosis, la artritis reumatoide y la
artritis reumatoide juvenil; también se ha utilizado en el tratamiento de la espondilitis
anquilosante. La acumulación del fármaco en el líquido sinovial comienza al cabo de 2 h y
persiste durante ≤8 h después de una sola dosis oral. Al parecer tiene una eficacia de
equivalencia aproximada a dosis moderadas de ácido acetilsalicílico, en las dosis
recomendadas (200 a 600 mg tres veces/día). La dosis máxima recomendada es 1.8 g/día,
que se administra por lo general en dosis fraccionadas con las comidas, la leche o los
antiácidos para disminuir las molestias abdominales. Sin embargo, las concentraciones
plasmáticas máximas y la biodisponibilidad se reducen cuando se toma el fármaco con la
comida. La tolmetina tiene propiedades y efectos secundarios característicos de los NSAID
tradicionales.
Efectos secundarios. Los efectos secundarios se presentan en 25 a 40% de los pacientes
que toman tolmetina y 5 a 10% suspende el empleo del fármaco. Los efectos secundarios
digestivos son los más frecuentes (15%) y se han observado úlceras gástricas. Los efectos
secundarios sobre el SNC son similares a los observados con la indometacina y el ácido
acetilsalicílico, pero son menos frecuentes y menos graves.
Ketorolaco

Analgésico potente, moderadamente eficaz como antiinflamatorio.

Aplicaciones terapéuticas.
Se emplea por menos de 5 días para el tratamiento del dolor agudo que necesita analgesia
al nivel de opiáceos, puede ser administrado por vía intramuscular, intravenosa u oral. La
sensibilidad al ácido acetilsalicílico es una contraindicación para su uso. Sus dosis varían
dependiendo de la via de administración. El ketorolaco tiene un inicio de acción rápido y
una duración del efecto corta.
Se utiliza en tratamiento post operatorio, pero no se debe administrar para la analgesia
obstétrica sistemática. El ketorolaco tópico se utiliza para el tratamiento de la conjuntivitis
alérgica estacional y la inflamación ocular después de ciertas cirugías.
Efectos secundarios. Los efectos secundarios consisten en somnolencia, mareos, cefalea,
dolor abdominal, dispepsia, náusea y dolor en el lugar de la inyección. Hay posibilidad de
reacciones adversas gastrointestinales, renales, hemorragia e hipersensibilidad. Pacientes
con dosis altas, que reciben tratamiento concomitante con NSAID ó de edad avanzada
presentan un gran riesgo.

Diclofenaco

Es uno de los NSAID mas utilizados en Estados Unidos. Se comercializa como una sal de
potasio para la administración oral, como una formulación de epolamina para la
administración transdérmica y como una sal sódica para la aplicación tópica.
Mecanismo de acción.
El diclofenaco tiene actividades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Su potencia
es mucho mayor que la de la indometacina, el naproxeno u otros NSAID tradicionales.
Selectividad COX-2 similar a la del celecoxib. Reduce las concentraciones intracelulares de
AA libre en los leucocitos.
Absorción, distribución y eliminación.
Tiene una semivida muy breve de 1 a 2 horas, esto hace que sea necesaria la
administración de este farmaco en dosis bastante más altas para inhibir por completo la
COX-2. Hay un efecto de primer paso considerable, de manera que sólo 50% del
diclofenaco está biodisponible.
Se absorbe rápido con fijación intensa a proteínas plasmaticas. Se metaboliza en hígado
por CYP2C hasta formar 4-hidroxidiclofenaco, el cual es su metabolito principal, después
glucorunidacion y sulfatación. Su excreción en orina es del 65% y en bilis del 35%.
Aplicaciones terapéuticas.
El diclofenaco está autorizado en Estados Unidos para el tratamiento sintomático a largo
plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis anquilosante, el dolor, la
dismenorrea primaria y la migraña aguda. El diclofenaco para uso tópico está disponible
en gel y parche transdérmico; se considera que las concentraciones sistemáticamente
activas liberadas por estos preparados contribuyen más al alivio de los síntomas que el
transporte directo a través de la piel hacia el tejido inflamado. En combinación con
misoprostol detiene la eficacia del diclofenaco y reduce la frecuencia de las úlceras y las
erosiones gastrointestinales.
Efectos secundarios. Produce efectos secundarios, más que nada gastrointestinales, en
alrededor del 20% de los pacientes y cerca del 2% de los enfermos suspende el
tratamiento a causa de ello.
Existe posibilidad de reacciones adversas cardiovasculares como en los demás NSAID
tradicionales. Se han presentado reacciones de hipersensibilidad después de la aplicación
tópica. Ocurre un aumento de las transaminasas hepáticas en el plasma en 5 a 15% de los
casos, esto suele ser reversible.

DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO

 Ibuprofeno
 Naproxeno
 Ketoprofeno
 Fenoprofen
 Flurbiprofeno
 Oxaprozina.
Es ibuprofeno es el NSAID tradicional mas utilizado en Estados Unidos y fue el primer
miembro del grupo de los NSAID derivados del ácido propiónico que comenzó a utilizarse
de manera generalizada y que se comercializa sin prescripción. El naproxeno, también
disponible sin prescripción médica, tiene una semivida más prolongada, por lo que es
factible su administración dos veces al día. La oxaprozina también tiene una semivida
prolongada y se puede administrar una vez al día.
Mecanismo de acción.
Son inhibidores no selectivos de la COX con acción y efectos secundarios parecidos a los
demás NSAID tradicionales. Algunos de los derivados del ácido propiónico, sobre todo el
naproxeno, tienen efectos inhibidores importantes sobre la función leucocítica y puede
tener una eficacia un poco mayor como analgésico y en el alivio de la rigidez matutina.
Aplicaciones terapéuticas.
Están autorizados para el tratamiento sintomático de la artritis reumatoide y la artrosis.
Algunos también están aprobados para el tratamiento del dolor, espondilitis anquilosante,
la artritis gotosa aguda, la tendinitis, la bursitis y la migraña y para la dismenorrea
primaria.

Ibuprofeno

Absorción, distribución y eliminación.

El ibuprofeno se absorbe rápidamente, se une fuertemente a la proteína y experimenta
metabolismo hepático, 90% es metabolizado a derivados de hidroxilato o carboxilato y
excreción renal de los metabolitos. Tiene una semivida de alrededor de 2 h.
Efectos secundarios.
Se considera que es mejor tolerado que el ASA y la indometacina, y se ha usado en
pacientes con intolerancia digestiva a otros NSAID. Pero, 5 a 15% de los enfermos
experimenta efectos secundarios gastrointestinales. Efectos menos frecuentes:
trombocitopenia, exantemas, cefalea, mareos, visión borrosa y en algunos casos
ambliopía tóxica, retención de líquido y edema.
Naproxeno

Está indicado para la artritis juvenil y reumatoide, la artrosis, la espondilitis anquilosante,

el dolor, la dismenorrea primaria, la tendonitis, la bursitis y la gota aguda.
Absorción, distribución y eliminación. El naproxeno se absorbe completamente cuando
se administra por vía oral. La comida retarda la velocidad pero no su disminuye su
absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se presentan en las primeras 2 a 4 h
y son un poco más rápidas después de la administración de naproxeno sódico. Su
absorción se acelera con la administración concomitante de bicarbonato de sodio, pero se
retrasa con la administración de óxido de magnesio o hidróxido de aluminio. El naproxeno
también se absorbe por vía rectal aunque con más lentitud en comparación con la vía oral.
La semivida del naproxeno en plasma es variable. Cerca de 14 horas en los niños, puede
casi duplicarse en los ancianos debido a la disminución de la función renal relacionada con
el envejecimiento.
Sus metabolitos son excretados casi del todo en la orina. Aproximadamente el 30% del
fármaco experimenta 6-desmetilación y la mayor parte de este metabolito, así como el
propio naproxeno, es excretado como el glucurónido u otros conjugados.
Efectos secundarios frecuentes.
Gastrointestinales, cefalea, somnolencia, mareos, sudoración, fatiga, depresión,
ototoxicosis.

Piketoprofeno
Es un derivado del ketoprofeno con una substitución amidopiridínica. Uso tópico, su
efecto es local, siempre que no se utilice en áreas extensas o sobre heridas. Puede
producir reacciones alérgicas, eritema localizado, dermatitis de contacto y
fotosensibilización. Se utiliza para el tratamiento local sintomático del dolor e inflamación
de origen traumático o degenerativo de estructuras ligamentosas o musculares.

FENAMATOS
 Ac. Mefenamico
 ac. Meclofenamico
 ác. flufenamico
Son analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios
Ac. Mefenamico: Es útil en tratamiento a corto plazo del dolor en lesiones de partes
blandas, dismenorrea, artritis reumatoide, osteoartritis.
Ac. Meclofenamico: antagonista de PG.
Efectos secundarios frecuentes.
Cerca del 25% de los usuarios sufre efectos secundarios gastrointestinales con las dosis
terapéuticas. Incremento reversible de las transaminasas hepáticas; diarrea e inflamación
del intestino, también es relativamente frecuente. La anemia hemolítica autoinmunitaria
es un efecto poco frecuente.

ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICAM)

Los derivados del oxicam son ácidos enólicos que inhiben a COX-1 y la COX-2 y presentan
actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética.
En general, son inhibidores no selectivos de la COX, aunque meloxicam muestra una
selectividad moderada contra la COX-2 que es semejante al celecoxib.
Tienen una eficacia similar al ácido acetilsalicílico, la indometacina o el naproxeno para el
tratamiento a largo plazo de la artritis reumatoide o la artrosis. La principal ventaja de
estos fármacos es su semivida prolongada.

Piroxicam
Mecanismo de acción.
Puede inhibir la activación de neutrófilos, independientemente a su capacidad para inhibir
la COX; de ahí que se hayan propuesto otros mecanismos de la acción antiinflamatoria,
entre ellos la inhibición de la proteoglucanasa y la colagenasa en el cartílago.
Absorción, distribución y eliminación.
Se absorbe por completo tras la administración vía oral y experimenta recirculación
enterohepática, sus concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de 2 a 4 h.
Su promedio de semivida es de 50 h. Después de la absorción, el piroxicam se une en un
99% a las proteínas plasmáticas.
Menos del 5% del fármaco es excretado hacia la orina sin ser modificado. La principal
biotransformacion que sufre es la hidroxilación del anillo piridil y este metabolito inactivo
y su conjugado de glucurónido constituyen alrededor del 60% del fármaco excretado en
orina y heces.
Aplicaciones terapéuticas.
Esta aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis. Debido a su inicio
de acción lento y el alcance tardío del estado de equilibrio dinámico, también se ha
utilizado para tratar la gota aguda.
Efectos secundarios.
No se recomienda como fármaco de primera opción y se debe emplear para el
tratamiento del dolor y la inflamación agudos. Se pueden presentar reacciones en el tubo
digestivo y cutáneas graves que otros NSAID no selectivos.

Meloxicam
Aplicaciones terapéuticas.
Se aprobó su uso para la artrosis.
Efectos secundarios.
En promedio demuestra un incremento en la selectividad para la COX-2 en los análisis ex
vivo. Sin embargo, esto es muy variable y aún no se ha establecido una ventaja clínica o
riesgo para el fármaco.
Tenoxicam
Comparte características farmacológicas con peroxicam. Como analgésico y
antinflamatorio es tan eficaz y potente como el piroxicam o el diclofenaco. No es eficaz
como antipirético.
Caracteristicas farmacocinéticas
Completa absorción por vía oral, eficiente penetración en el líquido sinovial (el 40-50% de
las concentraciones plasmáticas) y semivida de eliminación muy larga (60-75 h). Su t ½ se
ve afectado por la existencia de alimentos. Su biodisponibilidad rectal es el 80% de la oral.
Se metaboliza completamente en el hígado, y sus metabolitos glucuronizados se eliminan
por la orina y las heces. Su toxicidad es similar a la del piroxicam, aunque algunos estudios
han destacado menor frecuencia de reacciones adversas.
Aplicaciones terapéuticas
Artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante y diversos procesos dolorosos no
articulares (p. ej., bursitis, tendinitis, ciática, etc.). El tenoxicam se utiliza en procesos
reumáticos y extraarticulares (1 dosis 20 mg/día).
DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA
 Fenilbutazona
 Oxifenbutazona
 Antipirina
 Aminopirina
 Dipirona (Metamizol)
Actualmente sólo se dispone de gotas de antipirina para uso humano en Estados
Unidos. Estos fármacos se utilizaron clínicamente por muchos años, pero en esencia se
han abandonado debido a su propensión a producir agranulocitosis irreversible.

NSAID DIARIL HETEROCÍCLICOS SELECTIVOS PARA LA COX-2

 Celecoxib
 Valdecoxib
 Rofecoxib
Absorción, distribución y eliminación
Absorción satisfactoria, distribución amplia por todo el organismo, tienen efecto
analgésico central y disminuyen la formación de PG en articulaciones inflamadas.
Concentración plasmática maxima 2-4 hrs. Lumiracoxib y etoricoxib 1 hra.
Union extensa a proteínas plasmaticas. (>90%)
Metabolismo por CYP3A, CYP2D6 (Tambien CYP2C9, CYP1A2)
Aplicaciones terapéuticas.
Ofrecen alivio para el dolor dental después de una extracción y brindan un alivio de la
inflamación dependiente de la dosis en la artrosis y la artritis reumatoide.

OTROS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

 Apazona (azapropazona)
La apazona es un NSAID tradicional con actividad antiinflamatoria, analgésica y
antipirética. Ademas es un uricosúrico potente. En parte, su eficacia se debe a su
capacidad para inhibir la migración de los neutrófilos, su desgranulación y producción de
superóxido. Se ha para tratar la artritis reumatoide, la artrosis, la espondilitis anquilosante
y la gota. Los efectos secundarios gastrointestinales son leves (náusea, dolor epigástrico,
dispepsia).
  Nimesulida
La nimesulida es un compuesto de sulfonanilida con selectividad por la COX-2 similar al
celecoxib Otros efectos son la inhibición de la activación del neutrófilo, la disminución de
la producción de citocina, la reducción de la producción de enzimas degradoras.
Se administra por vía oral en dosis mayores 100 mg dos veces al día como
antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Su aplicación se limita a ≤15 días por riesgo de
hepatotoxicidad.

FARMACOTERAPIA DE LA GOTA
La gota es una respuesta inflamatoria a la precipitación de los cristales de urato
monosódico en los tejidos. El depósito de cristales puede ocurrir sobre todo en cualquier
tejido y manifestarse como gota tofácea o nefropatía por uratos si la cristalización ocurre
en la médula renal.
Tratamiento de la gota aguda.
La artritis gotosa aguda se resuelve en forma espontánea a los pocos días a varias
semanas. Se usa un tratamiento inflamatorio con NSAID, colquicinas y glucocorticoides
sistémicos, esto alivia los síntomas con más rapidez.
Varios NSAID son eficaces en el tratamiento de la gota aguda, cuando se inicia en las
primeras 24 h que comienzan los síntomas, estos deben ser administrados en dosis
relativamente altas durante tres a cuatro días y luego reducirse en forma gradual hasta un
total de siete a 10 días. La indometacina, el naproxeno, el sulindaco, el celecoxib y el
etoricoxib alivian los síntomas inflamatorios, aunque solo indometacina, naproxeno y
sulindaco han sido aprobados por la FDA para este tratamiento. La aspirina no es utilizada
porque puede incrementar el riesgo de cálculos renales en dosis más altas. Además puede
inhibir las acciones de los fármacos uricosúricos.
Prevención de las crisis recidivantes.
Las crisis recidivantes de gota se pueden prevenir con el empleo de NSAID o colquicina. Se
utilizan estos fármacos en las primeras etapas del tratamiento uricosúrico cuando la
movilización de urato se relaciona con un incremento del riesgo de artritis gotosa aguda.
Tratamiento antihiperuricémico.
La hiperuricemia aislada no necesariamente constituye una indicación para el
tratamiento, ya que no todos estos pacientes presentan necesariamente la gota. Las
concentraciones persistentemente altas de ácido úrico se pueden reducir con alopurinol o
febuxostat, que inhiben la formación de urato o administrando compuestos uricosúricos.

FÁRMACOS ANTIARTRÍTICOS
El tratamiento de las artropatías inflamatorias de origen autoinmune ha evolucionado de
manera importante en los últimos años ya que hay nuevo conocimiento de su patogénesis
y, especialmente, de la introducción en terapéutica de compuestos de origen biológico
que resultan eficaces. Un ejemplo mundialmente conocido es la artritis reumatoide (AR)
esta es una enfermedad crónica de origen autoinmune causa desconocida, esta lleva a
una incapacidad funcional progresiva, complicaciones sistémicas, muerte prematura y
elevados costos socioeconómicos.
Su curación solo vendrá de la mano de nuestra capacidad para recuperar la tolerancia
inmunológica. El tratamiento actual para la AR se enfoca en el control del dolor y la
inflamación, disminuir la rigidez matutina y detener el curso de la destrucción articular.
Proceso histológico de la AR
Se caracteriza por una pronunciada actividad angiogénica, hiperplasia sinovial e
infiltración de células inmunologicas, que acceden al sinovium al interactuar con
moléculas de adhesión que se expresan en el endotelio activado. Los sinoviocitos
proliferan, creando un tejido de granulación, y progresivamente destruye el cartilago
articular y el hueso subyacente.

Tratamiento farmacológico de las artropatías inflamatorias grupos:

a) AINE. Proporcionan un alivio sintomático: alivian el dolor, ↓ rigidez matutina, pero
no alteran el desarrollo de la enfermedad ni previenen la lesión estructural. Se
recomiendan al inicio de la enfermedad.
b) Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Actualmente
se aplica este concepto tanto a los fármacos obtenidos por síntesis química, como
a los producidos en cultivos celulares o bacterianos por aplicación de tecnologías
de ADN recombinante. Actualmente se utilizan de forma más temprana y agresiva,
tanto en monoterapia como en combinación.
c) Glucocorticoides. En orden creciente de controversia, en la actualidad se acepta el
uso de corticoides en el tratamiento de la vasculitis reumatoide o neumonitis
reumatoide aguda, a dosis elevadas ( 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente).
Tambien se utilizan en dosis bajas para la sinovitis, mientras se consolida el efecto
de los FAME.
FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA
Metotrexato
Es un inhibidor de la reducción del ácido fólico a tetrahidrofólico. Actualmente es la piedra
angular sobre la que se apoya el tratamiento inicial de la artritis reumatoide de los
pacientes no tratados previamente con otro FAME, tanto en monoterapia como en
combinación con sulfasalazina, hidroxidoroquina, leflunomida, o agentes biológicos.
Su mecanismo de acción más probable en la artritis reumatoide es la estimulación de la
liberación de adenosina ya que esta suprime las funciones inflamatorias de neutrófilos,
macrófagos, células dendríticas y linfocitos en la inflamación articular. Se considera el
fármaco más seguro para tratar la AR.

Leflunomida
Es un derivado isoxazólico cuyo metabolito activo (teriflunomida), posee actividad
inmunosupresora. Inhibe reversiblemente la dihidroorotato deshidrogenasa y
consecuentemente la síntesis de pirimidinas, impidiendo la expansión clonal de los
linfocitos T activados. A diferencia de otros inmunosupresores no produce depresión
significativa de la médula ósea ni desarrolla infecciones oportunistas.
Las reacciones adversas más comunes son diarrea, náuseas y vómitos (33%), aumento
reversible de las aminotransferasas (6%), alopecia reversible (8-10%) y reacciones
alérgicas. Muy raramente ocasiona leucopenia, pancitopenia (< 1 %) o hepatotoxicidad.
Su biodisponibilidad después de la administración oral es del 82-95%, se metaboliza
totalmente a su metabolito activo. Sus concentraciones plasmáticas siguen una cinética
lineal, Su t1/2 es de 14 días. El metabolito activo se fija intensamente a proteínas
plasmáticas por encima del 99% principalmente a la albúmina, se elimina lentamente por
vía biliar y renal.

Sulfasalazina
Es una combinación de un salicilato y sulfapiridina. La sulfasalazina tiene un papel definido
en el tratamiento de la colitis ulcerosa en función de su seguridad, conveniencia y coste,
puede utilizarse para el tratamiento inicial de la artritis reumatoide y como uno de los
componentes de la terapia triple junto con el metotrexato y la hidroxicloroquina. Inhibe la
síntesis de purinas, inhibe la acción del factor nuclear kappa B. Posee actividad
inmunosupresora y antiinflamatoria. Disminuye los síntomas de la AR y disminuye la
velocidad de sedimentación y la proteína C reactiva. Tiene la capacidad de prevenir la
erosión ósea.
Dosis
AR: se inicia la dosis de 0,5 g/día y se incrementa paulatinamente hasta 2-3 g/día.
Los efectos terapéuticos deberían ser aparentes en 1-2 meses.

Hidroxicloroquina
Es un derivado 4-aminoquinolínico, específicamente antimalárico. Fue introducido en la
terapia de la AR en adultos y del lupus eritematoso después de que se comprobara en
estas enfermedades la utilidad de la mepacrina, otro antimalárico más tóxico.
Es de utilidad en cuadros leves de la enfermedad y como uno de los componentes de la
terapia triple, junto con el metotrexato y la sulfasalazina. Su eficacia en la artritis
reumatoide puede verse a las 4-12 semanas; disminuye la velocidad de sedimentación y el
factor reumatoide, mejora la fuerza prensil de la mano, no evita o retrasa las lesiones
erosivas del hueso.
Inhibe la activación del toll-like receptor 9 en células dendríticas y su capacidad
presentadora de antígeno, reduciendo el proceso inflamatorio. Se tolera bien en dosis de
200-400 mg/día durante muchos años ya que presenta menos efectos adversos en
comparación con otros FAME. Su toxicidad ocular es reversible al suspender el
tratamiento, excepto la retinopatía que puede volverse irreversible y provocar ceguera.
También pueden aparecer reacciones dérmicas como erupciones, prurito, alopecia y
blanqueamiento del cabello, hematológicas, por ejemplo discrasias sanguíneas y hemólisis
en individuos con deficiencia en G-6-PD, gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos,
diarrea y calambres abdominales y neuromusculares: debilidad muscular y ausencia o
disminución de reflejos tendinosos profundos.
Dosis
AR: dosis única de 400 mg/día, tomada con una comida. Cuando se obtiene una buena
respuesta, se reduce la dosis el 50% y se continúa con una dosis de mantenimiento de 200
mg/día.
Lupus eritematoso: dosis inicial de 400 mg, una o dos veces al día, seguida durante un
tratamiento prolongado por dosis de 200-400 mg/día.

FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA: TERAPIAS BIOLÓGICAS

Características y mecanismo de acción de los ag. biológicos utilizados en el
tratamiento de la AR
Etanercept. Proteína de fusión de dos dominios extracelulares del receptor TNFR2 y el
fragmento constante (Fe) de la inmunoglobulina IgG, humana. Cada molécula de
etanercept fija dos moléculas solubles deTNF-a, interfiriendo en la interacción de este con
sus receptores en la membrana celular.
Infliximab, Primer tratamiento anti-TNF utilizado en el hombre. Es una proteína 25%
murina y 75% humana, lo que presenta algunos problemas de inmunogenicidad que
intentan solventarse con el desarrollo de anticuerpos monoclonales antiTNF-a
humanizados, como el adalimumab y el golimumab. Actúa fijándose a las formas solubles
y de membrana del TNF-a.
Adalimumab y golimumab. Son anticuerpos monoclonales IgG, anti-TNF-a humanizados.
Bloquean específicamente la interacción del TNF-a a sus receptores TNFRl y TNFR2.
Abatacept. Proteína de fusión recombinante humana,bloquea la coestimulación de células
T durante el reconocimiento del antígeno, a través de la inhibición de la interacción CD28-
CD80/GD86.
Rituximab. Anticuerpo quimérico ratón/humano que se fija al CD20, marcador de
membrana de células B. Ha demostrado su eficacia en el control clínico y en la prevención
del daño estructural reumatoide.
Tocilizumab. Anticuerpo humanizado dirigido contra el receptor de la IL-6, citocina
inflamatoria que actúa sobre sus receptores en osteoclastos, células B y T, células madre
hematopoyéticas y hepatocitos.
Anakinra. Es una forma recombinante, no glucosilada, del antagonista humano del
receptor de IL-1 Se fija a los receptores soluble y de superficie de la IL-1, antagonizándola
competitivamente e inhibiendo el inicio de la cascada de señalización que se produce en
respuesta al estímulo inflamatorio e inmunológico.

Farmacocinética de los agentes biológicos

Se administran por vía parenteral, su distribución por difusión a tejidos periféricos está
limitada ya que tienen un alto peso molecular de 100-150 Kd y por su naturaleza
hidrofílica, que conducen a volúmenes de distribución cercanos al plasma. Poseen
semividas de días 3-14 (Dependiendo del agente biológico).Su metabolismo tiene lugar en
diversos tejidos y en el plasma. Se eliminan por proteólisis hepática y en el sistema
retículo endotelial, e internalización por células diana o endocitosis.

Principales efectos adversos de los agentes biológicos y recomendaciones

especiales
Los efectos secundarios más inmediatos y frecuentes de los agentes biológicos que se
administran por vía subcutánea consisten en reacciones cutáneas ligeras o moderadas:
eritema, prurito, dolor, inflamación en el sitio de inyección.
En los que se administran por vía intravenosa las reacciones a la infusión pueden afectar
hasta un 20% de los pacientes, en ocasiones pueden ser graves, suelen ser moderadas y
manejables con algunos fármacos . Por la propia naturaleza de su mecanismo de acción,
todos los anti-TNF aumentan el riesgo de infecciones bacterianas y víricas en los primeros
meses de terapia principalmente. Los órganos más frecuentemente afectados son el
sistema respiratorio, piel , tejidos blandos y el tracto urinario. Los anti-TNF aumentan la
incidencia de tuberculosis.
El aumento del riesgo de infecciones bacterianas intracelulares en pacientes tratados con
anti-TNF se extiende también a Listeria, Salmonella, Legionella y Nocardia. Se recomienda
realizar todas las vacunaciones con gérmenes inactivados (neumocócica, gripe, hepatitis
B) o recombinantes (papiloma virus) antes o durante el tratamiento con agentes tanto
biológicos como no biológicos.
Cualquier anti-TNF está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva
clase III/IV. Existe la posibilidad de riesgo a largo plazo con el uso de los anti-TNF de efecto
carcinogénico, aunque no está comprobado.