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MATERIAL 10: ANTICONVULSIVANTES

Son fármacos que deprimen selectivamente el sistema nervioso central. Se emplean

principalmente para suprimir las convulsiones epilépticas sin deterioro del sistema
nervioso central y sin depresión de la respiración. Resultan eficaces en el 75 % al 80 %
de pacientes. A pesar de que se han propuesto nuevas clasificaciones para las
convulsiones epilépticas y de que, según el tipo característico de ataque y EEG de los
pacientes, pueden haberse distinguido más de una docena de formas de epilepsia, es
corriente considerar sólo los tres tipos principales siguientes:

AGARROTAMIENTO
GRAND MAL PETIT MAL
PSICOMOTOR

-Ataques duran de 2 a5
minutos -Ataques duran de 5 a -Dura de 2 a3
-Súbita pérdida de la 30 seg minuto
conciencia, -Breves ataques de -Ataques sin
convulsiones tónicas, inconsciencia. convulsiones.
incontinencia urinaria.

Puesto que el paciente necesita tomar anticonvulsivos toda su vida, debe considerarse la
toxicidad de varios fármacos. La mayoría de los anticonvulsivos producen efectos
adversos, tales como lesión de la médula ósea, hígado y riñones, discracias graves,
disturbios gastrointestinales, somnolencia, alopecia y nefropatías. Paradójicamente,
algunos de los anticonvulsivos que se emplean para un tipo de epilepsia pueden agravar
o precipitar ataques de otro tipo.

CLASIFICACIÓN

1. HIDANTOINAS
Fenilhidantoína o fenitoína
- Eficaz contra todos los tipos de convulsiones parciales
y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia.
- Como este fármaco no es sedante a dosis ordinarias,
se estableció que los anticonvulsivos no necesitan
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inducir somnolencia, y ello motivó la búsqueda de sustancias con acción anticonvulsiva

selectiva.
- Parece esencial un sustitutivo 5-fenil u otro de tipo aromático para la actividad contra
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas.
- Los sustitutivos alquil en la posición 5 contribuyen a la sedación, propiedad de que
carece la fenilhidantoína. El carbono en la posición 5 produce la asimetría, pero parece
haber poca diferencia en la actividad entre isómeros.

2. BARBITÚRICOS ANTICONVULSIVOS

Fenobarbital

- Primer anticonvulsivo orgánico eficaz.

- Tiene toxicidad relativamente baja y se conserva como uno de los
fármacos más eficaces y de mayor uso con esta finalidad.
- Se logra la actividad anticonvulsiva máxima cuando el sustitutivo
en la posición es un grupo fenil.
- El derivado 5,5-difenil tiene menos potencia anticonvulsiva que el fenobarbital, pero
carece virtualmente de actividad hipnótica.
- En cambio, el ácido 5,5-dibenzilbarbitúrico produce convulsiones.
- Relativamente no selectivo.

3. DESOXIBARBITÚRICOS
Primidona
- Eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclónicas.
- Puede considerarse un congénere del fenobarbital en el cual el
oxígeno carbonil de la mitad urea se encuentra sustituido por dos
átomos de hidrógeno.
- La primidona es similar al fenobarbital en muchos efectos
anticonvulsivos de laboratorio, pero es mucho menos potente que este fármaco para
antagonizar las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.

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4. SUCCINIMIDAS

Etosuximida

- La relación entre estructura y actividad de las succinimidas

concuerda con las de otras clases de anticonvulsivos.
- La metsuximida (CELONTIN) y la fensuximida
(MILONTIN) tienen sustitutivos fenil y son más activas contra las convulsiones
máximas por electrochoque.
- La etosuximida, con sustitutivos alquil, es la más activa de las succinimidas contra las
convulsiones inducidas por el pentilentetrazol y es la sustancia más selectiva para tratar
las crisis clínicas de ausencia.

5. ACIDO VALPROICO

- Ácido n-dipropilacético) es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple.

- Al aumentar a nueve el número de átomos de carbono,
se obtienen propiedades sedantes notables. - - Los ácidos
de cadena recta tienen poca o ninguna actividad. La
amida primaria del ácido valproico es unas dos veces
más potente que el compuesto original.

6. OXAZOLIDINDIONAS

Trimetadiona
- Eficaz para tratar las crisis de ausencia.
- Los sustitutivos alquil del carbono en la posición 5
parecen ser importantes en la selectividad de las
oxazolidindionas, lo mismo como antagonistas del
pentilentetrazol en animales que como compuestos de utilidad clínica en la terapéutica
de las crisis de ausencia. Cabe decir lo mismo de las succinimidas.

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7. CARBAMAZEPINA

- En la mayoría de los casos, la toxicidad de la

carbamazepina es relativamente inferior y menos
pronunciada que la observada por la fenitoína.

8. ANALGESICOS NARCOTICOS

Los analgésicos son depresores selectivos en el cerebro y medula del sistema nervioso
central que se utilizan para suprimir el dolor sin alterar la conciencia .Actúan elevando
el umbral del dolor. Las dosis terapéuticas, los analgésicos narcóticos pueden producir
depresión (en especial en pacientes ancianos o débiles"), constipación, vómitos-nauseas,
perturbaciones cardio-vasculares y otros efectos desfavorables tales como somnolencia,
confusión mental y alteraciones de ánimo. La administración crónica de estos
medicamentos puede producir tolerancia y dependencia física y psíquica, denominada
antiguamente adicción.

CLASIFICACION:

1) AGONISTAS PUROS:
Producen efectos determinados por el tipo y ubicación del receptor estimulado.

MORFINA:
- Sustancia cristalina blanca, incolora, y con sabor amargo. Insoluble en agua pero
soluble en disolución alcalina debida a su hidroxilo fenólico.
- Este fármaco sigue obteniéndose del opio o extrayéndose de la paja de la
adormidera.
- A partir de la morfina, se han desarrollado seis tipos de estructuras que han surgido
de forma desordenada, aunque hoy podemos establecer una clara relación entre
ellas. La secuencia morfina, morfinano, benzomoifano, fenilpiperidina y
fenilpropilamina.

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DISEÑO DE FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES DE

MEMBRANA

Morfina Morfinanos
Modificaciones Levorfano
Smali y cols. (1929) Grewe (1946)

5,9-Dialquilbenzomorfanos Etorfinas
Pemazocina R =CH3, R2 = H
1

May y cols. (1969) R3 = C,H7. Etorfina

Bentley y Hardy (1972)

Fenilpiperidinas Fenilpropilaminas
Meperidina (petidina) Metadona
Eisleb y Schaumann (1939) Bockmuhl y cois. (1949)
Fig: Estructuras de los seis tipos de analgésicos opioides derivados de la morfina
como prototipo.

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El anillo aromático interactúa por enlaces de van der Waals con el receptor, el hidroxilo
fenólico lo hace a través de un enlace de hidrógeno, el nitrógeno protonado a pH
fisiológico se une a través de un enlace iónico a un centro aniónico,y el sustituyeme
sobre el nitrógeno interactúa con otro lugar lipófilo del receptor.
Si este sustituyeme se dispone axialmente respecto al anillo de piperidina, como ocurre,
en e! caso del metilo, dicha interacción produce una conformación activa en el receptor,
y los compuestos son agonistas. Por el contrario, si el sustituyeme en el nitrógeno se
dispone ecuatorialmente, caso del alilo o el ciclopropil-metilo, la interacción con otro
lugar complementario del receptor induce en éste una conformación inactiva, y estos
compuestos son antagonistas.
Los derivados que poseen un grupo A'-fenetilo son agonistas particularmente activos
como consecuencia de una interacción hidrófoba adicional en el «lugar agonista».
Los antagonistas de la morfina contrarrestan los efectos farmacológicos de ésta y tienen,
en general, mayor afinidad por los receptores u , K y 8 que los agonistas. El primer
antagonista introducido en terapéutica en 1969, como antídoto en casos de intoxicación
con morfina, fue la nalorfina (N-alilnorcodeína), que actualmente ya no se emplea en
terapéutica. A este fármaco le siguieron la naloxona y la naltrexona, que son
antagonistas puros.
Las interacciones estéricas del hidroxilo en C-14 con el sustituyente en el nitrógeno de
naloxona y naltrexona fuerzan a éste para adoptar una conformación ecuatorial que hace
a estos fármacos antagonistas puros.

ASPECTOS GENERALES

- Tiene 5 carbonos asimetricos

- Nombre IUPAC: 17-metil-7,8-didehidro-4,5-epoximorfinano-3,6-diol
- C3, grupo hidroxilo que tiene la actividad analgesica.
- C activo, LEVOGIRO
- C inactivo, DEXTROGIRO
- Si se elimina el grupo hidroxilo entonces se potenciarà 10 veces la accion
analgesica
- Se encuentra en el opio en concentraciones que varian entre el 5 y 20%.
- Si el grupo 6 hidroxilo se reduce a una cetona, entonces aumentarà 2 a 3 veces
su potencia.
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- El 7,8 dehidroanàlogos aumenta su actividad 4 a 10 veces.

- Si hay una reducción del doble enlace en 7,8, entonces habrá un escaso efecto
sobre la polaridad y sobre la actividad analgésica.
- Tiene una biodisponibilidad de 25%.
- La via principal de su metabolismo consiste en conjugación con el acido
araquidónico.
- Tien un pka = 8.5 – 9.5 y pH fisiologico = 7.4

2) AGONISTAS PARCIALES: Con menor actividad intrínseca en receptores µ, y

efectos clínicos de menor magnitud

3) AGONISTAS-ANTAGONISTAS: Acción mixta, con actividad agonista en un tipo

de receptor y antagonista en otro
4) ANTAGONISTAS PUROS: Fármacos que evitan o suprimen la excesiva depresión
respiratoria originada por la administración de morfina o de otros compuestos
relacionados. Actúan por competencia sobre el mismo receptor que están
estructuralmente relacionados, diferenciándose sólo en el grupo unido al átomo de
nitrógeno amínico: en los antagonistas es por lo general un grupo alilo.

NARCÓTICO- ANTAGONISTAS:

NALORFINA:

- Se utiliza en forma de hidrocloruro.

- Se presenta en cristales blancos solubles en agua que

oscurecen cuando se exponen a la luz y al aire.

- No sólo antagoniza a la morfina, de la que deriva, sino también a la petidina, la meta-

dona, y el levorfanol.
LEVALORFAN:
Se utiliza en forma de tartrato, polvo cristalino blanco, inodoro
y soluble en agua. Su acción es similar a la de la nalorfina, pero
es más potente. Se administra por vía intravenosa, 1 a 2 mg
iniciales.

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NALOXONA:

- Más potente que la nalorfina o el levalorfán.

- No produce acción hipno-analgésica, psicotomimética, miótica, ni

depresión respiratoria.

-Antagoniza los efectos de los narcóticos y la depresión producida por la pentazocina y

otros antagonistas.
- Se une a todos los receptores opiáceos, pero con mayor afinidad a los µ, de tal modo
que revierte todos los efectos, incluyendo la analgesia.
- Se utiliza para tratar efectos adversos graves; si se titula cuidadosamente es posible no
revertir la analgesia.
Por vía intravenosa su inicio de acción es rápido, pero su duración es más corta (30 a 45
minutos) que la de los narcóticos, por lo que pueden ser necesarias dosis repetidas.
- Se metaboliza casi por completo en el hígado antes de llegar a la circulación general y,
por tanto, debe aplicarse por vía parenteral. La semivida es de alrededor de una hora.

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