Fármacos ansiolíticos Tienen actividad fundamentalmente sobre el sistema nervioso central

La ansiedad y el miedo son procesos fisiológicos de adaptación, son respuestas de adaptación cuando
nos sentimos frente a un estado de amenaza o ante el estrés. Se ha probado que la ansiedad puede
ser provocada por procesos cognitivos que nos permiten ya anticipar, interpretar o recordar
acontecimientos que uno los percibe como de amenaza.

Para considerar un fármaco como un ansiolítico este debería tener la capacidad de poder:
 Aliviar o suprimir síntomas de ansiedad pero tratando de que no entra en un estado de
sedación o sueño.

La farmcoogia logra diferenciar de los Subtipos de receptores de GABA y crea un nuevo grupo de
fármacos con acción ansiolítica y doblemente hipnótica en alguno de los casos como fueron las
benzodiacepinas. Esto permitió a partir de ahí, el desarrollo de más y nuevas moléculas con una
actividad ansiolítica más selectiva.
También tenemos que aclarar que, por otro lado, los tratamientos con fármacos antidepresivos están
dando los resultados en los tratamientos de estados de ansiedad, por lo que evidentemente hay
algunos procesos fisiopatológicos terapéuticos relacionados entre los que son los trastornos de
ansiedad y la depresión.

Farmacos que actúan modificando la conducción nerviosa central

Fármacos con actividad ansiolítica - clasificación desde el puto de vista funcional.

a. Fármacos moduladores del receptor GABA: benzodiazepinas .

b. Fármacos agonistas parciales de receptores 5-HT1a: la azaspirodecanodiona o buspirona. Un
agonista parcial es aquel que tiene un efecto en el mismo sentido que el autacoide pero cuya
señal es muy baja con lo cual no tiene la capacidad de producir una señal farmacológica
adecuada.
c. Fármacos con acción antidepresiva
d. Otros fármacos: antihistamínicos, neurolépticos, bloqueantes (3-adrenergicos,
anticonvulsionantes). No lo vamos a considerar dentro si bien actúan sobre el sistema nervioso
central

1. Fármacos moduladores del receptor GABA: Benzodiazepinas

Características químicas

La estructura química base de estos compuestos para que diferentes moléculas puedan mantener su
afinidad y la actividad intrínseca es necesario mantener ciertos elementos estructurales de la molécula
que van a ser los responsables de dicha capacidad. En el caso de las benzodiazepinas:

El núcleo común es el llamado núcleo benzodíazépinico (marcado con una línea en roja) en su
estructura base posee dos nitrógeno generalmente en posición 1-4, pero también en algunas
moléculas tiene posición 1-5 como en el caso del clobazam. También generalmente aparece un grupo
carbónilo en posición 2. Estos serían los elementos estructurales que están directamente relacionados
con la capacidad de afinidad y actividad intrínseca de este grupo de fármacos.
Además existen en algunas moléculas dos elementos clave en la actividad ansiolítica de estas
moléculas:
 Ion cloruro en posición 7 diazepam, flurazepam, oxazepam
 Ion Nitro en posición 7nitrazepa, flunitrazepam y clonazepam.
 Otro hidroxilados en posición q del anillo benzodiazepinico, como el oxazepam y lorazepam.

Continuando con el desarrollo de nuevas molécula, con la introducción de anillos adicionales se han
obtenido series derivadas de las benzodiacepinas, como las triazolobenzodiazepinas donde el
alprazolam es uno de sus ejemplos; sus efectos son diez veces más potentes que el conocido
diazepam, pero con una vida media de eliminación mas corta.

¿Qué es lo que se ha logrado conestos cambios sobre la estructura del anillo benzodiazepinico?
Contribuye a lograr cambios desde elpunto de vista farmacológico en lo atinente a:
 Potencia: lograr el mismo efecto al mismo nivel de respuesta con dosis menores
 Propiedades farmacocinéticas
o Distribución
o Semivida de eliminación: cuanto mayor es la vida medida del fármaco mayor va a ser la
posibilidad de poder lograr una duración por más tiempo en el organismo.
o
Estos fármacos tienen que actuar a nivel del sistema nervioso central, es lógico que se aumente la
distribución para llegar a zonas alejadas de la absorción como por ejemplo la barrera
hematoencefálica. Esta puede ser atravesada por que tiene también moléculas con un mayor el nivel
de liposolubilidad

Mecanismo de acción de las benzodiacepinas

Este mecanismo está relacionado con la interacción sobre una zona receptora que se encuentra sobre
la estructura del canal iónico del receptor GABA.

 El receptor GABA es miembro de la familia de receptores asociados a canales iónicos

 Es una proteína pentamérica transmembrana = cinco subunidades se asocian conformando en
su centro un canal iónico permeable al ión CI
 A la fecha se han detectado siete tipos de subunidades, de las cuales existen varios subtipos
 7 tipos de subunidadess, de cada una de las cuales existen varios subtipos

 Receptor GABA una gran diversidad estructural.

La mayoría de estos receptores están constituidos por 2 unidades alfa, 2 subunidades de beta y 1
subunidad gamma. El GABA, ácido gamma-aminobutírico , tiene el lugar de fijación, osea, el dominio
receptor en la subunidad beta. Mientras que las benzodiazepinas lo hacen en la interfase entre las
subunidades alfa y gamma.

La unión de una benzodiacepina al recpetor GABA requeire ambien que las unidades alfa del receptor
GABAa ( es decir, a1, a2, a3 y a5) contengan un residuo aminoácido de histidina. Por esta razón las
benzodiazepinas no muestran afiniad por las subnidades a4 y a6 del receptor GABAa que contienen
arginina en vez de histidina.

¿Cuál sería el mecanismo de acción de las benzodiacepinas?

Cuando el ácido gamma-aminobutírico interactúa sobre las zonas receptoras de dicho canal provoca
cambios alostericos en las proteínas que conforman el canal y esto permite el ingreso de ion cloruro
provocando una hiperpolarización. Cuando se administra una benzodiacepina, al interactuar sobre sus
zonas receptoras en la estructura del canal prolongarían el tiempo de apertura del mismo provocando
este efecto inhibitorio, sedante, que es característico de las benzodiacepinas.

¿Qué importancia tiene el descubrimiento de las diferencias estructurales entre los subtipos de
receptores?
 FISIOLOGICA
o Genera receptores que se diferencian en la cinética de apertura del canal
o Mayor afinidad por el receptor
 FARMACOLÓGICA
o Permite diseñar nuevas moléculas con afinidad diferencial por los diferentes subtipos de
receptores, lo que confiere mayor selectividad a la molécula

Aquí en esta imagen podemos ver las diferentes unidades de receptores, en la mayoría de los
receptores están constituidos por
  Dos subunidades Alfa
 Dos subunidades beta
 Una subunidad Gamma

ACCIONES FARMACOLOGICAS

ANSIOLITICOS
 Además : hipnóticos, anticonvulsivantes y miorrelajantes centrales. Las diferencias entre ellas
no son sustanciales, pero a la vista de su eficacia relativa para algunos de estos efectos y de
sus propiedades cinéticas, algunas pueden tener una indicación más clara en una determinada
circunstancia clínica.
 Fármacos de elección para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad
generalizada; aunque los de pánico son menos sensibles a la acción ansiolítica de este grupo
de fármacos, el alprazolam y otras benzodiacepinas con una elevada potencia (clonazepam,
lorazepam) también se han mostrado eficaces en estos trastornos
 Ansiedad asociada a las fobias, los trastornos obsesivo-compulsivos y el de estrés
postraumático responden mal a las benzodiazepinas, incluidas alprazolam y clonazepam
 Ansiedad asociada a cuadros de tipo no neurótico (depresión, esquizofirenia) no responde en
absoluto a las benzodiazepinas.

Las benzodiacepinas se las puede clasificar según su vida media:

 Compuestos de duración ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas. Ejemplo: Midazolam,
se lo usa mucho en cirugía para inducir rápidamente a un relajamiento del paciente antes de la
anestesia
 Compuestos de duración corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos
residuales al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su uso regular puede conducir a
insomnio de rebote y ansiedad al despertar. Ejemplo: alprazolam y el lorazepam
 Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos
residuales durante la primera mitad del día y el insomnio de rebote tiende a ser más frecuente
al descontinuar su uso. Se presentan también síntomas de abstinencia durante el día con el
uso prolongado de esta clase de benzodiazepinas. Ejemplo: clonazepam y el bromazepam
 Compuestos de acción larga, tienen una semivida mayor de 24 horas. Los fuertes efectos
sedantes tienden a perdurar durante el día siguiente si se usan con el fin de tratar el insomnio.
Ejemplo: Diazepam, florazepam
Características farmacocinéticas
Absorción
 Muy buena absorción por vía oral (diferencias encontradas en la velocidad de la misma, están
dadas por sus diferencias en el grado de liposolubilidad)
 Alta liposolubilidad que poseen las BZD, el equilibrio en las concentraciones entre el plasma y
el cerebro se alcanza rápidamente; y facilitan su ingreso a la barrera hematoencefálica
 Vía Intramuscular, la mayoría de las benzodiazepinas, y en particular el clordiazepóxido y el
diazepam, presentan una absorción errática y lenta, probablemente por concentrarse en el
tejido adiposo; las que mejor se absorben son el lorazepam y el midazolam.
Distribución
 Alta proporción de unión a proteínas plasmáticas, principalmente elevada al sitio II de la
albúmina humana
 UPP no tiene influencia directa sobre la actividad clínica, excepto en la insuficiencia renal y en
quemados (POR LA PÉRDIDA DE ALBÚMINA, hipoalbuminemia) .Si el paciente tiene un menor
nivel de albúmina en sangre, menor proporción se va a unir a las proteínas plasmáticas porque
hay un déficit de las mismas y esto va a hacer que haya mayor fracción libre, con lo tanto los
picos plasmáticos de concentración de la benzodiazepina van a ser mucho mayores. Esto
puede traer efectos adversos para el paciente

Distribucion de las enzodiacepinas

Sigue un modelo bicompartimental: desde el compartimiento central hacia compartimientos periféricos

(musculo o grasa).

Aquellas moléculas con elevada liposolubilidad como el midazolam y el

diazepam presentan una fase inicial de distribución muy rápida y tras una dosis
única intravenosa las concentraciones plasmáticas pueden caer hasta 10 veces durante los primeros
30 minutos. Entonces en el caso de las benzodiacepinas muy
liposolubles y en particular las administradas por vía intravenosa, el tiempo de vida medio de
eliminación no se relacione necesariamente con la duración del efecto tras una dosis única. Lo
paradojal de lo que estamos viendo es que tanto el midazolam como el diazepam tienen tiempos de
vidas medias muy diferentes, el midazolam es de acción muy corta, muy rápido, mientras que el
diazepam tiene una vida muy prolongada. También puede darse la paradoja de que la duración de un
determinado efecto sea menor para una molécula con una semi vida más larga, que otra que tiene una
semi vida un poco más breve.

Proceso metabólico
Oxidaciones por oxidasas mixtas microsómicas hepáticas (N-desalquilación e hidroxilación) y algunas
BSZ como el nitrazepam, flunitrazepam y el clonazepam son metabolizadas por un tercer mecanismo
de nitrorredución, todas estas reacciones corresponden a las de FASE 1

¿Cuál es la enzima responsable de estos procesos? La CYP3A4

Los metabolitos derivados de esta primera etapa metabólica y las 137.0 que carecen de grupos alquilo
y que ya están hidroxiladas, (OH') sufren conjugación con ácido glucurónico o con sulfato (Reacción
de FASE II)
Reacciones oxidativas:
1. Van a producir pequeños cambios mediante
reacciones de N-desalquilación, hidroxilación y nitroreduccion en las moléculas originales de las
benzodiazepinas
2. Estos pequeños cambios generan en la mayoría de las veces metabolitos intermediarios (N-
desmetildiazepam) que siguen siendo activos. Algunos de ellos con una menor capacidad de
generar efecto farmacológico que la molécula original y en algunos casos en particular a veces
también sucede que estos metabolitos que surgen de estas primeras etapas tienen mayor actividad
farmacológica incluso que la molécula original.
3. En la medida que la capacidad de poder tener grupos óxidrilos en su estructura, ya sea porque la
molécula originalmente o ha derivado en estos metabolitos por los procesos de hidroxilacción de
las reacciones de FASE1, tienen la capacidad de poder sufrir reacciones de Conjugación con el
ácido glucónico. La unión del ácido glucónico o de los de sulfatos con estos metabolitos inactivan
directamente a la molécula ya metabolizada

RESUMIDO
 Primeras etapas de los procesos oxidativos de fase 1: suelen dar metabolitos aún activos de las
benzodiacepinas.
 Aquellos metabolitos que sufren además reacciones de fase 2 : ya se transforman en
metabolitos inactivos.

Esta vía oxidativa o sea estas primeras Reacciones de fase 1 son consideradas
Susceptibles, ya que pueden existir algunos factores que pueden modificar este proceso oxidativo;
Por ejemplo; la edad, alguna enfermedad hepática o la presencia de otros inhibidores metabólicos
provenientes de otras vías. Entonces generalmente en los pacientes que puedan tener algunos de
estos factores que sean responsables de estas alteraciones en las vías oxidativas es importante
saber que lo ideal sería administrar benzodiazepinas pero que directamente se metabolizan por
conjugación.Eso sería el caso por ejemplo del lorazepam, clonazepam.

Reacciones adversas e interacciones

Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en relación con el efecto que se desea
conseguir
 Sedación
 Somnolencia
 Ataxia
 Disartria
 Incoordinación motora e incapacidad de coordinar movimientos finos o de responder verbal o
motrizmente a estímulos que requieren una respuesta rápida.
 Alteran la capacidad para conducir vehículos Intoxicación aguda = antagonista flumazenil
(Antagonista GABA) Agonista parcial con una mínima actividad intrínseca, de forma que a dosis
muy elevadas se pone de manifiesto cierta acción anticonvulsivante. Otros estudios muestra
una pequeña acción de tipo agonista inverso
Es importante saber qe tio de actividades realiza el paciente para ver si prescribir benzodiacepinas

Farmacos agonistas parciales de receptores 5-HT1a azaspirodecanodiona (buspirona)