Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 6

PRÁCTICA NUMERO 06
SÍNTESIS DE UN ANALGÉSICO NARCÓTICO

I. OBJETIVOS:
 Preparar por síntesis de un opioide.

II. FUNDAMENTO TEORICO:

Los analgésicos narcóticos son fármacos que derivan de la morfina,
Los agonistas más utilizados en la práctica médica son los alcaloides del opio, la
morfina y codeína. Sin embargo, los derivados semisintéticos (hidromorfona,
oximorfona, hidrocodona, oxicodona), cuyo uso incluso se prefiere en ciertos
casos, y compuestos fuertes, puramente sintéticos (metadona, meperidina,
fentanilo, sufentanilo y otros) han encontrado un amplio uso.
El fentanilo introducido al mercado por el laboratorio Janssen de la República
Federal de Alemania en 1963 con el nombre de Fentanyl es un narcotico
analgésico sintetico 100 veces más potente que la morfina.

N-(1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-
propanamida

III. MATERIALES Y REACTIVOS:

1 1 –Bencil-4-piperidona 1 Cocina eléctrica
2 Hidruro de litio y aluminio 2 Embudo de filtración Büchner
3 Cloruro de β-feniletilico 3 Balón de destilado de 250ml
4 Anilina 4 Pipetas de 1ml y 10ml
5 Anhídrido Propiónico 5 Mechero Bünsen
6 Hidrogeno 6 Varillas
7 Beaker 50ml y 100ml
8 Beaker 250ml y 500ml
9 Embudo pequeño
10 Probetas de 5ml y 10ml
11 Matraz de 100ml
12 Espátulas
IV. PARTE EXPERIMENTAL:
A la solución agitada de 5g de N- (4-piperidil) propionanilida, 6,85g de carbonato
de sodio, se añaden en porciones 0,05g de yoduro de potasio en 120g de hexona,
una solución de 3,8g de cloruro de β-feniletilo en 24g de 4-metil-2-pentanona.

La mezcla se agita. y se calentó a reflujo durante 27 horas. La mezcla de reacción

se filtra mientras está caliente, y el filtrado es evaporado.

Farmacoquímica II
Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 7

El residuo oleoso se disuelve en 160 partes de diisopropil éter y la solución se

filtra varias veces hasta que esté transparente, luego se concentra a un volumen de
aproximadamente 70 partes.
El residuo se enfría luego durante aproximadamente 2 horas a temperaturas
cercanas a 0°C para producir N- (1- (2-feniletil) -4-piperidil) propionanilida
(FENTANILO), que funde a aproximadamente 83 a 84°C como se describe en la
patente de los Estados Unidos. 3.141.823.
El material de partida se prepara haciendo reaccionar 1-bencil-4-piperidona con
anilina, reduciendo el producto de condensación con hidruro de litio y aluminio,
haciendo reaccionar el producto así obtenido con anhídrido propiónico, luego se
hidrogena.

V. RESULTADOS:
Describir las observaciones realizadas en cada procedimiento, anotar los cambios
respectivos y esquematizar los resultados. Realizar todas las reacciones químicas.
VI. DISCUSIÓN:
VII. CONCLUSIONES:
Se pudo preparar la síntesis de un opioide (FENTANILO)

VIII. CUESTIONARIO:
1. Describir la síntesis del fentanilo según los pasos descrito en la práctica.

Farmacoquímica II
Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 8

2. ¿Cómo se clasifican los analgésicos narcóticos?

1) Agonistas puros: producen efectos determinados por el tipo y ubicación del receptor
estimulado (Tabla 2).
2) Agonistas parciales: con menor actividad intrínseca enreceptores µ, y efectos clínicos
de menor magnitud.
3) Agonistas-antagonistas: acción mixta, con actividad agonista en un tipo de receptor y
antagonista en otro.
4) Antagonistas puros que desplazan a los agonistas de los receptores, con reversión del
efecto clínico en forma dosis dependiente.

Tabla 1. Clasificación clínica de los analgésicos narcóticos

Agonistas puros Morfina, codeina, dihidromorfona, dihidroximorfona,
levorfanol, metadona, propoxifeno, meperidina,
alfaprodina, fentanil, alfentanil, sufentanil. Tramadol
Agonistas parciales Buprenorfina
Agonistas- Pentazocina, nalorfina, butorfanol, nalbufina
antagonistas
Antagonistas puros Naloxona, Naltrexona, nalmefene

Tabla 2. Efectos de la estimulación de los receptores opiáceos

u1 Analgesia, sedación, náuseas y vómitos, constipación, retención urinaria,
miosis, bradicardia, aumento de temperatura, tolerancia
u2 Sedación, depresión respiratoria, dependencia
K Analgesia débil, sedación, depresión respiaratoria débil, miosis,
tolerancia débil, sin tolerancia cruzada con u
d Depresión respiratoria, analgesia débil, náuseas y vómitos, prurito,
tolerancia, tolerancia cruzada con u

3. Describir la síntesis de 5 analgésicos opioides.

MORFINA
La síntesis total de la morfina fue realizada por primera vez por Marshall D. Gates,
Jr. en 1952 y es considerada un método clásico. 23La síntesis total de Gates de la morfina
es uno de los primeros ejemplos de la reacción de Diels-Alder en el contexto de una
síntesis total.

Farmacoquímica II
Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 9

OXICODONA

Un método para preparar oxicodona, que comprende el contacto de la 14-

hidroxicodeína con un catalizador de metal complejado por ligando en
condiciones específicas para causar el reordenamiento de la 14-
hidroxicodeína para formar una base libre de oxicodona, en el que el
metal es rodio o rutenio.

Farmacoquímica II
Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 10

METADONA

La metadona fue sintetizada en un laboratorio alemán en el año 1937.

Los alemanes se vieron obligados a desarrollar la amidona, conocida
posteriormente como metadona, debido a la escasez de morfina que
existía en aquel momento. El nombre comercial de esta sustancia fue en
un principio Dolophine.

LOPERAMIDA

Tras el descubrimiento de la petidina, se comienza a manipular con dicha

molécula. Se realizaron diferentes ensayos hasta que finalmente se
obtuvo la síntesis de dos nuevos fármacos antidiarreicos: difenoxilato y
loperamida. La estructura 3,3-difenilpropil de ambas moléculas se
asemeja a la estructura existente en la metadona y otros medicamentos
con propiedades anticolinérgicas.
El laboratorio Janssen Pharmaceutica patentó como analgésico en 1959
el difenoxilato. El descubrimiento de sus propiedades antidiarreicas fue
completamente fortuito: se observaba una disminución considerable de la
cantidad de deposiciones en las jaulas de animales de experimentación
tratados con difenoxilato. Este fármaco se absorbe bien desde el tracto
digestivo, pese a ello apenas tiene efecto analgésico, puesto que presenta
un rápido metabolismo hepático. Sin embargo, la capacidad de causar
estreñimiento permanecía inalterada. Por ello, fue comercializado como
antidiarreico. El difenoxilato fue formulado junto a pequeñas cantidades
de atropina, para tratar de retrasar la absorción intestinal del mismo.
Posteriormente se sintetizó la loperamida, que tiene como principal
ventaja que apenas se absorbe desde el tracto digestivo –por ejemplo,
cuando se administra una dosis de 2mg, se absorbe al plasma sanguíneo
únicamente 2ng/ml–; a causa de ello, ha llegado a ser el antidiarreico

Farmacoquímica II
Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 11

preferido en la mayoría de las situaciones.

La loperamida, como se ha mencionado anteriormente es un opiáceo y un
derivado sintético de la piperidina. Se trata de una droga efectiva contra
la diarrea generada por gastroenteritis o enfermedad inflamatoria
intestinal, se encuentra en distintos países bajo los nombres comerciales:
Fortasec, Lopex, Imodium... Fue descubierta en el año 1969 por la
empresa Janssen Pharmaceutica.

TRAMADOL

4. ¿Cuándo en qué casos clínicos debe utilizar los analgésicos opioides?

Los opioides (narcóticos) se usan con o sin medicamentos no opioides

para tratar el dolor de moderado a intenso. A menudo son una parte
necesaria de un plan de alivio del dolor para los pacientes de cáncer.
Estos medicamentos son similares a las sustancias naturales (llamadas
endorfinas) producidas por el cuerpo para controlar el dolor.

IX. BIBLIOGRAFIA:
https://www.google.com/search?
q=analgesicos+opioides&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=2ahUKEwiFmqbc
gPjqAhUPH80KHUNOBG4Q_AUoAXoECA8QAw&biw=1366&bih=657#imgrc
=RTI6Y-XQq2Qw5M
https://patents.google.com/patent/ES2659168T3/es
https://www.cancer.org/es/tratamiento/tratamientos-y-efectos-secundarios/efectos-
secundarios-fisicos/dolor/medicamentos-opioides-para-aliviar-el-dolor-causado-
por-el-cancer.html
http://elfarmaceutico.es/index.php/revista-el-farmaceutico-el-farmaceutico-
joven/item/4200-antidiarreicos-y-espasmoliticos#.XyRX4ShKjIU
https://gredos.usal.es/bitstream/handle/10366/74555/TFM_Neurociencias_
%20Diaz.pdf;jsessionid=08074991B50D6213FBD0BA1E8E3D0754?sequence=1

Farmacoquímica II
Práctica Nº 6: Síntesis de un analgésico narcótico 12

https://www.google.com/search?
q=sintesis+de+oxicodona&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=2ahUKEwiA2v
GxgfjqAhVFZ80KHdxQAR4Q_AUoAXoECAwQAw&cshid=159621647696745
4&biw=1366&bih=657#imgrc=8hJ7dJ_ATDZbkM

Mgr. Alonso Alcázar Rojas

Farmacoquímica II