1.

Broncodilatadores
Vamos a comenzar viendo algunos fármacos cómo son los broncodilatadores…

2.
(hablar de la imagen) entonces lo que harán los broncodilatadores es que van a
relajan el músculo liso que se encuentra contraído de las vías respiratorias
oponiéndose o retrocediendo la obstrucción de las vías respiratorias y previniendo
la broncoconstricción

3.

Veremos acá algunos cambios estructurales que aparecen en el asma y en EPOC

y cómo se afectan las vías respiratorias (mencionarlas)… veremos entonces que
todo esto nos lleva a una limitación del flujo aéreo y que los broncodilatadores van
a actuar principalmente en componentes reversibles revirtiendo el broncoespasmo
de la fase inmediata en el asma al relajar el músculo liso y dando alivio sintomático
en la EPOC… también en menor medida podríamos usar a los broncodilatadores
en la bronquitis crónica

4.
De la primera clase de broncodilatadores que vamos a hablar son los agonistas
adrenérgicos beta 2… rápidamente recordamos que hay cómo subdivisiones en
los receptores beta adrenérgicos, cómo los beta 1 que son cardio selectivos,
vamos a ver que los beta 2 se relacionan con el músculo liso, que actuando a nivel
de el músculo liso bronquial va a causar dilatación… Estos pues van a ser los
broncodilatadores más eficaces, y van a tener la ventaja de que sus efectos
secundarios son mínimos si se usan correctamente, siendo el tratamiento
broncodilatador de elección en el asma

5.
Primero vamos a hablar rápidamente de su mecanismo de acción
• …1. Aquellos agonistas con afinidad y eficacia se van a ligar al receptor
Beta 2
• …2. Después de formarse el complejo receptor-agonista se va a unir a la
proteína G, que están unidas a la superficie interna de la membrana celular.
Son moléculas heterotriméricas que poseen dos subunidades, alfa y beta-
gama. La subunidad alfa de la proteína G puede ser estimuladora (PM 42
kDa) o también puede ser inhibidora (PM 39 kDa ), y esto nos va a decir si
la proteína G sea Gs (estimuladora) o Gi (inhibidora).
• …3. Una vez estando el complejo receptor-agonista-proteína G, se va a
facilitar el desplazamiento del guanosindifosfato (GDP) por el GTP,
haciendo que se active la subunidad catalítica de la adenililciclasa,
formando ATP enAMPc .
• …4. Ya este AMPc que está dentro de la célula va ser un segundo
mensajero que va a activar a la proteincinasa A, que es precisamente
dependiente del AMPc, (actúa como un receptor citosólico del AMPc.) … Y
ya estando activada la PKA, va a fosforilar enzimas (incluyendo a otras
proteincinasas) y proteínas intracelulares… esto va a desencadenar efectos
fisiológicos y las respuestas farmacológicas: así teniendo un aumento
intracelular del AMPc se hiperpolariza la membrana y al activarse canales
de calcio que son dependientes del voltaje, disminuyen los potenciales en
«espiga», y también habrá fosforilación de varias proteínas intracelulares
que reducen el Calcio citosólico, que es responsable de contracción
muscular, y de esa manera, al inhibirse, veremos una relajación del
músculo liso.

6.

Hay bastantes fármacos simpaticomiméticos beta 2 disponibles,

1. Tenemos un primer grupo que son los No selectivos (beta 1 y beta 2) cómo
la isoprenalina (o isoproterenol), adrenalina (o epinefrina) , hexoprenalina y
efedrina.
2. Otro grupo son los Selectivos beta 2 (de corta duración de acción o que se
le conocen cómo SABA, Short-Acting Beta Agonists, que podrían tener una
duración de 3 a 5 horas): entre estos encontramos el salbutamol (o
albuterol), terbutalina, fenoterol, orciprenalina (o metaproterenol),
 carbuterol, procaterol y reproterol. Su estructura química es no
catecolamínica. Los derivados con estructura de catecolamina como la
isoetarina o el rimiterol carecen de interés clínico. En España sólo están
comercializados como broncodilacadores el salbutamol y la cerbutalina (fig.
42-3 y tabla 42-1 ).
3. Y otro grupo son los Selectivos beta 2 (de larga duración de acción, o
también conocidos como LABA, Long-Acting Beta Agonists ): en este grupo
encontramos al salmeterol, formoterol, bitolterol (no comercializado) y
bambutarol… estos fármacos cómo decía son de larga duración de acción
que podrían ser 12 horas, tienen la característica de ser lipofílicos que les
permite una mejor unión con el receptor beta 2 adrenérgico El bambuterol
es un profármaco de la terbutalina y, administrado por vía oral, se comporta
como un producto de larga duración de acción (fig. 42-3 y tabla 42-1) .
4. Otro grupo también son los Selectivos beta 2 (de ultralarga duración de
acción): cómo el indacaterol, carmoterol, vilanterol, olodaterol y abediterol.
Que presenta un rápido comienzo de acción,y una mayor duración de
acción, de unas 24 horas . Este medicamento podría ser bastante útil en
enfermedades como la EPOC , ya que por su prolongada duración va a
favorecer el alivio de la obstrucción bronquial así como la adherencia al
tratamiento.

7-10.
****Sólo leer diapositivas
Uso clínico
Los Agonistas β2 de accion corta (Los SABA) inhalados son los broncodilatadores
que más se usan en el tratamiento del asma, debido a su
antagonismo funcional de la broncoconstricción. Cuando se inhalan de
un pMDI o un DPI, son convenientes, fáciles de usar, de inicio rápido y
sin efectos secundarios sistémicos significativos. Estos agentes son efectivos
para proteger contra diversos factores desencadenantes del asma,
como el ejercicio, el aire frío y los alérgenos. Los SABA son los broncodilatadores
de elección en el tratamiento del asma aguda grave. La vía de
administración por nebulización es más fácil y más segura que la administración
vía intravenosa y tan eficaz como aquella. La inhalación es
preferible a la administración oral, porque los efectos secundarios sistémicos
son menores. Los SABA, como el albuterol, deben usarse “segun sea
necesario” sobre la base de los sintomas, y no de manera regular, en el
tratamiento
del asma leve; un incremento en el uso indica la necesidad de aumentar
la terapia antiinflamatoria.
Los agonistas β2 orales se indican ocasionalmente como broncodilatadores
adicionales. Las preparaciones de liberación lenta (p. ej., albuterol
y bambuterol de liberación lenta [no disponibles en Estados Unidos])
pueden estar indicadas en el asma nocturna; sin embargo, estos agentes
tienen un mayor riesgo de efectos secundarios. Varios SABA están disponibles,
son resistentes a la absorción y degradación enzimática por
COMT y MAO, todos son utilizables por inhalación y por vía oral, tienen
una duración de acción similar (∼3-4 h, menos en asma grave) y efectos
secundarios similares. Se ha llamado la atención sobre las diferencias en
la selectividad del receptor β2, pero no son clínicamente importantes. Los
fármacos en uso clínico incluyen el albuterol (salbutamol), el levalbuterol, el
metaproterenol, la terbutalina, el pirbuterol, así como varios no disponibles
en Estados Unidos (fenoterol, tulobuterol y rimiterol).

Agonistas β2 inhalados de accion prolongada. Los LABA como el salmeterol,

el formoterol y el arformoterol han demostrado ser un avance significativo
en el tratamiento del asma y la COPD. Estos medicamentos tienen una acción
broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra
la broncoconstricción durante un periodo similar (Cazzola et al., 2013b).
Ellos mejoran el control del asma (cuando se administran dos veces al
día) en comparación con el tratamiento regular con SABA (cuatro a seis
veces al día). Los LABA de una vez al día, tales como el indacaterol, el vilanterol
y el olodaterol, con una duración de más de 24 h, se han desarrollado
ahora y son más efectivos en pacientes con COPD que los LABA de
dos veces al día y los SABA más frecuentes.
Se ha demostrado que existe tolerancia a los efectos broncodilatadores
del formoterol, además de un efecto broncoprotector del formoterol y el
salmeterol, pero su importancia clínica es dudosa. Aunque tanto el formoterol
como el salmeterol tienen una duración similar del efecto en los
estudios clínicos, existen diferencias. El formoterol tiene un inicio de
acción más rápido y es un agonista casi completo, mientras que el salmeterol
es un agonista parcial con un inicio de acción más lento. Estas diferencias
pueden conferir una ventaja teórica al formoterol en el asma más
grave, mientras que también pueden hacer que sea más probable que
induzca tolerancia. Sin embargo, no se han encontrado diferencias clínicas
significativas entre el salmeterol y el formoterol en el tratamiento de
pacientes con asma grave (Nightingale et al., 2002).
En la COPD, los LABA son broncodilatadores efectivos que se pueden
usar solos o en combinación con anticolinérgicos o ICS. Los LABA mejoran
los síntomas y la tolerancia al esfuerzo, al reducir el atrapamiento de
aire y las exacerbaciones. En pacientes con asma, los LABA nunca deben
usarse solos, porque no tratan la inflamacion cronica subyacente, y esto puede
aumentar el riesgo para la vida y de exacerbaciones fatales del asma; más bien,
los LABA se deben usar siempre en combinación con un ICS en un inhalador
con combinación de fármacos en dosis fija. Los LABA son un tratamiento
eficaz adicional a los ICS y son más eficaces que dosis crecientes
de ICS cuando el asma no se controla con dosis bajas.
Inhaladores combinados. Los inhaladores combinados que contienen
LABA y un corticosteroide (p. ej., fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol)
se utilizan hoy en día ampliamente en el tratamiento del asma y
COPD. En el asma, la combinación de un LABA con un corticosteroide
ofrece acciones sinérgicas complementarias (Barnes, 2002). El inhalador
combinado es más conveniente para los pacientes, simplifica la terapia y
mejora la adherencia con el ICS. Además, al administrar los dos medicamentos
en el mismo inhalador se asegura que se entreguen simultáneamente
a las mismas células en las vías respiratorias, permitiendo que se
produzcan las interacciones moleculares beneficiosas entre los LABA y
los corticosteroides. Los inhaladores combinados son ahora la terapia
preferida para los pacientes con asma persistente. Estos inhaladores de
combinación también son más efectivos en pacientes con COPD que un
LABA y un ICS solos, pero los mecanismos que explican esta interacción
beneficiosa son menos conocidos que en los pacientes con asma.
Agonistas β2 estereoselectivos. El albuterol es una mezcla racémica de
isómeros R-activos y S-inactivos. Aunque el R-albuterol (levalbuterol) fue
más potente que el R/S-albuterol racémico en algunos estudios, las respuestas
de dosis cuidadosas no mostraron ninguna ventaja en términos
de eficacia y ninguna evidencia de que el S-albuterol sea perjudicial en
pacientes asmáticos (Lotvall et al., 2001). Debido a que el levalbuterol es,
por lo general, más costoso que el albuterol racémico utilizado normalmente,
esta terapia no tiene una clara ventaja clínica. El formoterol estereoselectivo
(R,R-formoterol, arformoterol) se ha desarrollado ahora como
una solución nebulizada, pero también parece no ofrecer ninguna ventaja
clínica sobre el formoterol racémico en pacientes con COPD (Loh et al.,
2015).

11.
relacion V/Q: Relación entre ventilación y perfusión
FFA: Ácidos grasos no esterificados

Efectos secundarios. Los efectos no deseados están relacionados con la

dosis y se deben a la estimulación de los receptores β extrapulmonares
(tabla 40-1 y capítulo 12). Los efectos secundarios no son comunes con el
tratamiento inhalado, pero son bastante frecuentes con la administración
oral o intravenosa.
El temblor muscular debido a la estimulación de los receptores β2 en el
músculo esquelético es el efecto secundario más común. Puede ser
más problemático en pacientes de edad avanzada y, por tanto, es un
problema más frecuente en personas con COPD.
• La taquicardia y las palpitaciones se deben a la estimulación cardiaca
refleja secundaria a la vasodilatación periférica, por estimulación directa
de los receptores β2 auriculares (el corazón humano tiene una
proporción relativamente alta de receptores β2, véase el capítulo 12) y
posiblemente también de la estimulación de los receptores β1 miocárdicos
cuando la dosis de agonistas β2 aumenta.
• La hipopotasemia es un efecto secundario potencialmente serio. Se
debe a la estimulación de la entrada de potasio al interior del músculo
estriado por los receptores β2, que puede ser secundaria a un aumento
en la secreción de insulina. La hipopotasemia puede ser grave en presencia
de hipoxia, como en el asma aguda, cuando puede haber una
predisposición a arritmias cardiacas (capítulo 30). En la práctica, sin
embargo, rara vez se observan arritmias significativas después de la
administración de agonistas β2 nebulizados en pacientes con asma
aguda o con COPD.
• La perdida de la relacion ventilacion-perfusion V/Q es ocasionada por
vasodilatación
pulmonar en vasos sanguíneos previamente contraídos
por la hipoxia, lo que provoca el cortocircuito de sangre hacia regiones
mal ventiladas con reducción en la tensión arterial de oxígeno. Aunque
en la práctica el efecto de los agonistas β2 en la Pao2 suele ser muy
peque.o (reducción <5 mm Hg), en ocasiones, en casos de COPD grave
puede ser grande, aunque es posible evitarlo mediante la administración
de oxígeno inspirado adicional.
• Los efectos metabolicos (aumento de ácidos grasos libres, insulina, glucosa,
piruvato y lactato) generalmente se observan sólo después de
dosis sistémicas grandes.

Desarrollo a futuro
Los agonistas β continuarán siendo los broncodilatadores de elección para
el asma, porque son efectivos en todos los pacientes y tienen pocos o
ningún efecto secundario cuando se usan en dosis bajas. Cuando se utilizan
según se requiera para el control de los síntomas, los agonistas β2
inhalados parecen seguros. El uso de grandes dosis de agonistas β2 inhalados
indica un control del asma inadecuado; tales pacientes deben ser
evaluados y se deben usar medicamentos apropiados para el control. Los
LABA son una opción útil para el control a largo plazo en el asma y la
COPD. Probablemente en pacientes con asma, los LABA se deben usar
únicamente en una combinación fija con un ICS, para prevenir el peligro
potencial asociado con los LABA solos. Existen pocas ventajas de mejorar
la selectividad de los receptores β2, porque la mayoría de los efectos secundarios
de estos agentes se deben a la estimulación de los receptores β2
(temblor muscular, taquicardia, hipopotasemia). Los agonistas β2 inhalados
una vez al día son útiles en pacientes con COPD y pueden tener efectos
aditivos con los LAMA.
Metilxantinas

*Leer pero ir cambiando a la hora

La teofilina es una metilxantina de estructura similar a las xantinas dietéticas
comunes: cafeína y teobromina, y la teofilina todavía tienen uso en los países en
desarrollo porque es barata que están relacionadas con la cafeína,
se han usado en el tratamiento del asma desde hace unos 90 años (1930),
La teofilina se volvió más útil con la introducción de preparaciones de
liberación lenta confiables. Sin embargo, los agonistas β2 inhalados son
mucho más efectivos como broncodilatadores y los ICS tienen un mayor
Química
Se han sintetizado varios derivados
sustituidos, pero sólo dos parecen tener alguna ventaja sobre la teofilina:
la enprofilina, que es un broncodilatador más potente y puede tener menos
efectos tóxicos, porque no antagoniza los receptores de adenosina; la
doxofilina, una nueva metilxantina disponible en algunos países, que tiene
un efecto inhibidor sobre las PDE similar al de la teofilina, pero que es
menos activa como antagonista de la adenosina y tiene un perfil de efectos
secundarios más favorable (Akram et al., 2012). Muchas sales de teofilina
también se han comercializado; la más común es la aminofilina.
Otras sales no tienen ninguna ventaja. La teofilina sigue siendo la principal
metilxantina en uso clínico.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la teofilina es aún incierto. Además de su acción
broncodilatadora, la teofilina tiene muchos efectos no broncodilatadores
que pueden ser relevantes para sus efectos que puede provocar en asma y EPOC

Se han propuesto varios mecanismos moleculares de acción:

• Inhibicion de fosfodiesterasa. la teofilina es un inhibidor de PDE no selectivo,

pero el grado de inhibición es relativamente mínimo a concentraciones
de teofilina que se encuentran dentro del rango terapéutico. La
inhibición de PDE y la elevación de cAMP celular y GMP cíclico probablemente
nos podría dar resultado de una acción broncodilatadora de la teofilina. También
se han reconocido varias familias de isoenzimas
de PDE, cómo PDE3, PDE4 y PDE5 que son importantes en la relajación del
músculo.
• Antagonismo de los receptores de adenosina. La adenosina
causa broncoconstricción en las vías respiratorias de pacientes asmáticos
al liberar histamina y leucotrieno. Y La teofilina antagoniza los
receptores de adenosina a concentraciones terapéuticas.
El antagonismo de los receptores A1 puede
ser responsable de efectos secundarios graves, que incluyen arritmias
cardiacas y convulsiones.
• Liberacion de interleucina 10. La IL-10 tiene un amplio espectro de efectos
antiinflamatorios, y hay evidencia de que su secreción se reduce en
el asma. La liberación de IL-10 aumenta con la teofilina, y este efecto
puede estar mediado a través de la inhibición de las actividades de
PDE, aunque esto no se ha visto con las dosis bajas que son efectivas
en el asma.
• Efectos en la transcripcion de genes. La teofilina previene la translocación
del factor de transcripción proinflamatorio NF-κB en el núcleo, reduciendo
potencialmente la expresión de genes inflamatorios en el asma
y la COPD (Ichiyama et al., 2001). Sin embargo, estos efectos se observan
a altas concentraciones y pueden estar mediados por la inhibición
de la PDE.
• Efectos en la apoptosis. La teofilina promueve la apoptosis en los eosinófilos y
neutrófilos in vitro… Si los granulocitos tienen una supervivencia prolongada
puede haber inflamación crónica en el asma (eosinófilos) y la COPD
(neutrófilos).
. Esto se asocia con una reducción en la proteína
antiapoptósica Bcl-2 (Chung et al., 2000). Este efecto no está mediado
por la inhibición de PDE, pero en los neutrófilos puede estar mediado
por el antagonismo de los receptores A2A de adenosina (Yasui et al.,
2000). La teofilina también induce la apoptosis en los linfocitos T a
través de la inhibición de PDE.

• Activacion de la histona desacetilasa. El reclutamiento de Histona desacetilasa-2

por parte de los receptores GRS desactiva los genes inflamatorios. En
concentraciones
terapéuticas, la teofilina activa HDAC, con lo que se incrementan
los efectos antiinflamatorios de los corticosteroides (Cosio
et al., 2004). Este mecanismo parece estar mediado por la inhibición de
la PI-cinasa-δ, que se activa por la tensión oxidativa (To et al., 2010).