FRMACOS BRONCODILATADORES

J.L. Rodrguez Hermosa, M. Calle Rubio, M.A. Nieto Barbero,

J. de Miguel Dez y J.L. lvarez-Sala Walther
Servicio de Neumologa. Hospital Clnico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid.

Introduccin
Los frmacos broncodilatadores son sustancias que relajan la musculatura lisa del
rbol respiratorio a travs de diferentes
mecanismos. Con ello disminuyen la obstruccin de la va area, mejoran las alteraciones de la funcin pulmonar y alivian
las manifestaciones clnicas que ocasiona
la reduccin de la luz bronquial. Entre los
distintos frmacos broncodilatadores conocidos, las sustancias que tienen una eficacia comprobada y que, por tanto, tienen
aplicaciones clnicas son las siguientes: los
estimulantes beta-adrenrgicos, sobre todo
los que actan sobre los receptores de tipo
beta-2, los anticolinrgicos antimuscarnicos y las teofilinas.
Los broncodilatadores son, actualmente,
el principal soporte farmacolgico en el
tratamiento sintomtico de la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica (EPOC). La
eleccin, en cada caso, de una u otra sustancia se basa en la biodisponibilidad del
frmaco y en la respuesta individual que,
en cuanto a la mejora de los sntomas y
los efectos colaterales, se produzca. Las
ltimas guas teraputicas referentes a la
enfermedad asmtica tambin recomiendan el empleo de los broncodilatadores.
En concreto, por va inhalatoria, la de los
agentes beta-2 adrenrgicos de accin corta, como medicacin de rescate, y la de
los agonistas beta-2 adrenrgicos de accin sostenida, como tratamiento regular,
en los enfermos inadecuadamente controlados con los corticosteroides inhalados1. Algunos trabajos tambin sugieren
que los anticolinrgicos puedan ofrecer un
beneficio adicional en esta enfermedad.
Las teofilinas deben indicarse en los pacientes ms graves, que han respondido
insuficientemente a los otros broncodilatadores y como refuerzo de los estimulantes beta-2 adrenrgicos en las crisis
agudas.

Medicine 2002; 8(75):4052-4058

4052

Los frmacos broncodilatadores pueden

administrarse por diversas vas, en funcin del grupo qumico al que pertenecen.
Este aspecto influye en su eficacia teraputica. El empleo de la va inhalatoria en
las enfermedades respiratorias, en particular en el asma y en la EPOC, se ha generalizado en los ltimos 30 aos. Esta va
ofrece numerosas ventajas frente a la oral,
aunque tambin tiene algunos inconvenientes. Entre estos ltimos, los principales son los que derivan de la dificultad que
suele tener el enfermo para realizar correctamente la inhalacin del frmaco.
Esto limita la eficacia de la va inhalatoria
y a veces, incluso, impide su uso. Muchos
pacientes prefieren la va oral, ms cmoda y fcil, y que habitualmente se asocia con un mejor cumplimiento teraputico, sobre todo en los nios y los ancianos.
Sin embargo, es claro que la va de administracin ms utilizada cuando se recurre a los agonistas beta-adrenrgicos o
a los frmacos anticolinrgicos, es la inhalatoria. Las teofilinas suelen prescribirse por va oral.

Estimulantes
beta-adrenrgicos
Conocidos tambin como simpaticomimticos o betamimticos, siguen siendo
en la actualidad, pese a conocerse desde
principios del siglo pasado, los broncodilatadores ms usados y eficaces. A partir
de la adrenalina, aislada en 1902, se fueron sintetizando nuevas sustancias con
propiedades agonistas beta-adrenrgicas,
en un intento de conseguir una mayor selectividad en el estmulo de los receptores
beta-2 adrenrgicos (tabla 1). En el desarrollo de estos frmacos tuvo gran importancia el descubrimiento por Alhquist2, en
1948, de dos tipos de receptores adrenrgicos distintos: los alfa y los beta. Posteriormente, Land pudo subdividir los
receptores beta en dos variedades: los

beta-1, localizados en el corazn y en el

msculo liso intestinal, y los beta-2, situados en el msculo liso bronquial y
vascular, y en la mucosa uterina 3. Este
hallazgo permiti subclasificar a los diferentes agonistas adrenrgicos, lo que
posteriormente ha tenido una enorme trascendencia clnica. El estmulo de los receptores beta-1 tiene un efecto inotrpico
y cronotrpico positivo, mientras que el
de los beta-2 conlleva broncodilatacin,
vasodilatacin y relajacin del tono
uterino.
La aplicacin teraputica del isoproterenol, aislado en los aos sesenta4, y la del
fenoterol, descubierto a finales de los setenta5, se asoci con un incremento en la
mortalidad por asma, lo que inicialmente
se puso en relacin con los efectos colaterales de estas sustancias. Este incremento hizo dudar de los hipotticos beneficios que podran obtenerse de su
empleo sistemtico. Sin embargo, la identificacin de los distintos tipos de receptores adrenrgicos y la sntesis de compuestos cada vez ms selectivos ha permitido disminuir sustancialmente esos
efectos secundarios. Actualmente, los frmacos ms utilizados son el salbutamol y
la terbutalina, entre los de accin inmediata, y el salmeterol y el formoterol, entre los de accin sostenida.

TABLA 1
Clasificacin de los frmacos agonistas
beta-adrenrgicos
No selectivos sobre los receptores beta
(agonistas de los receptores alfa y beta)
Adrenalina
Efedrina
Selectivos sobre los receptores beta
Agonistas de los receptores beta-1 y beta-2
Isoproterenol
Orciprenalina
Hexoprenalina
De accin especfica sobre los receptores beta-2
De corta duracin de accin
Salbutamol
Terbutalina
Fenoterol
De larga duracin de accin
Salmeterol
Bambuterol
Formoterol

FRMACOS BRONCODILATADORES

Aspectos farmacolgicos
Algunas sustancias beta-adrenrgicas, como la adrenalina o el isoproterenol, tienen
la estructura qumica de las catecolaminas,
son casi inactivas por va oral, se transforman por la monoaminooxidasa (MAO) y la
catecol-orto-metiltransferasa, la duracin de
su accin es muy corta y se excretan por
la orina. Son compuestos con una cadena
lateral de etilamina, con dos carbonos que
acaban en un grupo amino. Este grupo qumico protege a la molcula de la accin de
la MAO. Por otro lado, cuanto mayor es la
parte de la cadena amino-terminal que se
sustituye, mayor es la selectividad por los
receptores beta-2.
Otras sustancias beta-adrenrgicas, como
el salbutamol o el salmeterol, tienen un
radical alcohlico en posicin 3, lo que
convierte a estos compuestos en saligeninas. El fenoterol y la terbutalina tienen,
como ncleo central, el resorcinol, con un
grupo 3,5-hidroxil. El formoterol tiene, en
su estructura qumica, un grupo formino
y carece de cadena aliftica lateral. El bambuterol es un profrmaco de la terbutalina que se metaboliza en el organismo, lo
que determina que su accin se prolongue
en el tiempo6.

Mecanismo de accin
El receptor beta-adrenrgico es una glucoprotena de gran tamao, que atraviesa
la membrana celular y cuyo peso molecular oscila entre 64.000 y 80.000 daltons.
Las protenas que lo configuran adoptan
la forma de un racimo helicoidal. El agonista se fija, a travs del medio acuoso,
en la porcin activa del receptor, que se
encuentra en el medio lipdico de la membrana. El gen de los beta-2 receptores se
localiza en el cromosoma 5 (5q31-32). Se
han descrito polimorfismos y mutaciones,
que se asocian con una mayor frecuencia
de enfermedad asmtica o con una resistencia a los frmacos betaadrenrgicos6.
Cuando un agonista ocupa el receptor beta
se activa la subunidad alfa de la protena
G, que es una molcula que capta las seales externas que llegan a la membrana
celular y las transforma en estmulos para
los sistemas efectores. En este caso, la
unin del frmaco al receptor pone en
marcha una cascada de cambios bioqumicos intracelulares. Estos cambios, que
llevan a la activacin de la adenilciclasa

en la superficie de la membrana celular,

tienen como episodio final la broncodilatacin. La adenilciclasa induce la formacin intracelular de 3,5-adenosn monofosfato cclico (AMPc), a partir del adenosn
trifosfato (ATP). El AMPc acta como segundo mensajero intracelular y activa la
proten-cinasa A. Esta molcula, a su vez,
fosforiliza una serie de protenas intracelulares. En el msculo liso de las vas respiratorias inhibe la fosforilacin de la cadena ligera de la miosina y promueve el
intercambio del calcio (Ca2+) intracelular
por el sodio (Na+) de fuera de la clula, lo
que ocasiona una disminucin del primero. El AMPc tambin puede inhibir la liberacin del Ca2+ desde los depsitos intracelulares, favoreciendo as la relajacin
del msculo liso bronquial y la broncodilatacin. Existe, adems, otro mecanismo,
independiente del AMPc, para facilitar la
broncodilatacin. Acta abriendo los canales de potasio de la membrana del miocito bronquial, como consecuencia directa de la unin del agonista beta-adrenrgico con su correspondiente receptor7.
La intensidad de la respuesta broncodilatadora se relaciona con la cantidad de frmaco existente en la proximidad de la
clula muscular lisa y con el grado de activacin del receptor. El comienzo de la
accin y la duracin del efecto dependen
del tiempo que tarda en lograrse una concentracin efectiva en el entorno del receptor y de la ocupacin del lugar activo
por el frmaco. La duracin de la accin
del formoterol y del salmeterol es bastante
prolongada, por encima de las 12 horas.
Por el contrario, la del salbutamol y de la
terbutalina es mucho ms breve y oscila
entre las 4 y las 6 horas.
Algunos compuestos beta-adrenrgicos,
como el salbutamol o la terbutalina, son

molculas hidroflicas y tienen capacidad

para interaccionar directamente con los
receptores. Gracias a esta propiedad difunden rpidamente por los tejidos y pueden empezar a ejercer su accin de inmediato. A cambio desaparecen enseguida
y su efecto broncodilatador es breve. Otras
sustancias, como el salmeterol, tienen una
cadena lateral no polar, capaz de unirse a
la regin hidrofbica de la membrana celular, en la que queda anclada. Esta fijacin permite que el resto de la molcula
(el grupo feniletanolamina) estimule durante ms tiempo al receptor, con lo que
su accin se prolonga8. Por otro lado, tanto el salmeterol como el formoterol son lipoflicos, por lo que pueden entrar y almacenarse en las membranas celulares y
estimular durante ms tiempo al receptor
beta-2, lo que tambin prolonga su efecto. El formoterol tiene, adems, otro mecanismo de accin. Es una molcula tambin hidroflica, por lo que puede alcanzar
el receptor desde la fase acuosa, lo que
explica la rapidez de su accin (fig. 1)9,10.
Finalmente, el formoterol es un beta-agonista completo, mientras que el salbutamol
y el salmeterol son agonistas parciales.

Indicaciones y
contraindicaciones
El efecto principal de los estimulantes
beta-adrenrgicos es la relajacin del
msculo liso de la va area. Esta accin
se produce con independencia de cul sea
el factor desencadenante de la broncoconstriccin (un alergeno, el fro o la inhalacin de irritantes inespecficos). Los
agonistas beta-2 adrenrgicos inhalados
de accin corta, como el salbutamol o la
terbutalina, son los frmacos de eleccin,

Biofase acuosa

Salbutamol
- Hidroflico
- Duracin corta
- Inicio rpido

Formoterol
- Intermedio
- Duracin prolongada
- Inicio rpido

Salmeterol
- Lipoflico
- Duracin prolongada
- Inicio lento

Fig.1. Mecanismo de accin de los distintos frmacos beta-adrenrgicos.

4053

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)

por su rapidez de accin, eficacia y elevado ndice teraputico, para conseguir el

alivio inmediato del broncospasmo provocado por el ejercicio o cualquier otro estmulo. Tambin lo son en las agudizaciones
del asma. En el asma leve pueden ser suficientes, aunque si los sntomas son frecuentes es necesario combinarlos con un
tratamiento antiinflamatorio. El formoterol,
que tambin posee un efecto precoz, se incluye por este motivo en las fichas tcnicas de algunos pases como medicacin de
rescate. Sin embargo, hasta la fecha, esta
indicacin no consta expresamente en las
guas teraputicas internacionales. El formoterol tiene la ventaja aadida de que su
accin es duradera, lo que supone un mayor tiempo de proteccin frente al broncoespasmo11. En cualquier caso conviene
recordar, cuando se usa cualquiera de estos frmacos, que hay que conocer sus efectos secundarios, cuya aparicin es posible,
sobre todo cuando se sobredosifican.
Los pacientes con un asma moderada o grave, en los que persisten los sntomas diurnos o los despertares nocturnos pese a la
corticoterapia inhalada, pueden beneficiarse si se aade al tratamiento una sustancia
beta-2 adrenrgica de larga accin, como
el salmeterol o el formoterol, administrada
por va inhalatoria. Se ha comprobado que
esta medida, que es ms eficaz que aumentar la dosis del corticosteroide inhalado, mejora la funcin pulmonar, la calidad
de vida y los sntomas de la enfermedad y
que disminuye las agudizaciones y la necesidad de medicacin de rescate12-15.
En la EPOC, los agonistas beta-2 adrenrgicos mejoran los sntomas, la calidad de
vida y, en ocasiones, la funcin pulmonar.
Su efecto teraputico es mayor cuando se
asocian con un anticolinrgico o una metilxantina. Por este motivo, son frmacos
tiles en los enfermos que necesitan un
tratamiento de mantenimiento para aliviar
sus sntomas16-18. Como es lgico, los betaagonistas producen menos broncodilatacin en los pacientes con una EPOC que
en los enfermos asmticos. En algunos casos los cambios espiromtricos pueden
ser, incluso, insignificantes. Sin embargo,
muchos pacientes, aunque no mejoran su
funcin pulmonar, refieren un alivio sintomtico, que puede explicarse por diversos mecanismos, como la disminucin de
la hiperinsuflacin dinmica que es caracterstica de la enfermedad.
Los estimulantes beta-2 adrenrgicos estn contraindicados cuando deben admi4054

nistrarse conjuntamente con agentes betabloqueantes como el propanolol. En todo

caso, sus efectos colaterales son mayores
cuando se utiliza la va sistmica que cuando se recurre a la va inhalatoria. Adems,
hay que tener precaucin cuando se emplean durante los tres primeros meses del
embarazo y en los enfermos con un hipertiroidismo, una diabetes o un trastorno cardiovascular. Finalmente, no hay estudios suficientes como para recomendar
su uso en los nios menores de 6 aos.

Interacciones
Las reacciones adversas de los agonistas
beta-2 adrenrgicos pueden potenciarse
cuando se utilizan al mismo tiempo que
otros simpaticomimticos. La accin de
los betamimticos es sinrgica con la de
la teofilina, por lo que la prescripcin simultnea de ambos frmacos multiplica
sus efectos cardiovasculares. En este supuesto, por tanto, hay que vigilar la posible aparicin de los correspondientes
acontecimientos secundarios.
Sustancias como la quinidina, la disopiramida, las fenotiazinas, los antihistamnicos y los antidepresivos tricclicos pueden
originar, como efecto secundario, una prolongacin del intervalo QT o un aumento
del riesgo de arritmias ventriculares. Deben administrarse con precaucin cuando
se asocian con un agonista beta-2 adrenrgico, ya que pueden incrementarse los
efectos adversos cardiovasculares. El uso
concomitante de un betamimtico y de un
inhibidor de la MAO puede ocasionar hipertensin arterial. Los agentes beta-adrenrgicos tampoco deben utilizarse en los
enfermos que van a ser anestesiados con
un hidrocarburo halogenado, ya que se corre el riesgo de que aparezcan arritmias
cardacas.
La asociacin de un simpaticomimtico y
un derivado xantnico, un diurtico o un
esteroide puede potenciar el efecto hipokalimico del primero. En cambio, los corticosteroides y los agonistas beta-2 adrenrgicos, ambos administrados por va
inhalatoria, potencian su eficacia. Esta sinergia es la que ha llevado a desarrollar
dispositivos para la inhalacin conjunta de
los dos tipos de sustancias. Parece ser que
el tratamiento combinado induce la neoformacin de receptores beta-2 adrenrgicos en la superficie celular, lo que
previene la aparicin de fenmenos de to-

lerancia19. Favorece, adems, el cumplimiento teraputico.

Dosificacin y posologa
Los agonistas beta-2 adrenrgicos son frmacos que pueden administrarse por distintas vas. La ms habitual, adems de
eficaz, es la inhalada; la oral, que produce ms efectos secundarios, apenas se emplea actualmente. En las agudizaciones
graves o en las crisis de broncospasmo
puede utilizarse la adrenalina, la terbutalina o el salbutamol por va subcutnea o,
incluso, el salbutamol por va intravenosa.
Las ventajas de la va inhalatoria, cuando
se usan los betamimticos, son mltiples.
Ofrece una rapidez de accin igual o superior a la de la va venosa, pero con un
ndice teraputico superior y menos efectos secundarios. Sus inconvenientes estn
en relacin con la dificultad de manejar
los dispositivos de inhalacin y con la necesidad de realizar correctamente la maniobra inspiratoria para que el tratamiento sea eficaz. Esta maniobra es diferente
segn el tipo de sistema que se utilice, lo
que puede confundir al no iniciado. Adems, a algunos enfermos les resulta incmodo usar un inhalador en pblico y otros
sufren al no poder coordinar bien la inhalacin con la pulsacin del dispositivo.
Para evitar estos inconvenientes se han diseado cmaras espaciadoras y generadores de polvo seco, se han elaborado distintos programas de instruccin, tanto para
el personal sanitario como para los pacientes, y se han desarrollado dispositivos
cada vez ms fiables, prcticos y fciles
de manejar. En todo caso, el cumplimiento
depende siempre del enfermo, aunque el
mdico puede mejorarlo si simplifica al
mximo el tratamiento y proporciona una
informacin adecuada, tanto verbal como
por escrito (instrucciones o guas teraputicas sencillas)20.
El salbutamol y la terbutalina deben usarse por va inhalatoria y a demanda, es decir, cuando el paciente lo necesite. La dosis recomendada es de 200 g y de
500 g, sin sobrepasar los 1200 g y los
6000 g, en ambos casos respectivamente. Se dispone de cartuchos presurizados,
dispositivos de polvo seco (no para el salbutamol) y solucin para nebulizacin.
Adems, los dos frmacos tambin se presentan en comprimidos y en ampollas de
administracin parenterales.

FRMACOS BRONCODILATADORES

El formoterol inhalado se recomienda a la

dosis de 6 o 12 g dos veces al da y el
salmeterol a la de 50 g dos veces al da.
Para ambas sustancias se dispone de cartuchos presurizados y de sistemas de polvo seco.

Efectos secundarios
Los efectos secundarios de los agonistas
beta-2 adrenrgicos se deben, en su mayora, a una estimulacin simptica y se
relacionan con la dosis, la va de administracin y la selectividad del compuesto utilizado. Conviene insistir en que estos efectos son ms frecuentes e intensos
cuando se emplea la va oral, en vez de la
inhalada. Son frmacos que se toleran
bien, aunque cuando se exceden las dosis
habituales pueden aparecer calambres
musculares, temblor fino de extremidades,
taquicardia, hipotensin arterial, vasodilatacin perifrica, cefaleas, hiperglucemia
o hipokaliemia. Estos trastornos son raros
o de escasa relevancia clnica cuando se
prescriben las dosis recomendadas21-24. La
sobredosificacin se trata con agentes bloqueadores beta como el propanolol.
Los efectos secundarios relacionados especficamente con la va inhalatoria son la
sequedad de boca, la irritacin de las mucosas y el sabor desagradable. En los pacientes con una gran hiperreactividad
bronquial puede producirse, aunque rara
vez, al comenzar el tratamiento, una broncoconstriccin paradjica pasajera.

Seguimiento de la accin
teraputica
Los agonistas beta-2 adrenrgicos alivian
los sntomas, mejoran la funcin pulmonar y previenen la broncoconstriccin provocada por el ejercicio u otros agentes irritantes de la va area. Para demostrar sus
efectos y los beneficios obtenidos con el
tratamiento pueden realizarse peridicamente espirometras, pruebas de esfuerzo, cuestionarios de calidad de vida, medidas del flujo espiratorio mximo (PEF)
o anotaciones domiciliarias de los sntomas diarios, los despertares nocturnos o
el consumo de medicacin de rescate.
En algunos estudios se ha encontrado que
la duracin mxima del efecto de los betamimticos de accin sostenida, normalmente ms de 12 horas, puede disminuir

despus de usarlos durante cierto tiempo25,26. Tambin se ha referido la posibilidad de que su efecto broncoprotector se
pierda de forma progresiva. Ambos fenmenos se han puesto en relacin con una
disminucin en el nmero de receptores
beta de la membrana celular. Esta disminucin podra explicar la tolerancia que a
veces se observa tras utilizar estos medicamentos prolongadamente. Sin embargo,
en otros trabajos no se ha demostrado que
su efecto se modifique un ao despus de
haber iniciado el tratamiento12.

y la duracin de su accin es mucho mayor (cerca de 24 horas)28.

Aspectos farmacolgicos
El bromuro de ipratropio es un derivado
cuaternario de la atropina. Su liposolubilidad es mucho menor que la de esta ltima sustancia. Cuando se administra por
va inhalatoria, el frmaco que no va al
tracto respiratorio y se deglute, apenas se
absorbe en el intestino. Las molculas que
pasan a la circulacin se eliminan con la
orina. El tiotropio tiene una estructura qumica similar a la del ipratropio (fig. 2). Sin
embargo, posee una mayor selectividad
cintica por los receptores muscarnicos
de tipo M1 y M3 y menos por los de tipo
M2. Por el contrario, la atropina y el ipratropio son antagonistas no selectivos de
los receptores muscarnicos que bloquean
competitivamente la accin de la acetilcolina. En cambio, el tiotropio, que se une
firmemente a los receptores M1, M2 y M3,
se disocia ms despacio que el ipratropio
de los M1 y los M3 y ms rpidamente de
los M2. Estas caractersticas confieren al
tiotropio una alta selectividad y determinan que sus efectos se prolonguen en el
tiempo29.

Frmacos anticolinrgicos
Los aerosoles de atropina se han usado
como broncodilatadores desde finales del
siglo XIX. Su limitacin ms importante
estaba en relacin con el estrecho margen
teraputico de esta sustancia. En la actualidad el anticolinrgico ms utilizado es
el bromuro de ipratropio. El comienzo de
su accin es relativamente tardo (entre
15 y 30 minutos). Alcanza la broncodilatacin mxima entre 30 minutos y 3 horas despus de su inhalacin y su efecto
dura entre 4 y 6 horas27. Los nuevos anticolinrgicos de larga duracin, como el
bromuro de tiotropio, parece que mejoran
la eficacia de este grupo de frmacos y
que facilitan el cumplimiento teraputico.
El tiotropio, an no comercializado en Espaa, es 10 veces ms potente que el ipratropio y que la atropina, es ms selectivo

CH 3

+
N

Mecanismo de accin
Desde hace aos se sabe que los estmulos que desencadenan un broncoespasmo

CH(CH 3)2

CH 3

+
N

CH 3

Br

Br
O

H
O
OH

O
CH 2OH

s
s

Bromuro de ipratropio

Bromuro de tiotropio

Fig.2. Estructura qumica del bromuro de ipratropio y del bromuro de tiotropio.

4055

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)

estimulan tambin a los receptores vagales de la va area y favorecen as la broncoconstriccin. Los anticolinrgicos bloquean los receptores muscarnicos de las
clulas musculares lisas bronquiales y posiblemente tambin los de las glndulas
submucosas. Hasta la fecha se han descrito tres subtipos distintos de receptores
muscarnicos y se han identificado cinco
genes con capacidad para codificarlos. Los
receptores M1 se localizan en los ganglios
parasimpticos, en las glndulas submucosas y en las paredes alveolares. Facilitan la neurotransmisin colinrgica y, por
ello, refuerzan la broncoconstriccin. Los
receptores M2 se encuentran en las terminaciones postganglionares de los nervios parasimpticos. Al activarse por la
acetilcolina inhiben la descarga posterior
de este neurotransmisor, actuando como
autorreceptores de inhibicin. Los receptores M3 se ubican en las fibras musculares lisas de la vas areas de gran tamao
y en las glndulas submucosas. Favorecen
la broncoconstriccin y la secrecin de
moco.

de la EPOC y, probablemente tambin, en

el del asma, sobre todo en lo que se refiere al alivio de los sntomas nocturnos29,38.
El ipratropio y el tiotropio estn contraindicados en los enfermos con una hipersensibilidad conocida a la atropina o a los
derivados de esta sustancia. En los pacientes con un glaucoma de ngulo estrecho o con una estenosis de las vas urinarias deben emplearse con precaucin.
Si contactan directamente con la mucosa
ocular pueden producir trastornos de la
acomodacin.

Dosificacin y posologa
La dosis recomendada para el bromuro de
ipratropio oscila entre 40 y 80 g cada 6
u 8 horas. El frmaco se presenta en cartuchos presurizados, en cpsulas de polvo
seco para inhalar (inhaletas) y en solucin
para nebulizacin. Existe, adems, un pulverizador nasal. El tiotropio se administra
una sola vez al da y es probable que inicialmente slo est disponible en cpsulas de polvo seco para inhalar.

Indicaciones y
contraindicaciones

Efectos secundarios

En los enfermos asmticos el bromuro de

ipratropio tiene menos potencia broncodilatadora que el salbutamol o el fenoterol. Sin embargo, es el frmaco de eleccin en el tratamiento de la EPOC30,31. En
los pacientes con esta enfermedad tanto
el tiotropio como el ipratropio mejoran la
funcin pulmonar y la calidad de vida, y
aumentan la tolerancia al ejercicio, sin que
se produzca taquifilaxia cuando su uso se
prolonga en el tiempo29-33. Diversos estudios han demostrado que la asociacin de
un anticolinrgico con un agonista beta-2
adrenrgico, una xantina o el cromoglicato disdico consigue mayores efectos que
cada uno de esos frmacos por separado,
como cabe esperar de sus diferentes mecanismos de accin34,35. El ipratropio tambin parece til, cuando se une a un
betamimtico, en el tratamiento de la agudizacin asmtica36,37. Adems, los anticolinrgicos producen una inhibicin parcial de la broncoconstriccin inducida por
el ejercicio, la hiperventilacin, los agentes irritantes inespecficos o el aire fro.
Finalmente, los ensayos clnicos ms recientes sugieren que el tiotropio es un frmaco de gran utilidad en el tratamiento

La atropina, por su alta solubilidad, atraviesa con facilidad las barreras biolgicas.
Como consecuencia, sus efectos secundarios son importantes, aunque se utilice por
va inhalatoria. Disminuye las secreciones
salivar, lacrimal y sudorpara. A dosis altas altera la acomodacin, aumenta la
presin intraocular y origina midriasis. Asimismo, puede producir erupciones cutneas, retencin urinaria y taquicardia.
El ipratropio, muy utilizado en la actualidad, y el tiotropio, por lo que se deduce
de los ensayos clnicos realizados hasta
este momento, se toleran muy bien y no
tienen efectos secundarios cardiovasculares, como ocurre con otros broncodilatadores. Tampoco alteran la viscosidad de
las secreciones traqueobronquiales ni la
motilidad ciliar. Sin embargo, pueden ocasionar reacciones locales, en general de
escasa importancia, como sequedad de
boca o irritacin farngea. En casos excepcionales pueden producir, como los dems broncodilatadores cuando se utilizan
por va inhalatoria, una broncoconstriccin
paradjica. En los enfermos con un glaucoma de ngulo estrecho provocan una
elevacin de la presin intraocular si el

4056

frmaco penetra, por un error en su aplicacin, en el ojo enfermo.

Teofilinas
Las teofilinas o metilxantinas pueden administrarse por va oral. Esta caracterstica diferencia a estas sustancias del resto
de los broncodilatadores, que suelen prescribirse para ser inhalados. La va oral se
acepta y comprende mejor por el enfermo y no requiere de explicaciones detalladas sobre cmo debe llevarse a cabo.
No obstante, el consumo de teofilinas ha
disminuido mucho en los ltimos aos
como consecuencia de su estrecho margen teraputico, de sus mltiples interacciones y de sus frecuentes efectos secundarios. En los enfermos tratados con estos
compuestos debe determinarse peridicamente la teofilinemia, para asegurar que
los niveles teraputicos son los adecuados.
Esta exigencia es, indudablemente, un inconveniente y una limitacin para su uso.

Aspectos farmacolgicos
La teofilina es una xantina, en concreto la
1,3-dimetilxantina, que se presenta en forma anhidra. Es poco soluble en agua, por
lo que debe mezclarse con una base, para
constituir la aminofilina, cuando quiere
usarse por va parenteral. Las teofilinas se
absorben rpida y completamente cuando se administran por va oral, aunque los
alimentos o los anticidos pueden enlentecer su paso a la sangre. Las teofilinas de
liberacin lenta o retardada tienen que desintegrarse en el estmago antes de que
puedan absorberse en el intestino. Alcanzan su concentracin plasmtica mxima
al cabo de 4 a 6 horas. Una vez en la circulacin se unen a las protenas del plasma en un 60% y atraviesan con facilidad
la barrera hematoenceflica y la placenta.
Se metabolizan, en su mayor parte, por el
sistema microsomal heptico (citocromo
P-450) y se excretan por el rin.
Varios factores pueden alterar la eliminacin de las teofilinas: la edad, la obesidad,
el tabaco, las dietas hiperprotecas, las interacciones medicamentosas y enfermedades como la cirrosis heptica, la insuficiencia cardaca, la EPOC, las neumonas,
las infecciones vricas, la diarrea o el sndrome de malabsorcin. Estos factores deben tenerse en cuenta, en relacin con la
dosis, cuando se prescribe esta medicacin.

FRMACOS BRONCODILATADORES

Mecanismo de accin
El mecanismo de accin de las teofilinas
no se conoce con exactitud. Hasta hace
pocos aos se crea que actuaban a travs
de inhibir la fosfodiesterasa, lo que aumentaba los niveles intracelulares de AMP
y de GMP cclico. Este aumento permitira la relajacin del msculo liso bronquial
y de los vasos pulmonares e inhibira la
activacin de las clulas inflamatorias. Hoy
en da se sabe, sin embargo, que las teofilinas, a dosis teraputicas, slo inhiben
la actividad de la fosfodiesterasa en un
10% a 20%. En el momento actual se estn estudiando inhibidores ms selectivos
de esta enzima y, por tanto, con menos
efectos secundarios, por lo que es posible que estas nuevas sustancias puedan
utilizarse, en breve plazo, como frmacos
broncodilatadores.
El mecanismo de accin de las teofilinas
probablemente es multifactorial. Las posibilidades al respecto son las siguientes:
a) inhibicin de la adenosina, que a su vez
es un potente broncoconstrictor; b) aumento de la liberacin o reduccin del consumo de catecolaminas; c) inhibicin de
la sntesis de prostaglandinas, y d) reduccin de la concentracin intracelular de
calcio, por bloqueo de sus canales celulares o por alteracin de su transporte y almacenamiento39.
Las teofilinas, adems de tener un efecto
broncodilatador directo, estimulan el centro respiratorio, incrementan la potencia
del diafragma y disminuyen su fatiga, inhiben la liberacin de mediadores de la
inflamacin por los mastocitos, favorecen
la funcin mucociliar, aumentan la diuresis, aminoran la hipertensin pulmonar y
elevan la fraccin de eyeccin de ambos
ventrculos. La accin antiinflamatoria e
inmunomoduladora de las teofilinas se
consigue con una concentracin plasmtica menor que la requerida para lograr
una broncodilatacin40.

Indicaciones
y contraindicaciones
Las teofilinas, aunque son eficaces en el
tratamiento de la EPOC y del asma41-43,
han quedado relegadas a un segundo plano, como medicacin broncodilatadora,
por su toxicidad, menores efectos sobre
la va area y necesidad de ajustar en cada
enfermo la dosis requerida. Pueden em-

plearse en los casos ms graves, cuando

el paciente no responde a otros broncodilatadores, al objeto de potenciar su accin teraputica 44.
La aminofilina por va intravenosa puede
utilizarse en las crisis asmticas graves o
en las agudizaciones de la EPOC, aunque
su efecto broncodilatador es menor que
el de los agonistas beta-2 adrenrgicos.
Est contraindicada en los enfermos con
hipersensibilidad a las metilxantinas y
en la insuficiencia heptica o renal avanzada.

Interacciones
Algunos frmacos, como el propanolol, el
alopurinol, los macrlidos, la clindamicina, el ciprofloxacino, la cimetidina y los
anticonceptivos orales, disminuyen el aclaramiento plasmtico de la teofilina, lo que
obliga a reducir su dosis. Otros, como el
fenobarbital, los barbitricos, la carbamacepina, las benzodiacepinas, la fenitona,
la difenilhidantona, la rifampicina e isoproterenol, aumentan dicho aclaramiento,
por lo que en estos casos se requieren dosis mayores para conseguir un mismo
efecto.
A su vez, la teofilina puede alterar la eliminacin o las acciones de otros frmacos. As, por ejemplo, potencia la diuresis producida por la furosemida y aumenta
la excrecin del carbonato de litio y la toxicidad de los digitlicos. La aminofilina
por va intravenosa no debe administrarse conjuntamente con sustancias como el
cido ascrbico, la cefalotina, la clorpromacina, la vitamina B, el cloruro o el gluconato clcico, la epinefrina, la eritromicina, el fenobarbital, la fenotiazina, el
fosfato de codena, la insulina, la meticilina, la metilprednisolona, la penicilina, la
prometacina, la sulfadiazina, el sulfato de
magnesio, la morfina, el sulfisoxazol, la
succinilcolina o la vancomicina. Asimismo, cuando se administra una teofilina
por va oral, debe evitarse la ingestin simultnea de bebidas con cafena y el chocolate.
Las teofilinas pueden interferir con la determinacin srica del cido rico, de las
catecolaminas urinarias o de los cidos
grasos libres en plasma. Asmismo, la
teofilinemia puede alterarse en los enfermos que toman fenilbutazona, furosemida, probenecid, cafena, chocolate o paracetamol.

Dosificacin y posologa
En las situaciones agudas es preferible usar
la va intravenosa. Para conseguir una respuesta inmediata, la dosis de carga recomendada oscila entre 5 y 6 mg/kg de peso
(algo menor si el enfermo ya tomaba una
teofilina por va oral), a pasar en 20 o 30
minutos, disuelta en 100 o 200 ml de suero salino o glucosado, inyectada en una
vena perifrica. Posteriormente, debe estar entre 0,4 y 0,7 mg/kg de peso/hora.
Los controles de la teofilinemia han de ser
frecuentes, sobre todo al inicio del tratamiento. Para que una teofilina sea eficaz,
la concentracin plasmtica ptima debe
estar entre 10 y 20 mg/l.
Cuando el tratamiento con una teofilina
va a mantenerse durante tiempo, es preferible emplear una forma oral de liberacin lenta. Debe comenzarse con dosis bajas, con aumentos progresivos posteriores
hasta alcanzar la dosis mxima deseada.
Despus es til determinar la teofilinemia,
para ajustar la pauta final. La dosis se calcula en atencin al peso ideal del enfermo, ya que las teofilinas no difunden al
tejido adiposo. Para establecerla hay que
considerar todas las circunstancias individuales que pueden influir en la eliminacin de la teofilina. Eso explica por qu la
dosis puede varar entre 5 y 15 mg/kg de
peso/da.
Los pacientes con una insuficiencia cardaca congestiva o una insuficiencia heptica o con ms de 55 aos eliminan las
teofilinas ms lentamente, por lo que requieren dosis menores. Por el contrario,
el hbito tabquico o la dieta hiperproteca aumenta esta eliminacin, por lo que
en estos casos se necesitan dosis mayores. El ajuste de la posologa en los obesos debe realizarse en atencin a su peso
ideal.

Efectos secundarios
Las reacciones adversas producidas por la
teofilina se relacionan directamente con
los niveles plasmticos del frmaco. Las
ms frecuentes son las gastrointestinales,
las cardiovasculares y las referidas al sistema nervioso central (tabla 2). En las
intoxicaciones masivas debe inducirse el
vmito (siempre que no existan convulsiones), realizar un lavado gstrico y administrar laxantes y carbn activado.
Cuando los niveles plasmticos son muy
4057

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (II)

TABLA 2
Efectos secundarios de las teofilinas
Sobre el sistema nervioso central
Irritabilidad
Nerviosismo
Cefalea
Insomnio
Hiperexcitabilidad
Temblor
Contracciones musculares
Convulsiones
Sobre el sistema cardiovascular
Palpitaciones
Taquicardia
Arritmias cardacas
Vasodilatacin perifrica
Hipotensin arterial
Sobre el tracto gastrointestinal
Ardor y dolor epigstrico
Nuseas
Vmitos
Diarrea
Hematemesis
Melenas

elevados hay que someter al enfermo a

dilisis.

BIBLIOGRAFA
1. National Heart, Lung and Blood Institutes and World
Health Organization. Diagnosis and clasification. En: Global
initiative for asthma: global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Workshop Report. Bethesda: National Heart, Lung and Blood Institutes. 1995,
1997.
2. Ahlquist RP. A study of adrenotropic receptors. Am J
Physiol 1948;153:586-600.
3. Sears MR. The evolution of beta-2 agonists. Respir Med
2001;95:S2-6.
4. Stolley PD, Schinnar R. Association between asthma
mortality and isoproterenol aerosols: a review. Prev Med
1978;7:519-38.
5. Grainger J, Woodman K, Pearce N, Crane J, Burgess C,
Keane A, et al. Prescribed fenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981-7: a further case-control study.
Thorax 1991;46:105-11.

4058

6. Prados Snchez C, Garca Ro F, Gmez Carreras L,

lvarez-Sala Walther R. Simpaticomimticos. Medicine
1997;7:1786-93.
7. Johnson M. The beta adrenoceptor. Am J Respir Crit
Care Med 1998;158:S146-53.
8. Brogden RN, Faulds D. Salmeterol xinafoate: a review
of its pharmacological properties and therapeutic potential
in reversible obstructive airways disease. Drugs 1991:42:
895-912.
9. Lotvall J. Pharmacological similarities and differences
between beta-2 agonists. Respir Med 2001;95:S7-11.
10. Waldeck B. Some pharmacodynamic aspects on longacting beta-adrenoceptor agonists. Gen Pharmacol 1996;
27:575-80.
11. Selroos O. Formoterol used as neededclinical effectiveness. Respir Med 2001;95:S17-20.
12. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE,
OByrne P, Barnes PJ, et al. Effect of inhaled formoterol
and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med
1997;337:1405-11.
13. Woolcock A, Lundback BO, Ringdal N, Jacques LA.
Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids
with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Crit
Care 1996;153:1481-8.
14. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in
symptomatic asthma (MIASMA). Br Med J 2000;320:
1368-73.
15. Barnes PJ. Clinical outcome of adding long-acting betaagonists to inhaled corticosteroids. Respir Med 2001;
95:S12-6.
16. Lipworth BJ. Optimizing bronchodilator therapy for
COPD. Chest 2001;119:1628-30.
17. Cazzola M, Donner CF. Long-acting beta-2 agonists in
the management of stable chronic obstructive pulmonary
disease. Drugs 2000; 60:307-20.
18. Ferguson GT. Update on pharmacologic therapy for
chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med
2000;21:723-38.
19. Barnes PJ. Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:838-60.
20. Sanchis J. Terapia inhalada u oral en el tratamiento del
asma. Arch Bronconeumol 2000;36:169-71.
21. Bartow RA, Brogden RN. Formoterol. An update of its
pharmacological properties and therapeutic efficacy in the
management of asthma. Drugs 1998;55:303-22.
22. Rabe KF. Formoterol in clinical practice-safety issues.
Respir Med 2001;95:S21-5.
23. Taylor DR, Sears MR, Herbison GP, Flannery EM, Print
CG, Lake DC, et al. Regular inhaled beta agonist in asthma:
effects on exacerbations and lung function. Thorax 1993;
48:134-8.
24. Cockcroft DW, McParland CP, Britto SA, Swystun VA,
Rutherford BC. Regular inhaled salbutamol and airway responsiveness to allergen. Lancet 1993;342:833-7.
25. Newnham DM, McDevitt DG, Lipworth BJ. Bronchodilator subsensitivity after chronic dosing with formoterol in
patients with asthma. Am J Med 1994;97:29-37.
26. Newnham DM, Grove A, McDevitt DG, Lipworth BJ.
Subsensitivity of bronchodilator and systemic beta-2 adre-

noceptor responses after regular twice daily treatment with

formoterol dry powder in asthmatic patients. Thorax
1995;50:497-504.
27. Pakes GE, Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery
GS. Ipratropium bromide: a review of its pharmacological
properties and therapeutic efficacy in asthma and chronic
bronchitis. Drugs 1980;20:237-66.
28. Barnes PJ. Novel approaches and targets for treatment
of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit
Care Med 1999;160:S729.
29. Casaburi R, Briggs DD, Donohue JF, Charles W, Serby
CW, Menjoge SS, et al. The spirometric efficacy of oncedaily dosing with tiotropium in stable COPD. A 13-week
multicenter trial. Chest 2000;118:1294302.
30. Mann KV, Leon AL, Tietze KJ. Use of ipratropium bromide in obstructive lung disease. Clin Pharm 1988;7:
670-80.
31. Ferguson GT. Recommendations for the management
of COPD. Chest 2000;117:23S-8S.
32. Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, Friedman M, Serby
CW, Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with
once-daily dosing of tiotropium (spiriva) in stable chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
2000;161:113642.
33. Gross NJ. Ipratropium bromide. N Engl J Med 1988;
319:486-94.
34. Friedman M. Combined bronchodilator therapy in the
management of chronic obstructive pulmonary disease.
Respirology 1997;2:S19-23.
35. Chervinsky P. Concomitant bronchodilator therapy
and ipratropium bromide. A clinical review. Am J Med
1986;81:67-73.
36. Plotnick LH, Ducharme FM. Should inhaled anticholinergics be added to beta-2 agonists for treating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review. Br Med
J 1998;317:971-7.
37. Benito Fernndez J, Mintegui Raso S, Snchez Echniz
J, Vzquez Ronco MA, Pijoan Zubizarreta JI. Eficacia de la
administracin precoz de bromuro de ipratropio nebulizado en nios con crisis asmtica. An Esp Pediatr 2000;53:217-22.
38. Calverley PMA. The future for tiotropium. Chest 2000;
117:67S9S.
39. Vassallo R, Lipsky JJ. Theophylline: recent advances in
the understanding of its mode of action and uses in clinical
practice. Mayo Clin Proc 1998;73:346-54.
40. Peleman RA, Kips JC, Pauwels RA. Therapeutic activities of theophylline in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy 1998;28:53-6.
41. Vaz Fragoso CA, Miller MA. Review of the clinical efficacy of theophylline in the treatment of chronic obstructive
pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1993;147:S40-7.
42. Kips JC, Peleman RA, Pauwels RA. The role of
theophylline in asthma management. Curr Opin Pulm Med
1999;5:88-92.
43. Martin RJ. Nocturnal asthma and the use of theophylline. Clin Exp Allergy 1998;28:64-70.
44. Cazzola M, Donner CF, Matera MG. Long acting beta-2
agonists and theophylline in stable chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999;54:730-6.