Clase 4: Antiinflamatorios no Esteroidales

Inflamación

Respuesta protectora normal al daño tisular causado por un trauma físico, químico dañino o
agente microbiológico. Tiene por objetivo inactivar o destruir organismos invasores, remover
irritantes y permitir la reparación. Esta se encuentra caracterizada por: Calor, dolor, rubor y
tumefacción (tumor).

Fases:

★ Aguda: Vasodilatación y aumento permeabilidad capilar

★ Sub-aguda tardía: Infiltración leucocitos y fagocitos
★ Fase proliferativa crónica: Degeneración y fibrosis

Mediadores Inflamatorios: Eicosanoides

Se sintetizan de novo a partir de fosfolípidos precursores y son derivados del ácido

araquidónico.

Daño tisular: la membrana plasmática se desorganiza, hay liberación de histamina por

parte de células cebadas, y se libera la fosfolipasa A2, lo que genera síntesis de ac
araquidónico que luego derivara en endoperóxidos. Estos eicosanoides participan de las
características del proceso inflamatorio de manera que si nosotros inhibimos la formación
de prostaglandinas vamos a generar un efecto contra la fiebre y sus características.

Estas prostaglandinas pueden tener efectos analgésicos, afebriles, antinflamatorios, etc.,

pero también efectos fisiológicos (no solo patológicos).
Prostaglandinas en el dolor

La transmisión del dolor se genera por la activación de nociceptores, canales receptores de

potenciales transitorios. Frente a ciertos estímulos se genera la activación de este
nociceptor (potencial generador o receptor) el cual si alcanza el umbral genera este
potencial de acción que viaja por la fibra nerviosa para transmitir así el dolor.

Fibras nerviosas que transmiten el dolor:

La transmisión del dolor ocurre a través del SNC. Las prostaglandinas activan mediante
receptores una respuesta que aumenta la actividad del canal de sodio, es decir, mayor
despolarización que hace que alcance de manera más rápido el umbral y se sienta más
rápido el dolor por estas prostaglandinas.

Durante la inflamación también interfieren otras moléculas mediadores que generan dolor
sin necesidad de un estímulo doloroso (como el cortarse) como la bradicinina y las
prostaglandinas.

➢ Adelta: tiene pequeña cantidad de mielina, transmitiendo a 30 mts por segundo. Por
estas fibras pasan los dolores que terminan rápidamente por la vía ascendente hasta
vías de control o modulación del dolor que liberan opioides endógenos para generar
un freno con la transmisión del dolor transmitido por la fibra C. Transmiten
información protopática del dolor (intensidad, ubicación, etc)
➢ C: no tiene mielina, por lo que esta va transmitiendo a 2 mts por segundo.

Prostaglandinas en la Fiebre

Participan del control de la temperatura pues hacen que en el hipotálamo se desplace el

límite de temperatura (la temperatura que debería presentar) aumentando más allá de 37.5
°C. Esto puede ser causado por la síntesis de PGE2, causada por pirógenos endógenos
activados por la infección, lesión y /o inflamación. Si la producción de prostaglandinas
disminuye entonces se lograría generar un proceso antifebril.
Efectos Fisiológicos de los Prostanoides

➢ Tromboxano2 (TxA2): participa en la agregación plaquetaria

➢ Prostaglandina E2 (PGE2) y G2 (PGI2) esta puede inhibir la agregación plaquetaria
(la PGE2*), y también generan una menor secreción de ácido y una mayor secreción
de moco haciendo que este proteja más la mucosa gastroenteral frente a agentes
nocivos como el ácido clorhídrico.
➢ A nivel renal la PGE2 y PGI2 aumentan el flujo de sangre con mayor natriuresis
(mayor excreción de sodio), inhibición de ADH por parte de la PGE2 y por parte de la
PGI2, E2 y D2 un aumento de la secreción de renina (lo que a su vez puede generar
un aumento de la temperatura).
➢ En el útero la PGF2a y TxA2 generan contracción de la musculatura mientras que en
lugares como el ojo genera una menor presión intraocular

Antiinflamatorio no esteroideo (AINES)

Estos impiden la formación de prostaglandinas, lo que

significa que tienen efecto antipirético, antiinflamatorio y
analgésico. Estos pueden actuar como inhibidores
reversibles de la COX (excepto el Ácido acetilsalicílico),
tienen acciones analgésicas, antiinflamatorias y
antipiréticas (excepto el paracetamol que no tiene acción
antiinflamatoria por lo que no es un AINE). También poseen
2 isoformas de la COX por lo que también tienen distinto
grado de selectividad por COX-1 o COX-2.
COX-1 se diferencia de la COX-2 en que poseen distintas conformaciones espaciales y la
virtud de las expresiones que tiene, pues la COX-1 es constitutiva (siempre presente en
procesos fisiológicos del organismo) y poco inducible (en cuanto se produce un daño la
expresión de COX-1 no aumenta significativamente). En cambio, la COX-2 es altamente
inducible (puede aumentar mucho su expresión) y es constitutiva, pero de algunos tejidos
(como riñón, SNC).

Las prostaglandinas que se forman a partir de la COX-1 van a ser responsables de las
acciones fisiológicas, mientras que las formadas a partir de la COX-2 van a ser
responsables de las acciones patológicas

AINES: se comportan como inhibidores de esta ciclooxigenasa y presentan inhibiciones en

distintos grados según COX. Cuando se inhibe a la COX1 disminuyen las prostaglandinas
de función fisiológica (voy a provocar daño, es decir, una reacción adversa). Si se inhibe la
COX 2 (la de función patológica) tendré efectos analgésicos, antiinflamatorios y
antipiréticos.

Farmacocinética AINES:

Dentro de los aspectos farmacocinéticos tenemos que se absorben muy bien por vía
gastrointestinal (poco efecto primer paso), tiene una alta unión proteínas plasmáticas (por
sobre el 95%), que la mayoría presenta metabolismo hepático (aunque hay excepciones
como el diclofenaco) y que se excretan por la vía renal (por la orina).

Clasificación AINES :

Estos se pueden clasificar según similitud química, vida media (bajo las 10 horas es de una
corta vida media y se puede usar para dolores de tipo agudo) y se puede clasificar según su
selectividad respeto la inhibición las 2 isoformas de las ciclooxigenasas. Todos los AINES
son no selectivos a excepción de fármacos como el meloxicam, diclofenaco y celecoxib
son específicos para la ciclooxigenasa 2 (son muy selectivos para la COX 2).El hecho de
que los demás no son selectivos significa que bloquean tanto a la COX 1 como a la COX 2.
Que sea más selectivo sobre la COX 1 significa que tiene el AINE tiene acción preferente
sobre la esta (impide que se forme esta prostaglandina causante de la fiebre y dolor).

AINES: van a tener un efecto analgesico y antiinflamtorio por lo que sirve para tratar
inflamaciones leves a moderadas como la artritis en una etapa inicial o gota (esto es por
que algunos AINES destruyen el ácido úrico), cefalea, dismenorrea, mialgia y artralgia.
También van a servir como antiagregantes plaquetarias (solo aquel que actúa de manera
selectiva sobre la COX 1 por la formación de tromboxano 2). También actúa como
antipirético (en niños y adolescentes hay que administrar con precaución pues los que
contienen Ácido acetilsalicílico/aspirina pueden causar síndrome de Reye en niños a
quienes les han dado este ácido cuando tenían varicela o gripe).
Aspirina/ Ácido acetilsalicílico (AAS)

Nace del ácido salicílico, que proviene de un extracto del sauce que al agregarle el grupo
acetil mejoró las propiedades gastro lesivas y mantuvo su poder analgésico y
antiinflamatorio. La aspirina actúa bloqueando de manera no selectiva e irreversible a la
COX 1 y 2 (su efecto depende de la dosis: de 80ª 100 mg actúa sobre la COX-1, inhibiendo
la agregación plaquetaria y si uso dosis de 500 mg va a tener efectos analgésicos, mientras
que el antiinflamatorio lo vamos a tener entre 800-1000 mg, lo que quiere decir que es
principalmente analgésica y poco antiinflamatoria). Hay que ver su uso en NNA por que
puede generar encefalopatías que pueden cruzar con purito y daño hepático, por lo que en
niños hay que evitar su uso (síndrome reye: confusión, inflamación del cerebro y daño
hepático ).

Intoxicación: puede provocar salicilismo, es decir, un desequilibrio ácido base, tinnitus y

posteriormente el coma.

Paracetamol

Este derivado del paraaminofenol tiene acciones analgésicas y antipiréticas pero no

antiinflamatorias por lo que no es un AINE, pero como comparte 2 de los efectos de los
AINES se incluye en el estudio de estos.

Este se caracteriza por la inhibición de la ciclooxigenasa 3 (esta COX-3 interviene en la

producción de la fiebre, el dolor a nivel central y no a nivel de la inflamación) lo que quiere
decir que no va a afectar la función antiplaquetaria y gastrointestinal (no hay problema en
usarlo en pacientes con problemas gastrointestinales pues no afecta las mucosas
gastrointestinales). En cuanto a su farmacocinética posee buena absorción gastrointestinal
y es de metabolismo de primer paso.

NAPQI: si es que el paracetamol se llega a acumular en el organismo puede causar

intoxicación. Esto ocurre porque el glutatión no se une a este napqi, lo que hace que este se
una y acumule en los hepatocitos y después genere daño a nivel hepático (lo que puede
derivar en la muerte dependiendo de cómo evolucione).

Derivados del Ácido Acético.

Dentro de estos encontramos la indometacina, sulindaco, etodolaco, nabumetona, tolmetín,

ketorolaco y diclofenaco. El ketorolaco es el mejor analgésico de todos los que hay
(dentro de los AINES), pues es tan potente que puede generar efectos en dolores
moderados a severos (puede ser reemplazo de opioides). Lo malo es que tiene mayor
selectividad en la COX1 por lo que puede generar mayores efectos en el sistema
gastrointestinal. La administración puede ser de un máximo de 90 mg diarios. El
diclofenaco tiene mayor selectividad en la COX 2 así que no genera tantos efectos en el
sistema gastrointestinal. Es un excelente analgésico y antipirético, mientras que la
propiedad anti inflamatoria es menor. Tiene buena distribución en líquido sinovial por lo que
sirve para controlar el ataque de gota. También tiene vida media corta (sirve para
dolores/procesos agudos).

Derivados del Ácido Propiónico

Son inhibidores no selectivos de la COX que tienen acciones y efectos secundarios

comunes a los demás AINES tradicionales. Dentro de estos tenemos:

❖ Ibuprofeno: poder analgésico y antipirético (estos con 400 mg), y antiinflamatorio

bajo (con unos 600 mg). En niños se administra 10 mg por kg de peso. En el ámbito
IH se encuentra en ampollas.
❖ Naproxeno: buen analgésico y antipirético, pero con propiedades antiinflamatorias
menores. Para la jaqueca es el último paso antes de saltar a otro grupo de
medicamentos más fuertes para la migraña constante. Respecto a la dosificación en
niños son de 100 a 275 mg y en el adulto de 550 mg, mientras que la vida media es
de 14 hrs.
❖ Ketoprofeno: este actúa en la COX1 a si que podemos tener más efectos
secundarios con este fármaco). Tiene mayor poder antiinflamatorio y analgésico,
pero poco antipirético. En cuanto a las dosis podemos consumir 500 mg 3 veces al
día o ***

Fenamatos: Ácido Mefenámico (es útil para tratar la dismenorrea y son 500 ****) es mejor
analgésico que antinflamatorio, meclofenámico que es mas antiinflamatorio que analgésico
(100 a 200 mg), clonixinato de lisina (es la unión de 2 moléculas de mefenámico, pero esta
tiene una mejora en la capacidad analgésica y antiinflamatoria, además de no afectar la
agregación plaquetaria, con 125 mg por comprimido y se puede administrar de 3 a 4 veces
al día)y flufenámico.

Ácido enólicos: aquí tenemos el piroxicam (mayor vida media, alrededor de 10-20 mg,
con un gran efecto antiinflamatorio) y al meloxicam (actúa sobre la COX 2 por lo que no nos
genera riesgo de generar trastornos gastrointestinales, con una dosis de 15 mg 1 vez al
día).

Derivados de pirazolona: encontramos la dipirona: es buen antipirético y no

antiinflamatorio, además de tener un excelente analgésico (mejor que el paracetamol) con
una dosis de orden de 2 mg, no presenta síntomas antinflamatorios y tiene un efecto
relajante de la musculatura lisa (sirve como antiespasmódico, en las molestias
gastrointestinales. Su problema es que genera agranulocitosis, depresión médula ósea o
alergia (hay ciertos grupos poblacionales que no pueden usarlos). Si es que se administra
en una dosis adecuada puede incluso llegar a ser un mejor analgesico que la morfina.

Administración en dolores agudos: se usan por un máximo de 5 días, o 1 día más allá
del día en el que se van los síntomas.

AINES selectivos COX-2

Aquí encontramos fármacos como el rofecoxib, celecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib

y lumiracoxib. El que tenga más selectividad por la COX-2 se traduce en menores
 problemas gastrointestinales y un mayor riesgo cardiovascular (por desequilibrio entre
tromboxano y prostaglandina 2).

En el esquema podemos ver que la COX-2 tiene, comparado a la

COX-1, una especie de brazo lateral, entonces cuando vemos las
estructuras los AINES sabemos que los que tienen una forma recta
pueden actuar sobre la COX 1 y 2 mientras que los fármacos con
conformaciones más triangulares solo van a poder encajar con la
COX-2, lo que la hace más selectiva.

Efectos Adversos

★ Gastrointestinal: Desde dispepsia hasta sangrado y ulceración.

★ Aumenta el riesgo de presentar sangrados (por efectos
antiplaquetario)
★ Nivel renal: aumenta la volemia (por la retención de sodio y
agua) y disminuye el efecto de los antihipertensivos. También
se puede dar una interacción entre inhibidores de la eca (para
hipertensión arterial) y los AINES dando riesgo de nefropatías
(daño renal).
★ Aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares: esto a causa
de fármacos selectivos de la COX-2 y una disminución del
PGI2 (este tiene efecto anticoagulantes).
★ Puede generar broncoconstricción pues si bloqueo la
ciclooxigenasa el ácido araquidónico se desvía hacia la
síntesis de leucotrienos (broncoconstrictores), por lo que se
debe tener precaución cuando se le administra a asmáticos.

Estos también se deben evitar en mujeres que están pensando en embarazarse pues las
prostaglandinas ayudan a la anidación del ovocito en la fecundación y puede también
generar un retardo en el trabajo de parto (generan contracción uterina por lo que reduce
este trabajo de parto). El AINE que se puede usar en mujeres embarazadas sería el
paracetamol.

Riesgo Cardiovascular con Coxibs

Caso icónico: el rofecoxib fue lanzado como una solución para tratar artritis reumatoidea
pero años después se comprobó que aumenta el riesgo de desarrollar infartos y eventos
tromboembólicos a nivel miocárdico y cerebral, y esto es por el hecho de que al ser muy
selectivo por la COX-2 (es 100 veces más selectivo en comparación a la COX-1) se produce
la inhibición de la agregación plaquetaria pues la COX-2 es responsable de la síntesis de
PGI2/prostaciclina (agente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria) por lo que
al inhibirla se rompe el balance entre el efecto anti‐trombótico (PGI2) y el pro‐trombótico
(TxA2). Es por esto que ante la administración del rofecoxib se generaron tapones
hemostáticos que bloquearon las arterias y desencadenaron infartos. Actualmente el
tratamiento para la artritis reumatoidea es con celecoxib y etoricoxib.

Equilibrio COX-1/COX-2 y RAM

Resúmen: si inhibo a la COX-1 se generan problemas gastrointestinales (úlceras) mientras

que al bloquear la COX- 2 se produce un trastorno renal y de agregación plaquetaria.

Glucocorticoides
Los corticosteroides son hormonas derivadas del colesterol y se
dividen en glucocorticoides, mineralocorticoides y
andrógenos. Estas son liberadas por las glándulas
suprarrenales y pueden llegar a causar un aumento en el ritmo
cardiaco.

Síntesis corticoesteroides
Control eje hipotálamo-hipófisis-glándula. En este proceso se libera el factor trófico, entre
los cuales encontramos la hormona liberadora de corticotropina, la cual actúa sobre la
adenohipófisis para que libere ACTH (adrenocorticotropa) y actúe en los 3 grupos celulares
que conforman corteza suprarrenal y así se generen los glucocorticoides (endógenos como
el cortisol), los mineralocorticoides (ADH) y en la zona reticular los andrógenos
(testosterona). La diferencia de estos 3 grupos
celulares es que, además de ser producidas en
grupos celulares distintos, poseen distintas
enzimas lo que hace que de 1 molécula se
puedan generar 3 tipos distintos: cortisol,
aldosterona y la dehidroepiandrosterona
(síntesis de testosterona y el estrógeno). Esto
es relevante por que los fármacos podrían tener
efectos no solo en los corticoides sino que
también en los mineralocorticoides.

Mecanismo acción glucocorticoides

Viajan junto a la globulina para incorporarse al interior de las células y después se unen al
receptor de glucocorticoides ligados a proteínas de shock térmico, lo que hace que se
genere el complejo corticoide-receptor. Este elemento de respuesta actúa como un factor de
transcripción (genera mayor o menor expresión de RNA mensajero, y por lo tanto, de ciertos
grupos de proteínas).

Efecto cortisol en el organismo

Este inhibe transcripción genes para ciclooxigenasa 2 (COX 2) por lo que podrían tener un
efecto antiinflamatorio ( van a tener un efecto antiinflamatorio mucho mayor que el de los
AINES), aunque no alcanza a tener un efecto analgésico y antipirético. También disminuye
la expresión de moléculas de adherencia celular, actividad linfocitos T, disminución
fibroblastos (proceso cicatrización), menor función de osteoblastos y aumenta la actividad
de los osteoclastos (genera osteoporosis). También genera un aumento de la síntesis y
liberación de anexina-1 en células del sistema inmune innato lo que desencadena inhibición
PLA2 (fosfolipasa A2****)

Interacción y activación de receptores nucleares: estos generan principalmente cambios

en la expresión génica como la transactivación, transrepresión, mecanismo c-fos/jun y
mecanismo NF-κB.

A nivel de los mediadores disminuye la producción de prostanoides, leucotrienos y NO, lo

que puede evitar el proceso de broncoconstricción, por lo que también pueden servir para
tratamientos para el asma. También disminuye la expresión de numerosas citocinas, lo que
afecta la cascada de reacción encargada de sintetizar a la histamina. Por último, el cortisol
es capaz de generar un aumento de la producción de factores antiinflamatorios (IL-10,
receptor soluble de IL-1 y anexina-1).
Efecto metabólicos y sistémicos

➢ Hidratos de carbono: pueden generar aumento en glucemia

pues disminuye la captación y utilización de glucosa por parte
del músculo y aumenta la gluconeogénesis. Se debe tener en
consideración esto en pacientes con diabetes no controlada.
➢ Proteínas: hay un aumento del catabolismo y disminución del
anabolismo, lo que nos va a traer pérdida de la masa muscular,
cosa que se va a ver exacerbado en el AM.
➢ Grasas: efecto permisivo sobre las hormonas lipolíticas y
redistribución de la grasa típica del síndrome de Cushing.
➢ Hipotálamo e hipófisis anterior: autorregulación negativa con
disminución de la liberación de glucocorticosteroides
endógenos.

Administración Glucocorticoides

Respecto a la vía de administración, puede ser oral, tópica o parenteral, y en cuanto a la

absorción, son transportados en sangre unidos a proteína para luego penetrar a las células
por difusión. Su metabolización es hepática.

Hay que tener en consideración que el uso de glucocorticoides puede generar un freno en la
actividad del eje hipotálamo- hipófisis-glándula, lo que puede traer consecuencias negativas
en personas que se encuentren pasando por un proceso de crecimiento/desarrollo.
Los glucocorticoides se pueden catalogar de acuerdo a su potencia antiinflamatoria pero
solo comparándose con el cortisol (porque este es endógeno). Ejemplo: la cortisona es 8
veces más antiinflamatoria en comparación al cortisol. Corta hasta las 12 horas, intermedias
hasta las 36 y larga duración es cuando tiene una vida media de alrededor de 72 hrs.
También estos glucocorticoides se diferencian en sus dosis equivalentes, las cuales como
profesionales de salud debemos dominar para así administrar un fármaco en caso de que el
recomendado por el doctor no esté disponible por ejemplo.

De estos medicamentos presentes en la tabla, la prednisona y la prednisolona se

administran por la vía oral, y no se pueden usar por la vía inyectable por que si se inyecta
prednisolona al llegar al metabolismo del primer paso de transforma y se vuelve a
prednisona (su componente activo) lo que genera un efecto exacerbado.

Efectos adversos

❖ Inmunosupresión: eso puede generar un aumento de las infecciones oportunistas,

sobre todo por medicamentos que se administran por vía sistémica
❖ Síndrome de Cushing: efecto permisivo sobre las hormonas lipolíticas y
redistribución de la grasa típica del síndrome de Cushing. Como tiene vidas medias
muy largas, a veces se dejan de usar los corticoides y se mantiene los síntomas del
síndrome de cushing (por meses). Este se caracteriza por tener cara de luna,
redistribución de la grasa abdominal, pérdida masa muscular en extremidades,
problemas cicatrización, etc
❖ Osteoporosis: también a largo plazo
❖ Hiperglucemia (diabetes secundaria):disminuye la captación y utilización de glucosa
❖ Atrofia muscular: por aumento del catabolismo y disminución del anabolismo
❖ Inhibición del crecimiento en niños: el uso en niños debe ser controlado (la duración
del tratamiento) por la autorregulacion negativa con disminución de la liberación de
glucocorticosteroides. puede generar un freno en la actividad del eje hipotálamo-
hipófisis-glándula
❖ SNC: Euforia, depresión y psicosis
❖ La retirada brusca genera: Insuficiencia suprarrenal aguda (retirada debe ser
progresiva siempre y cuando el tratamiento dure más de 10 días para así no afectar
el eje ).
Aplicaciones Clínicas

➔ Terapia de sustitución (Ej.: Enfermedad de Addison)

➔ Tratamiento antiinflamatorio/Inmunosupresor:
➔ Asma
➔ Tópicamente en trastornos inflamatorios de la piel, ojos, oídos o nariz (Ej.:
Conjuntivitis alérgica o rinitis)
➔ Hipersensibilidad (reacciones alérgicas graves)
➔ Enfermedades con componente autoinmunitario e inflamatorio (Ej.: Artritis
reumatoide, enfermedades intestinales inflamatorias)
➔ Prevención de rechazo de tejidos (porque disminuye la respuesta inmune).
➔ Enfermedades neoplásicas Ej: Leucemia linfocítica aguda

Otras consideraciones

● Los corticoides pueden aumentar el efecto anticoagulante de la Warfarina

● Aumento niveles k***
● Tiene interacción con las quinolonas y ayudan a generar tendinitis o romperlos
● Aumentan riesgo úlcera inducida por uso de antiinflamatorios no esteroidales

Para el caso de tratamiento dermatológico su uso dependerá del tipo de piel (para pieles
gruesas se prefieren ungüentos, cremas y espumas). Si se trata de un área pilosa entonces
se prefiere el uso de soluciones, gel, lociones y cremas. Si quiero tratar una afección de la
planta de pies y manos es preferible ungüentos y después cremas. Por otro lado, si son
zonas infectadas se usa la misma forma farmacéutica que la piel pilosa (con vello). Las
zonas entre pliegues o húmedas: se puede usar cremas, lociones o soluciones de manera
indistintas.

Aclaración: Se usan las cremas al final del tratamiento por que están son una emulsión
(como aceite en agua) la cual es relativamente líquida por lo que su contenido se va a
quedar atrapado en la piel, no la va a atravesar para llegar a los estratos más profundos (si
tengo bello hay una mejor capacidad de absorción entonces para el tratamiento de pieles
pilosas si puedo usar cremas como una de las primeras opciones).

Cuando actúa con inhibidores del sistema inmunológico puede generar nefropatías
(disminución de la Ig1)**

Lecturas: texto de Jesus flores, en la parte de inflamación (importa solo la parte

farmacológica). Puede haber diferencias en las dosis, pero esto es porque es de origen
español.